二甲雙胍聯(lián)合化療對非小細胞肺癌合并糖尿病患者生存期的影響及臨床療效的Meta分析

肖馳 李瑞陽 徐丹 林芷伊 李晶 王儒涵 鞏平

(石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，新疆 石河子 832000)

肺癌是世界上最致命的癌癥之一。目前，肺癌約占所有癌癥死亡率的五分之一〔1，2〕。在肺癌患者中，大約 80%的患者被診斷為非小細胞肺癌(NSCLC)，其中60%的患者常常到了局部進展期〔3〕。由于大量患者此時通常被診斷為晚期癌癥，所以NSCLC患者的5年生存率很低。多種研究都強調(diào)肺作為糖尿病(DM)患者的靶器官〔4，5〕，DM是肺癌患者常見的慢性病。根據(jù)監(jiān)測，SEER對11 190例早期NSCLC患者進行的分析表明，DM患病率較高〔6〕。同時，DM的診斷也與肺癌的高概率相關(guān)。最新的一項對97項研究的Meta分析顯示，有820 900例患者報告了肺癌死亡率與DM診斷的中度關(guān)聯(lián)〔7〕。盡管其相關(guān)性，DM與肺癌結(jié)局的關(guān)聯(lián)也得到了關(guān)注，結(jié)果最終發(fā)現(xiàn)各種調(diào)查尚無定論。據(jù)報道監(jiān)測，流行病學和最終結(jié)果(SEER)計劃數(shù)據(jù)庫研究及DM患者肺癌總生存率較低的一些跡象，包括腫瘤復(fù)發(fā)〔8〕。相反，某些研究報道肺癌患者和DM患者存活期長〔9〕。DM對肺癌患者遠期預(yù)后的影響尚不清楚〔10〕，一些研究表明高糖(HG)可顯著增強NSCLC細胞的增殖和遷移〔11〕。目前，二甲雙胍廣泛應(yīng)用于2型DM(T2DM)患者的一線治療，并且已成為若干國家的，甚至是國際的指南。二甲雙胍是一種耐受性良好的雙胍衍生物，可調(diào)節(jié)血糖水平并降低DM并發(fā)癥的風險。除了代謝性疾病的影響外，一些基于人群的研究報道，在DM患者中使用二甲雙胍可降低患癌癥的風險并改善癌癥相關(guān)結(jié)局〔12〕?；仡櫺匝芯匡@示二甲雙胍對Ⅱ～Ⅳ期NSCLC一線化療患者預(yù)后有影響〔13〕。盡管手術(shù)和放射治療及新的化療藥物取得了進展，但肺癌患者的預(yù)后仍然不能令人滿意〔14〕，因此需要強調(diào)開發(fā)新的方法來提高目前治療的有效性。一些已發(fā)表的研究報道，二甲雙胍治療可以改善DM患者的生存期〔15～18〕；然而，現(xiàn)有文獻中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多不一致之處。因此，為了提供二甲雙胍治療對肺癌患者生存期影響的可靠和最新證據(jù)，并進一步評估其基于組織學亞群的相關(guān)性，我們進行了系統(tǒng)評價和Meta分析。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①文獻類型：可查詢的隨機對照研究，包括中文和英文，公開發(fā)表日期截止至2018年6月1日；②研究對象：NSCLC合并DM患者；③干預(yù)措施：二甲雙胍聯(lián)合化療；④結(jié)局指標：總生存期(OS)和無疾病進展生存期(PFS)。

1.2排除標準 ①重復(fù)文獻(作者及題目相同即認可為相同文獻)；②數(shù)據(jù)或資料不全的文獻。

1.3檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed，Emabase，Web of Science Cochrane圖書館，CBM，萬方和CNKI。限定檢索日期：截至2018年6月1日。中文檢索詞包括 “NSCLC/DM/二甲雙胍/化療”。英文檢索主要采用主題詞加自由詞的方式進行，主題詞和自由詞的確定通過檢索Pubmed主題詞譜(Mesh)獲得，整個過程由2名研究員獨立進行。

1.4質(zhì)量控制與資料提取 采用Cochrane圖書館提供的偏倚風險評估工具對納入研究進行質(zhì)量評價，涉及選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚和發(fā)表偏倚等內(nèi)容。由2名研究根據(jù)量表的條目和方法獨立進行，決定取舍，最終形成一致意見。資料提取包括：第一作者、文獻發(fā)表時間、樣本量、研究設(shè)計類型、結(jié)局指標等。

1.5統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件，使用調(diào)整的Cox比例HRs進行定量分析，然后計算使用二甲雙胍治療(或不治療)NSCLC和DM患者的OS和PFS的聯(lián)合HRs。各研究之間的異質(zhì)性結(jié)合χ2檢驗和I2值的大小進行，若I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型，若I2>50%，采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1文獻篩選情況 通過關(guān)鍵詞檢索獲得文獻271篇，采用納入和排除標準并通讀全文后，最終納入文獻6篇，均為隨機對照研究，文獻篩選流程見圖1。

2.2納入文獻基本特征 共納入3 048例患者，其中二甲雙胍聯(lián)合化療組954例，未使用或者使用其他藥物化療者2 094例，對納入研究的質(zhì)量進行了評估。嚴格評估納入研究中的偏見風險。所有納入的研究都是隊列研究。基本特征見表1。紐卡斯爾-渥太華(NOS)量表中得分為5分的研究被認為是高質(zhì)量的。方法學的評分細節(jié)見表2。

圖1 研究的納入和排除標準流程

表1 納入文獻基本特征

Met：二甲雙胍；Other：其他治療

2.3納入文獻偏倚風險評估 納入研究對受試者進行了隨機分配，其中6項研究均提到了具體分配方式；6項研究均未提及分配隱藏問題，結(jié)局指標均有OS，其中3項有PFS，均可進行數(shù)據(jù)合成與Meta分析，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。見圖2。

表2 該薈萃分析中包括的6項隊列研究的方法學質(zhì)量評估(參考NOS進行隊列研究)

圖2 OS、PFS相關(guān)的漏斗圖

2.4Meta分析結(jié)果 有6篇文獻適合研究二甲雙胍聯(lián)合化療對NSCLC合并DM OS和PFS的影響〔15，17，19～22〕，其中5篇文獻顯示OS有顯著改善。Meta分析顯示，接受二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者與未接受二甲雙胍治療的NSCLC合并DM的患者相比，OS明顯改善(隨機效應(yīng)模型為0.76 (95%CI：0.66～0.89)，分析中觀察到顯著的異質(zhì)性(I2=41%，P=0.005)。見圖3。PFS的數(shù)據(jù)來自3項研究，其中兩項報告顯示二甲雙胍治療患者的PFS顯著改善。Meta分析顯示，與非二甲雙胍治療相比，二甲雙胍治療與PFS升高有關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義。固定效應(yīng)模型，合并的HR=0.68，95%CI=0.49～0.94，P=0.02；異質(zhì)性，I2=63%，P=0.07)，見圖4。

圖3 二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者與未接受二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者的OS森林圖

圖4 二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者與未接受二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者的PFS森林圖

3 討 論

自2011年以來，越來越多的研究報道了二甲雙胍對癌癥患者生存的影響。以前的研究表明，二甲雙胍可能與DM患者的預(yù)后相關(guān)，并且接受二甲雙胍的患者與接受替代抗DM藥物的患者相比，存活率顯著提高。Lin等〔15〕認為二甲雙胍治療可提高NSCLC合并DM患者的存活率，這一發(fā)現(xiàn)與其他四項回顧性隊列研究結(jié)果一致。Ahmed等〔19〕在40例NSCLC合并DM患者隊列中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與OS無相關(guān)性。因此，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了聯(lián)合分析在評估二甲雙胍治療對NSCLC患者生存的影響中的重要性，以便從患者管理的角度獲得更多信息。根據(jù)6項研究的數(shù)據(jù)，確定NSCLC合并DM患者的OS和PFS都有所降低。組織學類型的分層分析顯示，與其他抗DM藥物相比，二甲雙胍治療顯著改善了NSCLC患者的OS。二甲雙胍的使用還與NSCLC中PFS的顯著改善相關(guān)，值得注意的是Ahmed等〔19〕研究是唯一一項報告服用二甲雙胍的DM NSCLC患者生存率降低的研究。相比之下，其他五項納入研究證明了二甲雙胍治療對生存的積極影響〔15，17，20，22，23〕，有幾個可能的因素會影響研究之間差異的發(fā)現(xiàn)。①患者特征的差異導(dǎo)致研究結(jié)果的偏差；②Ahmed等〔19〕包括所有階段的NSCLC合并DM患者，在他們的分析中沒有對NSCLC治療的差異性進行對照分析；③NSCLC合并DM患者樣本大小為40并不構(gòu)成足夠大的樣本量。此外，二甲雙胍與不同組織學NSCLC亞型之間潛在的相互作用可能會影響這些人群的臨床結(jié)果，這些因素可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。

在目前的Meta分析中，Arrieta、Lin和Wink等〔15，17，20〕研究結(jié)果表明，二甲雙胍治療DM合并NSCLC患者與改善OS有關(guān)；然而，這并未對PFS產(chǎn)生任何影響。二甲雙胍可以預(yù)防疾病進展；因此，簡單地比較治療(或不治療)二甲雙胍的患者可能無法完全了解其效果。Chen等〔23〕闡明了二甲雙胍治療的累積時間與DM患者生存率的顯著改善之間的聯(lián)系?？赡苄枰L期隨訪和時間依賴性累積變量來確定二甲雙胍治療與DM肺癌患者OS之間的關(guān)聯(lián)，尤其是早期疾病患者。關(guān)于劑量反應(yīng)和生存之間的關(guān)系，Medairos等〔21〕沒有發(fā)現(xiàn)PFS與二甲雙胍每日劑量的增加之間存在顯著相關(guān)性的證據(jù)。一項類似的研究〔24〕表明二甲雙胍暴露與結(jié)直腸癌合并DM人群存活率增加之間存在聯(lián)系。個體同時診斷出癌癥和DM，據(jù)報道其頻率增加，越來越多的研究表明二甲雙胍治療因素與影響癌癥信號網(wǎng)絡(luò)的一個或多個部分的癌癥之間存在復(fù)雜的關(guān)系，可能與癌癥死亡率有關(guān)。各種實驗室研究報道，二甲雙胍治療抑制細胞增殖，減少集落形成〔25～27〕，提示二甲雙胍誘導(dǎo)的AMPK通路的激活可能抑制腫瘤細胞下游細胞的生長和增殖〔28〕。這些研究結(jié)果表明，二甲雙胍降低內(nèi)源性胰島素水平可能有助于其抗腫瘤活性〔29〕。其他體外研究報道了類似的發(fā)現(xiàn)，即適當降低雌激素水平的安全組合策略的應(yīng)用可以有效地影響與減少乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡相關(guān)途徑的生物標志物〔30〕。此外，一項Meta分析報道，乳腺癌診斷后服用二甲雙胍與延長總生存期相關(guān)，研究結(jié)果強調(diào)了二甲雙胍對乳腺癌合并DM患者的潛在益處〔31〕，基于在臨床前研究中報道的與二甲雙胍相關(guān)的抗癌機制及越來越多的證明二甲雙胍與存活之間關(guān)系的回顧性分析，認為二甲雙胍應(yīng)被視為潛在的癌癥輔助治療藥物〔32〕。目前的Meta分析存在一定的局限性，首先，所包括的回顧性研究的設(shè)計不同，這些研究中使用的調(diào)整估計并不總是用相同的變量進行調(diào)整，所有這些因素都可能導(dǎo)致研究中的異質(zhì)性。雖然我們應(yīng)考慮潛在異質(zhì)性的隨機效應(yīng)模型，但是必須仔細解釋異質(zhì)性；其次，用二甲雙胍和不使用二甲雙胍治療的患者的分組可能是一個過于簡單的比較，大多數(shù)肺癌合并DM患者在隨訪期間接受了不同劑量的一種或多種降糖藥和其他藥物，評估各種藥物之間復(fù)雜相互作用對臨床結(jié)果的影響非常困難?？傊?，我們的研究結(jié)果證明了二甲雙胍對NSCLC合并DM患者近期療效，提示二甲雙胍治療后存活率有顯著改善。為進一步證實我們的研究結(jié)果，需要對二甲雙胍的療效進行高質(zhì)量的研究來改善NSCLC合并DM患者的治療。