新型冠狀病毒肺炎患者肺外器官損害及臨床意義研究

汪雪芬 周張青 楊歡歡 田芳 王聰飛 崔龔臻 鄭小豐 劉澗 李惠莉

2019年12月以來，湖北省武漢市暴發(fā)了新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19），這是由新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染導致的疾病。COVID-19是一種急性呼吸道傳染病，對公共衛(wèi)生造成了重大威脅[1]。COVID-19起病急，傳染性強，病情復雜，并可引起肺外多器官損害。目前針對該疾病無特效治療藥物。本研究分析COVID-19患者腎臟、心臟等肺外器官的損害及外周血指標變化特點，探討其臨床意義，以其為疾病治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 以2020年1月23日至2020年2月24日在本院確診住院的COVID-19患者為研究對象，排除入院時已有嚴重基礎疾病患者及嚴重肺外器官損害患者，納入符合標準的出院患者72例。其中男32例，女40例；年齡 10～88（44.01±15.00）歲。有基礎疾病者 19 例，其中高血壓10例，慢性肝病4例，糖尿病2例，精神疾病2例，冠心病1例，白塞病1例，關節(jié)疾病1例，甲狀腺功能減退癥1例，其中合并2種以上慢性疾病3例。參照國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第六版）[2]診斷標準并進行疾病分型。（1）輕型：臨床癥狀輕微，影像學檢查未見肺炎表現(xiàn)；（2）普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學檢查可見肺炎表現(xiàn)；（3）重型：符合下列任何一條：①呼吸急促，呼吸頻率≥30次/min；②靜息狀態(tài)下，經(jīng)皮血氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓/吸氧濃度≤300mmHg（1mmHg=0.133kPa）；④肺部影像學檢查提示24～48h內病灶明顯進展＞50%。（4）危重型：符合以下情況之一者：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護治療。由于本院未收治危重型患者，故本文未討論危重型患者情況。本組患者中輕型7例，普通型47例，重型18例。

1.2 方法 回顧本組患者的一般資料、治療初期（1周內）的實驗室檢查結果。一般資料包括基礎疾病、性別、年齡、身高、體重等。實驗室檢查包括血白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板、血清淀粉樣蛋白A、快速C反應蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、腎小球濾過率、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、空腹血糖等。

1.3 觀察指標 觀察并比較輕型、普通型、重型患者的一般情況，外周血指標，腎臟、心臟損害情況及其他系統(tǒng)損害情況，并分析與患者病情嚴重程度相關的指標。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以 表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Scheffe法檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以 M（P25，P75）表示，多組比較采用 Kruskal-Wallis H 檢驗，兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和構成比表示，多組間比較采用χ2檢驗，組間兩兩比較采用χ2分割法。采用logistic回歸分析與病情嚴重程度相關的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 輕型、普通型、重型患者一般情況比較 重型患者有基礎疾病的比例明顯高于普通型、輕型患者（P＜0.05）。重型患者≥60歲的比例明顯高于普通型、輕型患者（P＜0.05）。輕型、普通型、重型患者性別、身高、體重及體重指數(shù)（BMI）比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表1。

2.2 輕型、普通型、重型患者外周血指標比較 重型患者血清淀粉樣蛋白A及快速C反應蛋白水平均明顯高于普通型、輕型患者（均P＜0.05）。輕型、普通型、重型患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例、淋巴細胞比例、血小板計數(shù)等指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

2.3 輕型、普通型、重型患者腎臟損害情況比較 重型患者尿蛋白陽性率明顯高于普通型、輕型患者（P＜0.05），尿素氮水平明顯高于普通型患者（P＜0.05）。輕型、普通型、重型患者血肌酐、尿酸、腎小球濾過率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表3。

2.4 輕型、普通型、重型患者心臟損害情況比較 重型患者乳酸脫氫酶水平高于普通型、輕型患者（P＜0.05）。輕型、普通型、重型患者肌酸激酶、肌酸激酶同工酶比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表4。

表1 輕型、普通型、重型患者一般情況比較

2.5 輕型、普通型、重型患者其他系統(tǒng)損害情況比較重型患者白蛋白水平低于普通型、輕型患者（P＜0.05），空腹血糖高于普通型、輕型患者（P＜0.05）。共有17例患者肝功能異常（谷丙轉氨酶和/或谷草轉氨酶水平超出正常值上限），但輕型、普通型、重型患者肝功能指標谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）。見表 5。

2.6 與患者病情嚴重程度相關指標的logistic回歸分析結果 以COVID-19患者的分型作為因變量，對單因素分析有意義的指標進一步回歸分析，對年齡、血清淀粉樣蛋白A、快速C反應蛋白、乳酸脫氫酶、白蛋白、空腹血糖進行分析后，發(fā)現(xiàn)白蛋白水平是影響病情嚴重程度的相關指標（OR=0.818，95%CI：0.672～0.995，P＜0.05），其余指標均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

COVID-19是一種新出現(xiàn)的以肺實質和（或）間質為主要侵襲部位的多臟器損害的急性傳染病。該病以急性呼吸系統(tǒng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，同時可累及肺外等多器官損傷，部分伴有肝酶、乳酸脫氫酶、心肌酶升高，腎功能異常等表現(xiàn)[2]，對患者的預后有十分重要的影響。SARSCoV-2和 SARS-CoV具有86.9%的核苷酸序列同源性。2003年SARS研究曾報道高齡、中性粒細胞計數(shù)高、乳酸脫氫酶水平高是不良轉歸的獨立預測因素。在本研究中，也初步發(fā)現(xiàn)了類似規(guī)律。

國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中提示人群普遍易感，本研究也發(fā)現(xiàn)了各年齡段均有發(fā)病人群。本研究顯示，年齡是影響患者疾病進展的重要指標，重型患者≥60歲的比例（38.89%）明顯比輕型（0.00%）、普通型（8.51%）患者高，說明老年人更易進展為重型肺炎。同時，重型患者中有基礎疾病的比例（50.00%）明顯比普通型（19.14%）及輕型（0.00%）高，有基礎疾病患者更易進展為重型肺炎。這提示在COVID-19治療中，臨床要更加關注老年及有基礎疾病的患者。

本研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的白細胞普遍不高；重型患者白細胞總數(shù)及中性粒細胞比例有升高趨勢，淋巴細胞比例在重癥患者中下降明顯。在SARS患者中發(fā)現(xiàn)外周血淋巴細胞中存在病毒顆粒，外周血淋巴細胞數(shù)降低可能是由于病毒在淋巴細胞內復制并損傷淋巴細胞[3]。COVID-19的淋巴細胞明顯下降可能有類似原因。而重型患者白細胞升高可能與使用較大劑量激素后的白細胞趨化作用有關。除此之外，部分重癥患者需要使用激素或抗菌藥物，需要排除合并細菌或真菌感染。本研究還發(fā)現(xiàn)重型患者的血清淀粉樣蛋白A與快速C反應蛋白明顯比普通型、輕型患者高，結果具有統(tǒng)計學意義，血清淀粉樣蛋白A與快速C反應蛋白升高可能也提示COVID-19患者存在病情加重風險。

表2 輕型、普通型、重型患者外周血指標比較

表3 輕型、普通型、重型患者腎臟損害情況比較

表4 輕型、普通型、重型患者心臟損害情況比較（U/L）

表5 輕型、普通型、重型患者其他系統(tǒng)損害情況比較

SARS-CoV-2感染后引起的急性腎功能損傷并不少見，主要表現(xiàn)為腎小管損傷，既往在SARS-CoV及MERS-CoV研究中均有報道[4]，在COVID-19研究中也有類似報道。早期研究中，COVID-19患者有不同程度的急性腎功能損傷，其發(fā)生率為0.5%～3.6%[5-6]，蛋白尿發(fā)生率為44%～64%，血肌酐升高率為14%[7]，尿素氮升高率為27%[8]，上述數(shù)據(jù)存在一定差異。本研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者尿蛋白的陽性率為56.94%（41/72），并進一步統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)輕型、普通型、重型患者的尿素氮水平及尿蛋白陽性率差異有統(tǒng)計學意義，且重型患者尿素氮水平和尿蛋白陽性率最高。目前COVID-19所致腎臟損傷機制仍不明確，可能與病毒感染直接介導或者異常免疫反應釋放的細胞因子和其他間接因素引起有關[4]，具體有待于進一步研究。

在最近的138例COVID-19患者研究中，有7.2%患者發(fā)生了急性心臟損傷[6]。在本研究中，輕型、普通型、重型患者的乳酸脫氫酶水平逐漸上升，差異具有統(tǒng)計學意義。雖然不同型患者肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平無統(tǒng)計學差異，但指標均呈上升趨勢，有待大樣本分析。而乳酸脫氫酶的異常升高，可能與該病導致的大面積肺損害有關。SARS-CoV-2可能與SARS病毒類似，可以經(jīng)血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體感染細胞。當ACE2受體表達下降，相應的腎素-血管緊張素系統(tǒng)對心血管保護作用將會減弱。所以，COVID-19患者心肌損害可能與病毒的直接細胞毒性反應相關。

目前，多項研究提示COVID-19患者存在不同程度的肝損傷[9]。Huang等[10]在Lancet報道稱COVID-19患者的肝損傷多以繼發(fā)性肝功能損傷為主，首發(fā)表現(xiàn)少見，這和SARS引起的肝損傷情況不同。本研究中有17例患者的肝功能異常，但不同型患者比較無統(tǒng)計學意義，說明患者的肝損害和病情輕重無相關性，其原因可能與藥物等引起的繼發(fā)性肝損害相關。本研究發(fā)現(xiàn)白蛋白水平隨病情加重下降明顯，進一步logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，白蛋白水平下降，病情加重的風險增加。白蛋白水平是不良預后的獨立危險因素。白蛋白水平下降可能與病毒感染導致的消耗狀態(tài)、腎損傷尿蛋白的漏出、肝酶升高導致蛋白合成能力下降等有關。本研究發(fā)現(xiàn)隨著病情的加重，患者血糖水平明顯升高，且具有統(tǒng)計學意義?；颊叩目崭寡巧咴虺耸褂眉に刂猓欠窈虲OVID-19導致的應激狀態(tài)及胰島功能受損有關有待進一步考究。

綜上所述，目前關于COVID-19發(fā)病機制還不十分清楚。病情輕重與年齡、基礎疾病、乳酸脫氫酶、空腹血糖、血清淀粉樣蛋白A、快速C反應蛋白、尿素氮、尿蛋白、白蛋白水平有關。老年人、有基礎疾病、血清淀粉樣蛋白A升高、快速C反應蛋白升高、白蛋白水平低是COVID-19病情加重的重要預測指標。COVID-19患者隨著病情加重，可能會出現(xiàn)腎臟、心臟損傷加重，空腹血糖升高。患者肝功能損傷和病情輕重暫無相關性，不過有待更大樣本量研究驗證。