中性粒細胞＊單核細胞/淋巴細胞比值和血小板/淋巴細胞比值在卵巢癌中的相關性及意義

莊亞瓊，段暢，楊晴晴，王皓梵，封全靈

（鄭州大學第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州）

0 引言

卵巢癌被公認為世界范圍內(nèi)女性癌癥死亡的主要原因之一，許多卵巢癌患者在疾病的晚期才得以診斷，且缺乏有效的全身治療手段，目前仍采用手術作為治療卵巢癌的主要手段，卵巢癌具有預后差，5 年生存率低等特點，目前主要采用影像學檢查及腫瘤標志物卵巢癌4 項及CA153、CA199 進行疾病的輔助診斷及預測預后情況，但具有特異性及敏感性低等特點，且一些早期的卵巢癌并未發(fā)生卵巢標志物的明顯改變，卵巢癌有免疫原性并且可以被宿主的免疫細胞識別和攻擊，免疫系統(tǒng)在卵巢癌的發(fā)病機制及進展的起著相當重要的作用[1]。近些年來隨著腫瘤生物學的逐漸發(fā)展，有多項研究表明炎癥參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉移，而外周血中的中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞及血小板則是反映炎癥發(fā)生及程度的相關指標，許多炎癥標志物已經(jīng)被應用于預測腫瘤發(fā)生、發(fā)展、分期及預后，原因可能是腫瘤組織通過分泌一些物質(zhì)刺激外周血中炎癥細胞的增殖，其表現(xiàn)就是外周血中的炎癥細胞水平升高。一些常見的炎癥反應指標包括NLR、PLR 等被發(fā)現(xiàn)與胃癌、結腸癌和多發(fā)性骨髓瘤的患者的預后相關[2]，可以一定程度上預測腫瘤的預后，目前關于這些炎癥評分指標的臨床應用尚不廣泛，而且目前關于SIRI 及PLR 在卵巢癌方面的研究甚少，本研究試圖通過分析卵巢腫瘤患者和正常人靜脈血中SIRI 及PLR 值的差異對卵巢良惡性診斷及分期的預測價值進行評估。尋找能夠有效評估卵巢癌患者預后的關鍵指標從而輔助臨床治療方案的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究是一項回顧性分析，研究對象選取2015 年至2019 年就診于鄭州大學第三附屬醫(yī)院的女性患者，依據(jù)納入及排除標準進行篩選，最后選取符合資料的病例完整的患者按良性卵巢腫瘤組、卵巢癌組及正常組進行分組，正常對照組選取于我院行全面體檢未發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)疾病及基礎疾病的患者，統(tǒng)計所有患者的一般資料，包括年齡、身高、體重、孕產(chǎn)次、手術史等，所有卵巢腫瘤患者均行手術治療，術后病理被證實為相應診斷的患者，收集術前影像學資料、術后病理結果、分期及詳細手術記錄。在惡性腫瘤中根據(jù)FIGO2014 分級對腫瘤組織進行腫瘤分期的嚴格評估，I-II 期25 例，III-IV 期25 例，通過門診或住院系統(tǒng)進行電話或者短信微信電子郵件等隨訪總生存期（OS），隨訪時間截止到2019 年12 月31 日。納入標準：所有卵巢腫瘤病人均為新發(fā)病例，均行手術治療，術前無感染、血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，術前1 周內(nèi)查血常規(guī)未提示白細胞升高，有詳細的病例資料。排除標準：術前一周內(nèi)未進行血清學檢測，術前進行過放療或化療，圍手術期有感染性疾病，有肝腎功能異常，術前應用抗生素類藥物，有自身免疫性疾病，有血栓性疾病，有血液系統(tǒng)疾病，合并其它系統(tǒng)腫瘤者，術前有其他系統(tǒng)慢性疾病可能會對預后產(chǎn)生影響的，圍術期出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥者。

表4 SIRI、PLR 與各指標相關性分析

1.2 研究方法

所有患者術前一周內(nèi)常規(guī)抽取外周靜脈血，分別進行血常規(guī)、生化、及腫瘤標志物檢測，血常規(guī)采用全自動血液分析儀，腫瘤標志物測定選用全自動發(fā)光免疫分析儀檢測，分別記錄外周血中中性粒細胞淋巴細胞、單核細胞及血小板水平。根據(jù)數(shù)值計算SIRI及PLR 值，按照受試者工作特征ROC 曲線確定臨界值，根據(jù)統(tǒng)計學算出曲線下面積。

1.3 統(tǒng)計學分析

組間比較采用獨立樣本的t 檢驗，計量資料為正態(tài)分布時采用均數(shù)±標準差表示±s，相關性分析采用PEARSON 分析，應用受試者工作特征曲線ROC 曲線評估SIRI 和PLR 的診斷價值。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義，數(shù)據(jù)處理和分析應用SPSS 24.0 軟件進行。

2 結果

2.1 良性卵巢腫瘤、卵巢癌組及正常對照組一般資料比較

84 例卵巢癌患者中，年齡18 歲～72 歲，中位年齡53 歲，96 例良性卵巢癌患者中，年齡13 歲～70 歲，中位年齡36 歲，正常對照組患者年齡23 歲～57 歲，中位年齡36 歲，三組患者臨床一般資料比較及年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（p＞0.05），具有可比性。

2.2 良性卵巢腫瘤組、卵巢癌組和正常對照組SIRI 和PLR比較

三組SIRI 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較可知，正常對照組與良性卵巢腫瘤組SIRI 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.804）；正常對照組SIRI 均值低于良性卵巢腫瘤組及卵巢癌組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；正常對照組SIRI 均值低于卵巢腫瘤組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）表1。三組PLR 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較可知，正常對照組與良性卵巢腫瘤組PLR 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.804）；正常對照組PLR 均值低于卵巢腫瘤組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；良性卵巢腫瘤組PLR 均值低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）表1。

表1 三組SIRI 和PLR 的比較

表1 三組SIRI 和PLR 的比較

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2.3 良性卵巢腫瘤組與卵巢癌組ROC 曲線分析

由表2 和圖1 中結果可知，SIRI 診斷卵巢癌組與良性腫瘤組曲線下面積為0.691（P＜0.001），最佳診斷界值為0.72，此時靈敏度為63.10%，特異度為71.80%。PLR 診斷卵巢癌組與良性腫瘤組曲線下面積為0.708（P＜0.001），最佳診斷界值為158.74，此時靈敏度為54.80%，特異度為76.0%。

表2 卵巢癌組與良性腫瘤組ROC 曲線分析

圖1 SIRI 和PLR ROC 曲線分析

2.4 卵巢癌低期別組SIRI、PLR 和高級別對比分析

根據(jù)表3 分析顯示，I-II 期SIRI 均值為0.77，III-IV 期為2.50，III-IV 期SIRI 均值高于I-II 期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；I-II期PLR 均值為153.41，III-IV 期為240.29，III-IV 期PLR 均值高于I-II 期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 不同分期SIRI、PLR 的比較

表3 不同分期SIRI、PLR 的比較

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2.5 SIRI 和PLR 與以往的腫瘤標志物的相關性進行比較

由表4 中結果可知，SIRI 與CA125 呈正相關，相關系數(shù)r=0.549，P＜0.001。SIRI 與CA153 呈正相關，相關系數(shù)r=0.560，P＜0.001。SIRI 與CA199 無 相 關 性（P＞0.05）。SIRI 與HE4 呈正 相 關，相 關 系 數(shù)r=0.386，P=0.006。SIRI 與AFP 無 相 關 性（P＞0.05）。SIRI 與CEA 無 相 關 性（P＞0.05）。SIRI 與ROAI 呈正相關，相關系數(shù)r=0.359，P=0.010。SIRI 與ROAII 呈正相關，相關系數(shù)r=0.332，P=0.018。PLR 與CA125 呈正相關，相關系數(shù)r=0.538，P＜0.001。PLR 與CA153 呈正相關，相關系數(shù)r=0.588，P＜0.001。PLR 與CA199 無 相 關 性（P＞0.05）。PLR 與HE4 呈正相關，相關系數(shù)r=0.0.568，P＜0.001。PLR 與AFP 無相關性（P＞0.05）。PLR 與CEA 無相關性（P＞0.05）。PLR 與ROAI 呈正相關，相關系數(shù)r=0.448，P=0.001。PLR 與ROAII 呈正相關，相關系數(shù)r=0.431，P=0.002。

3 討論

卵巢癌是婦科腫瘤中致命性最高的腫瘤，卵巢癌早期患者5年生存率約為90%。但是臨床上大部分卵巢癌患者被診斷時已經(jīng)處于疾病的III-IV 期，有的已經(jīng)存在廣泛轉移[3-6]。目前卵巢癌的診斷需要結合患者的臨床表現(xiàn)影像學及病理組織學檢查綜合分析，近些年的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應在腫瘤的發(fā)生發(fā)展侵襲和轉移和預后中發(fā)揮著作用，其機制可能為機體處于炎癥狀態(tài)，導致機體的免疫力低下，淋巴細胞出現(xiàn)減少和功能的部分喪失，中性粒細胞通過增加腫瘤的血管形成和組織浸潤實現(xiàn)腫瘤的發(fā)展和侵襲和轉移，一些研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中的血小板可輔助腫瘤細胞的血行轉移。目前已有研究表明一些炎癥反應指標與卵巢癌的預后不良有密切的聯(lián)系。SIRI 和PLR 可以反映機體的炎癥反應和免疫系統(tǒng)的活性。已有研究表明炎癥反應可通過抑制免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力從而助長腫瘤的發(fā)生和進展。當體內(nèi)炎癥反應處于高水平狀態(tài)可能表明機體處于全身或者局部的炎癥反應狀態(tài)，炎癥容易誘使機體微環(huán)境發(fā)生變化[7]，使卵巢組織長期處于各種促炎因子中，且卵巢在反復排卵過程中都伴隨著損傷和修復，此過程增加促炎因子的濃度，因此卵巢癌的發(fā)生由多種炎性介質(zhì)介導，張勁夫，范正軍，梁潤威， 等在一項關于SIRI 和PLR 對肝癌切除術后病人生存價值的研究中發(fā)現(xiàn)術前SIRI 和PLR 具有良好的肝癌預測價值，兩者聯(lián)合分析同樣具有較好的預測價值[8]。

卵巢癌的輔助診斷和判斷預后以及轉歸的主要指標就是血清腫瘤標志物ca125 水平檢測及影像學檢查。但是多數(shù)患者早期并不一定會表現(xiàn)為血清腫瘤標志物指標的上升，影像學檢查中診斷符合率大于90%，但是卻不容易發(fā)現(xiàn)小于1cm 的實體腫瘤。而MRI、CT 及PET-CT 的昂貴，不適宜作為常規(guī)檢查項目，目前應用于臨床的腫瘤標志物均缺乏特異性，且費用較貴，不適合推廣應用為常規(guī)項目。

SIRI 和PLR 由中性粒細胞數(shù)、單核細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)、血小板數(shù)組成，相比四者單獨時更加能穩(wěn)定反映病情。中性粒細胞可以促進腫瘤組織的炎癥反應并促進腫瘤細胞增殖侵襲和血管的生成，同時可以通過抑制T 淋巴細胞的活性促進腫瘤免疫逃逸[9]。結合本研究結果，SIRI 和PLR 在卵巢癌中的水平較卵巢良性腫瘤組織和正常人中均有明顯升高，且這種異常升高具有統(tǒng)計學意義，當SIRI 及PLR 值大于臨界值說明此人群為高危人群，需要進行嚴格的隨訪。

綜上所述，SIRI、PLR 反應機體的全身炎癥反應的水平，在卵巢癌的早期即表現(xiàn)為異常升高，可能提示機體存在的異常炎癥反應使微環(huán)境發(fā)生改變，一定程度上助長了癌癥的發(fā)生和惡化。SIRI 及PLR 可以輔助以往的腫瘤標志物CA153、CA199 及卵巢癌四項作為卵巢癌早期用于卵巢癌的早期診斷及分期，同時可應用于術前評估患者的高危預后，提高圍手術期警惕。但是本研究不足之處在于研究為單中心研究，且研究樣本較少，尚需多中心大樣本數(shù)據(jù)進行詳盡的系統(tǒng)評估，且未能取得規(guī)律隨訪幫助預測卵巢癌術后的預后情況，此方面仍需要學者進行詳細預后隨訪以彌補對預后分析的不足，從而為臨床提供更有價值的參與。

當SIRI 及PLR 值大于臨界值說明此人群為高危人群，需要進行嚴格的隨訪。