動(dòng)態(tài)動(dòng)脈彈性指導(dǎo)重癥肺炎休克患者去甲腎上腺素的使用價(jià)值

袁滿(mǎn)涓，霍保善，吳冠褀，黃永光

佛山市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 佛山 528000

重癥肺炎并發(fā)感染性休克患者有較高死亡率，是重癥臨床工作中的難點(diǎn)與重點(diǎn)，針對(duì)休克的治療主要通過(guò)液體復(fù)蘇和血管活性藥物升壓，得到足夠的動(dòng)脈壓，以維持機(jī)體灌注[1-2]。但又因其本身肺損傷嚴(yán)重，過(guò)量液體復(fù)蘇可加重肺水腫的程度，進(jìn)而影響氧的彌散，增加患者的死亡率，因此治療中需要考慮充分性液體復(fù)蘇與限制性液體復(fù)蘇的平衡點(diǎn)。研究證實(shí)，約1/3具有容量反應(yīng)性的休克患者，快速擴(kuò)容后沒(méi)有增加平均動(dòng)脈壓[3]。而充分性液體復(fù)蘇、限制性液體復(fù)蘇的液體量尚并沒(méi)有確切界定，是目前治療的難點(diǎn)[4]。能夠早期準(zhǔn)確地對(duì)擴(kuò)容治療后的血管反應(yīng)做出預(yù)測(cè)，擬定個(gè)性化的復(fù)蘇目標(biāo)滴定所需要的液體量，指導(dǎo)血管活性藥物的使用，避免肺水腫等容量過(guò)負(fù)荷事件的發(fā)生，為當(dāng)前治療趨勢(shì)，其關(guān)鍵點(diǎn)在于患者血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。

血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)能夠反映機(jī)體容量狀態(tài)，現(xiàn)階段容量監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括靜態(tài)指標(biāo)和動(dòng)態(tài)指標(biāo)，動(dòng)態(tài)指標(biāo)是新近應(yīng)用于臨床，強(qiáng)調(diào)全面、動(dòng)態(tài)地評(píng)價(jià)容量和心輸出量是否符合機(jī)體氧需要，在個(gè)體治療上更為科學(xué)[5]。通過(guò)使用脈搏指示連續(xù)心排血量（PiCCO）技術(shù)監(jiān)測(cè)實(shí)現(xiàn)的每搏輸出量變異率（SVV）、脈壓變異率（PPV）是目前被廣泛使用的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，具有預(yù)測(cè)心臟對(duì)容量負(fù)荷反應(yīng)的能力；血容量不足時(shí)，該指標(biāo)尤為敏感[6]。研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)測(cè)定動(dòng)態(tài)指標(biāo)PPV和SVV可以更準(zhǔn)確反應(yīng)血管的總體順應(yīng)性，因此PPV/SVV則被定義為動(dòng)態(tài)動(dòng)脈彈性（Eadyn）。Eadyn能連續(xù)地評(píng)價(jià)血管張力的變化，在擴(kuò)容前較好地反映患者的血管張力，較其他指標(biāo)更能有效反映擴(kuò)容后平均動(dòng)脈壓的變化[7-8]。Eadyn可用于預(yù)測(cè)休克患者快速擴(kuò)容后的血壓反應(yīng)，并指導(dǎo)去甲腎上腺素的使用和調(diào)整[9, 10]。但目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)Eadyn監(jiān)測(cè)下，指導(dǎo)重癥肺炎并發(fā)感染性休克患者治療效果及影像學(xué)表現(xiàn)的獨(dú)立研究。因此，本研究旨在探討實(shí)時(shí)Eadyn監(jiān)測(cè)對(duì)于此類(lèi)患者使用去甲腎上腺素的意義，同時(shí)探索實(shí)時(shí)Eadyn對(duì)優(yōu)化升壓治療方案的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年6月～2019年6月入住佛山市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的重癥肺炎休克患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合感染疾病協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科協(xié)會(huì)重癥肺炎診斷；同時(shí)符合休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)平均動(dòng)脈壓（MAP）≤65 mmHg，收縮壓＜90 mmHg或較基線值降低40 mmHg，或組織灌注指標(biāo)不滿(mǎn)意（包括乳酸＞2 mmol/L、中心靜脈血氧飽和度Scv02＜60%、剩余堿BE＜-3 mmol/L）；年齡18～90歲；需行有創(chuàng)機(jī)械輔助通氣；需行PiCCO監(jiān)測(cè)技術(shù)持續(xù)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有留置PICCO導(dǎo)管禁忌證，如穿刺部位有嚴(yán)重的皮膚感染、動(dòng)脈畸形、三尖瓣嚴(yán)重反流等；存在補(bǔ)液相對(duì)禁忌證的患者，如急性或慢性心力衰竭、明顯的組織水腫、有容量過(guò)負(fù)荷表現(xiàn)等；嚴(yán)重肝功能損害；嚴(yán)重通氣阻塞功能障礙（PaCO2＞60 mmHg），惡性心律失常（PEEP＞10 cmH2O）；患者家屬拒絕簽署知情同意書(shū)；患者入院24 h內(nèi)死亡或自動(dòng)出院。

共68例患者入選本研究，其中男性38例，女性30例，年齡27～77歲（58.60±8.72歲）。根據(jù)患者家屬是否愿意進(jìn)行PICCO監(jiān)測(cè)，將重癥肺炎休克需要使用呼吸機(jī)的患者分為Eadyn監(jiān)測(cè)組和對(duì)照組。監(jiān)測(cè)組患者32例（47.06%），對(duì)照組患者36例（52.94%）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有檢測(cè)和治療均獲得過(guò)患者家屬的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 所有患者均按照重癥肺炎及膿毒癥診治指南給予相應(yīng)治療，包括盡早合理應(yīng)用抗感染藥物、機(jī)械通氣、積極優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)治療、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、營(yíng)養(yǎng)支持等，其中機(jī)械通氣所有患者均采用有創(chuàng)通氣方式，測(cè)量有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜后打斷自主呼吸，容量控制模式，潮氣量6～8 mL/kg，PEEP＜8 cmH2O。

1.2.2 分組處理 對(duì)照組予平衡鹽溶液（30 mL/kg）進(jìn)行EGDT，使其在6 h內(nèi)達(dá)到ScvO2≥70%，CVP為8～12 mmHg，同時(shí)將目標(biāo)MAP控制在70～75 mmHg，若6 h后患者復(fù)蘇未達(dá)標(biāo)分析原因后再?zèng)Q定是否調(diào)整去甲腎上腺素劑量。監(jiān)測(cè)組以動(dòng)態(tài)測(cè)量Eadyn為依據(jù)，指導(dǎo)去甲腎上腺素的使用。監(jiān)測(cè)組根據(jù)實(shí)時(shí)Eadyn值，當(dāng)患者Eadyn＜0.89時(shí)予以增加去甲腎上腺素（包括未使用患者加用和已使用者上調(diào)的使用劑量），而當(dāng)患者Eadyn≥0.89時(shí)予平衡鹽溶液擴(kuò)容治療，根據(jù)Eadyn值隨時(shí)調(diào)整治療方案。

1.2.3 血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)組患者納入研究后在進(jìn)行液體復(fù)蘇前，均留置頸內(nèi)或鎖骨下靜脈導(dǎo)管，并經(jīng)股動(dòng)脈放置動(dòng)脈導(dǎo)管，連續(xù)心排量監(jiān)測(cè)儀（德國(guó)PULSION，PiCCO plus容量監(jiān)測(cè)儀）監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。對(duì)照組患者納入研究后在進(jìn)行液體復(fù)蘇前，均留置頸內(nèi)或鎖骨下靜脈導(dǎo)管，并經(jīng)股動(dòng)脈放置動(dòng)脈導(dǎo)管，有創(chuàng)監(jiān)測(cè)血壓。

1.2.4 CT檢查 患者均采用美國(guó)GE Lightspeed 16層螺旋CT機(jī)；掃描條件：層厚10 mm，層間距10 mm，螺距1.0，管電壓120 kV，電流220 mA。圖像采集完成后，傳輸至圖像傳輸與儲(chǔ)存系統(tǒng)，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師進(jìn)行判讀，根據(jù)復(fù)查CT的病灶變化情況，分為“滲出減少”、“滲出不變”及“滲出增加”。

1.3 觀察指標(biāo)

收集入選的患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：性別、年齡、BMI、影像學(xué)資料等；入科后0、6、12、24、48 h統(tǒng)計(jì)急性生理和慢性健康評(píng)價(jià)（APACHE）Ⅱ評(píng)分、全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)分（SOFA）、MAP、乳酸、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）、中心靜脈壓（CVP）、腦利鈉肽（BNP）、心排指數(shù)（CI）、左室射血分?jǐn)?shù)（EF）等，入科96 h后復(fù)查胸部CT。并于患者出院后，回顧患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及28 d病死率。對(duì)于監(jiān)測(cè)組患者，入科后12 h內(nèi)，每2 h測(cè)量PPV、SVV；12～24 h，每4 h測(cè)量1次PPV及SVV，此后每6 h測(cè)量1次PPV及SVV。Eadyn的計(jì)算方法為：Eadyn=PPV/SVV。比較兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，評(píng)估病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)指標(biāo)（患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及28 d病死率）。

兩組患者間性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、入科時(shí)APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、MAP、乳酸、PaO2/FiO2、CVP、BNP、CI、EF值的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1），具有可比性。兩組患者胸部CT影像比較，觀察組中單個(gè)及雙個(gè)肺葉受累有21例（65.62%），3個(gè)及3個(gè)以上肺葉受累有11例（34.38%）；對(duì)照組中單個(gè)及雙個(gè)肺葉受累有23例（63.89%），3個(gè)及3個(gè)以上肺葉受累有13例（占36.11%）；兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 監(jiān)測(cè)組和對(duì)照組間一般資料比較（Mean±SD）Tab.1 Comparison of general information between monitoring and control groups

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)方差齊時(shí)采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)或方差不齊的計(jì)量資料，采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney U），重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)描述以百分率表示，統(tǒng)計(jì)分析采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Eadyn監(jiān)測(cè)組和對(duì)照組間病情評(píng)分資料比較

Eadyn監(jiān)測(cè)組患者治療后12 h APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）；其中24 h時(shí)差異最大。

2.2 Eadyn監(jiān)測(cè)組和對(duì)照組間循環(huán)呼吸功能及心臟負(fù)荷指標(biāo)比較

兩組患者開(kāi)始治療后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化從24 h開(kāi)始，觀察到Eadyn監(jiān)測(cè)組MAP、PaO2/FiO2、CI、EF值均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表3、表5），同時(shí)各時(shí)間段CVP、BNP Eadyn監(jiān)測(cè)組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表4）。

2.3 96 h肺部影像學(xué)比較

兩組患者96 h胸部CT影像學(xué)比較，對(duì)照組肺部滲出明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001，表6）。

2.4 Eadyn監(jiān)測(cè)組和對(duì)照組間預(yù)后比較

兩組患者治療6 h后，各時(shí)間段乳酸比較，對(duì)照組高于Eadyn監(jiān)測(cè)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表7）；Eadyn監(jiān)測(cè)組患者機(jī)械通氣時(shí)間為9.47±2.7 d，對(duì)照組為14.42±2.9 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表8），對(duì)照組機(jī)械通氣使用時(shí)間更長(zhǎng)；Eadyn監(jiān)測(cè)組ICU住院時(shí)間11.31±3.2 d，對(duì)照組為20±2.9 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表8），對(duì)照組在ICU治療時(shí)間更長(zhǎng)；從28 d統(tǒng)計(jì)來(lái)看，Eadyn監(jiān)測(cè)組死亡4例，病死率12.5%；對(duì)照組死亡8例，病死率22.22%（表8）。治療前后肺部影像（圖1）。

表2 監(jiān)測(cè)組和對(duì)照組間病情評(píng)分資料比較（Mean±SD，分）Tab.2 Comparison of disease scores between monitoring and control groups

表3 監(jiān)測(cè)組和對(duì)照組間循環(huán)和氧合指標(biāo)比較（Mean±SD，mmHg）Tab.3 Comparison of circulating and oxygenation indicators between monitoring groups and control groups

表4 監(jiān)測(cè)組和對(duì)照組心臟負(fù)荷指標(biāo)比較（Mean±SD）Tab.4 Comparison of cardiac load index in monitoring group and control group

表5 監(jiān)測(cè)組和對(duì)照組間心功能比較（Mean±SD）Tab.5 Comparison of cardiac function between monitoring and control groups

表6 監(jiān)測(cè)組和對(duì)照組96 h影像學(xué)比較[n（%）]Tab.6 Comparison of 96 h imaging between monitoring and control groups

3 討論

重癥肺炎伴休克是感染源在肺部的全身炎癥反應(yīng)綜合征并伴休克，對(duì)休克的治療，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)主要是通過(guò)擴(kuò)容和血管活性藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)[2]。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，兩組患者在液體復(fù)蘇和血管活性藥物使用后，病情相關(guān)數(shù)據(jù)都有明顯的改善。但在治療過(guò)程中，一方面液體欠缺可能不能滿(mǎn)足膿毒性休克時(shí)擴(kuò)張的血管床；另一方面過(guò)量的液體會(huì)又會(huì)增加臟器，尤其是肺部的負(fù)荷，影響氧合，這兩種情況都可能增加病死率。因此，對(duì)照組患者在沒(méi)有Eadyn監(jiān)測(cè)時(shí)，無(wú)法獲取其動(dòng)脈張力相關(guān)信息，從而血管活性藥物會(huì)應(yīng)用是否足量或過(guò)量并沒(méi)有及時(shí)的反饋，不能及時(shí)按需調(diào)整藥物，這也是治療過(guò)程中，對(duì)照組患者的一系列指標(biāo)改善始終差于監(jiān)測(cè)組、尤其是病死率高于監(jiān)測(cè)組的可能原因。

在拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)（SSC）指南中，雖然也提出需要參考3 h以及6 h的CVP，尿量等靜態(tài)指標(biāo)，但這些指標(biāo)不能有效反應(yīng)瞬時(shí)循環(huán)指標(biāo)。2014年有研究者接連發(fā)表ProCESS、ARISE、ProMISe研究，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)EGDT方案并未顯著降低嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的病死率；2016年，SSC指南中提出了3 h的動(dòng)態(tài)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)以指導(dǎo)用藥。本研究使用了通過(guò)PICCO實(shí)現(xiàn)的Eadyn，及時(shí)反應(yīng)了動(dòng)脈張力，不同于CVP、中心靜脈氧合度等滯后指標(biāo)，對(duì)病情的變化非常敏感，已在多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中證實(shí)[11]。美國(guó)危重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)和美國(guó)急診醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)并未承認(rèn)2016年SSC的指南，可能也與他們所倡導(dǎo)的動(dòng)態(tài)指標(biāo)與Eadyn相比較還不夠精確有關(guān)[12]。

目前大量的循證學(xué)證據(jù)已經(jīng)表明，Eadyn能夠反映液體反應(yīng)性，指導(dǎo)液體復(fù)蘇，降低MODS的發(fā)生率和病死率，其敏感性和特異性明顯優(yōu)于CVP、PAWP，其ROC曲線下面積為80%～95%[13]。在我國(guó)針對(duì)休克患者的研究中[9，14]，Eadyn的應(yīng)用也都得到了肯定，但并沒(méi)有在患者早期治療時(shí)即使用Eadyn。本研究針對(duì)重癥肺炎感染休克患者，觀察到了在給予去甲腎上腺素后，開(kāi)始復(fù)蘇升壓治療后6 h，兩組比較差異不明顯；12 h開(kāi)始，監(jiān)測(cè)組病情評(píng)分低于對(duì)照組；24 h差異最大，說(shuō)明對(duì)照組后期病情更為嚴(yán)重。24 h開(kāi)始，監(jiān)測(cè)組MAP、PaO2/FiO2、CI、EF值高于對(duì)照組，說(shuō)明觀察組呼吸、循環(huán)功能改善更明顯；各時(shí)間段CVP、BNP監(jiān)測(cè)組低于對(duì)照組。Eadyn監(jiān)測(cè)組的患者，不僅在循環(huán)呼吸功能及心臟負(fù)荷指標(biāo)上較對(duì)照組患者有明顯的改善，也在影像學(xué)表現(xiàn)上優(yōu)于對(duì)照組。CT是肺部檢查最佳的影像學(xué)手段，可根據(jù)肺部病灶的密度區(qū)別滲出性病變與實(shí)變影，對(duì)比不同時(shí)間CT檢查結(jié)果顯示的病灶范圍變化判斷病情有無(wú)好轉(zhuǎn)，尤其是對(duì)于新發(fā)病變，CT征象較臨床表現(xiàn)更敏感。入院96 h復(fù)查32例患者CT觀察到，僅8例患者肺部滲出增加，明顯優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明對(duì)照組患者心臟承受負(fù)荷更大，可能與過(guò)量補(bǔ)液導(dǎo)致心功能不全有關(guān)。然而，由于肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查并不完全一致，需要綜合影像學(xué)檢查結(jié)果與其他資料進(jìn)行綜合分析、全部評(píng)估。

圖1 治療前后肺部影像Fig.1 Lung Imaging before and after treatment

表7 監(jiān)測(cè)組和對(duì)照組間乳酸水平比較（Mean±SD）Tab.7 Comparison of lactate levels between monitoring and control groups

表8 觀察組和對(duì)照組間預(yù)后比較Tab.8 Comparison of prognosis between observation and control groups

另外，本研究使用了鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物完全打斷患者自主呼吸。有研究提示，不同機(jī)械通氣的設(shè)定或自主呼吸會(huì)影響Eadyn閾值[15-16]。因此，本研究中所有測(cè)量均在統(tǒng)一的情況下，即重癥肺炎休克患者都處于氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，并在在測(cè)量時(shí)，通過(guò)打斷自主呼吸后，容量控制模式，通過(guò)實(shí)時(shí)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)換算Eadyn，并在此情況下指導(dǎo)加用血管活性藥物使用及液體復(fù)蘇治療。該測(cè)量方法更加地保證了測(cè)量的一致性和可靠性。

本研究結(jié)果與目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相一致，發(fā)現(xiàn)Eadyn是影響MAP變化的關(guān)鍵因素，可有效預(yù)測(cè)重癥肺炎感染性休克患者快速擴(kuò)容后的血壓改變，與Pinsky的理論預(yù)測(cè)值相一致。且治療開(kāi)始就使用實(shí)時(shí)Eadyn來(lái)動(dòng)態(tài)指導(dǎo)重癥肺炎休克患者的治療方案更優(yōu)。綜上，本研究證實(shí)了Eadyn可有效指導(dǎo)重癥肺炎休克患者加用去甲腎上腺素的時(shí)機(jī)和劑量。在患者無(wú)容量反應(yīng)性時(shí)減少液體輸入；保留升壓藥處于可接受的最小劑量時(shí)優(yōu)化升壓治療方案。Eadyn有望能成為一項(xiàng)臨床醫(yī)生床旁應(yīng)用的、指導(dǎo)個(gè)體化液體治療和升壓藥治療的重要工具。