類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中免疫細(xì)胞與維生素D的相關(guān)性探討

李倩 吳雍真 柴藝匯 高潔

【摘 要】 維生素D屬于脂溶性開環(huán)固醇類物質(zhì)，是人體必需化合物。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要通過免疫調(diào)節(jié)過程中相關(guān)免疫細(xì)胞等發(fā)揮作用。維生素D通過對抗原提呈細(xì)胞分化的調(diào)控、淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。文章對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)免疫細(xì)胞與維生素D在免疫調(diào)節(jié)過程中的機(jī)制進(jìn)行探討，望為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的防治提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;維生素D;免疫;抗原提呈細(xì)胞;淋巴細(xì)胞;細(xì)胞因子;作用機(jī)制;相關(guān)性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜增生、炎性細(xì)胞浸潤、關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)破壞為主要特征的慢性、進(jìn)行性、全身性自身免疫性疾病，病變呈對稱性、多發(fā)性、侵襲性[1]。近年來，RA的高致殘性影響全球0.5%的人口[2]，中國患病率高達(dá)0.42%，且以女性多見[3-4]。RA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未明確;但免疫功能異常和相關(guān)抗原提呈細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子的分泌失調(diào)在RA發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。目前，臨床治療RA的藥物多為改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素等，雖具有一定的療效，但不良反應(yīng)較大[1，5-6]。維生素D（VD）為人體必需的類固醇化合物，VD缺乏不僅對心血管系統(tǒng)疾病、腎臟相關(guān)疾病有重要影響，而且與RA、骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，本文就VD通過免疫調(diào)節(jié)防治RA的作用進(jìn)行闡述。

1 VD概述

VD作為脂溶性開環(huán)固醇類物質(zhì)，包括植物來源的維生素D2（麥角鈣化醇）和動物來源的維生素D3（膽鈣化醇）[7]。人體從食物中獲取VD較少，95%的VD合成源于光照[8]。VD代謝過程主要在肝內(nèi)經(jīng)25-羥化酶（CYP27A1）的羥化作用轉(zhuǎn)化為25-羥維生素D3[25（OH）D3]，繼而在腎臟中經(jīng)1α-羥化酶（CYP27B1）形成具有生物活性的1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3][9]。其中，VD主要活性形式1，25（OH）2D3可與其受體（VDR）結(jié)合，并與類視黃醇X受體（RXR）形成二聚體結(jié)合到目的基因上，調(diào)控目的基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)[10]。血清中25（OH）D3含量也是衡定VD營養(yǎng)狀況的主要標(biāo)準(zhǔn)[11]。

研究發(fā)現(xiàn)，VD除具有調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡、改善糖代謝、影響心血管系統(tǒng)的作用外，1，25（OH）2D3也能夠通過對抗原呈遞細(xì)胞分化的調(diào)控、淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[12]。

2 VD在RA免疫發(fā)病機(jī)制中的作用

免疫系統(tǒng)的抗原提呈細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子等在RA發(fā)病中起關(guān)鍵作用。VD缺乏普遍存在于RA患者中[13]，VD水平與RA的發(fā)病密切相關(guān)。

2.1 VD與抗原提呈細(xì)胞在RA中的作用 抗原提呈細(xì)胞（APCs）和CD4+ T細(xì)胞互相作用可導(dǎo)致RA發(fā)生[14]。其中，樹突狀細(xì)胞（DCs）作為人體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，在誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向各個細(xì)胞亞群分化、刺激初始T淋巴細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)各T淋巴細(xì)胞亞群之間的平衡以及在介導(dǎo)免疫耐受中處于中心地位[15]。RA炎癥發(fā)病部位與DCs在體內(nèi)的存在部位有高度一致性[16]。DCs廣泛存在于RA滑液和滑膜組織中，與正常外周血DCs相比，滑液DCs特異性刺激自身外周血T細(xì)胞的能力更強(qiáng)[17]。

研究證實(shí)，25（OH）D3可降低DCs表面共刺激分子CD86和主要組織相容性復(fù)合物-Ⅱ（MHC-Ⅱ）的表達(dá)，從而減弱其抗原提呈能力，抑制T細(xì)胞的增殖[18]。1，25（OH）2D3也可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生DCs的免疫耐受性，從而改善免疫性疾病的臨床癥狀[19]。免疫細(xì)胞表達(dá)的CYP27B1和VDR主要受免疫信號的調(diào)節(jié)[20];經(jīng)過1，25（OH）2D3的干預(yù)可抑制DCs分化和成熟，促進(jìn)成熟DCs（mDCs）凋亡，同時未成熟DCs（iDCs）中的CYP27B1表達(dá)升高，VDR表達(dá)則降低[21]。iDCs活化原始幼稚的T細(xì)胞，產(chǎn)生免疫耐受，主要通過調(diào)節(jié)CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）來抑制免疫反應(yīng);mDCs則誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，致T細(xì)胞增殖，對“危險”和組織損傷信號作出反應(yīng)，其中信號包括細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）或微生物產(chǎn)物等[22]。因此，VD對于參與RA發(fā)病的關(guān)鍵免疫細(xì)胞DCs具有重要價值。

2.2 VD與淋巴細(xì)胞在RA中的作用

2.2.1 VD與T淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞是在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟，主要介導(dǎo)適應(yīng)性細(xì)胞免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞;來源于骨髓中的淋巴樣干細(xì)胞，可分為多個T細(xì)胞亞群，目前認(rèn)為主要參與RA發(fā)病的是輔助T細(xì)胞1（Th1）和Th17[23]。T淋巴細(xì)胞由共刺激/抑制分子提供正性和負(fù)性信號，進(jìn)一步調(diào)控T細(xì)胞的活化、增殖、分化以及功能成熟，在免疫系統(tǒng)的動態(tài)平衡中起重要作用，但表達(dá)失衡可能會導(dǎo)致Th1分泌的IL-2、Th17分泌的IL-17水平升高[24]。

VD可通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）中VDR的表達(dá)，在不影響無活力和受抑制Treg細(xì)胞的情況下，上調(diào)Treg細(xì)胞分泌Toll樣受體9（TLR9）和IL-10的表達(dá);Toll樣受體也是連接特異性免疫和非特異性免疫之間的紐帶[25];而IL-10能夠抑制Th1、Th2的免疫反應(yīng)，達(dá)到抗炎和免疫抑制的目的。VD還可調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞的平衡，參與T細(xì)胞分化，使免疫性疾病進(jìn)程向好發(fā)展[26];T細(xì)胞由Th1向Th2轉(zhuǎn)化可通過VD的促進(jìn)完成，并且有效抑制因Th1引起的免疫反應(yīng)而造成潛在的組織損害。

2.2.2 VD與B淋巴細(xì)胞 B淋巴細(xì)胞功能紊亂對RA的發(fā)病機(jī)制也存在一定影響。B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）在B淋巴細(xì)胞的存活和成熟過程中起關(guān)鍵作用;脾臟巨噬細(xì)胞和DCs隨著RA的發(fā)展BLyS呈高水平表達(dá)，具有高度特異性[27]。

VD對B細(xì)胞具有直接免疫調(diào)節(jié)作用，包括抑制B細(xì)胞增殖，抑制活化B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為記憶B細(xì)胞以及漿細(xì)胞的分化等[28];其中1，25（OH）2D3可抑制B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞所需的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞核信號（ERN1）和轉(zhuǎn)錄因子X盒結(jié)合蛋白-1（XBP1）的表達(dá)，進(jìn)而抑制B細(xì)胞的分化和免疫球蛋白的產(chǎn)生[29]。RA患者外周血的T和B淋巴細(xì)胞中共刺激分子CD80、CD86存在異常表達(dá)[30]，而補(bǔ)充VD可有效緩解該指標(biāo)。故VD可經(jīng)由對T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的相關(guān)免疫調(diào)節(jié)而改善RA。

2.3 VD與細(xì)胞因子在RA中的作用 細(xì)胞因子作為由免疫細(xì)胞合成和分泌的多種微量免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)，在抵御病原微生物侵襲、維持機(jī)體生理平衡、防止腫瘤發(fā)生等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。VD通過對促炎性、抑炎性細(xì)胞因子的調(diào)控達(dá)到改善RA的目的。

2.3.1 VD與促炎性細(xì)胞因子 IL-1和TNF-α為RA發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵促炎性細(xì)胞因子。其中，IL-1是破壞關(guān)節(jié)軟骨最重要的細(xì)胞因子之一;它既能促進(jìn)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成并釋放膠原酶和前列腺素E2（PGE2），又能促進(jìn)滑膜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖和分化[31]。TNF-α可促進(jìn)骨吸收、骨質(zhì)破壞以及纖維母細(xì)胞增生，抑制骨膠原的合成;也能促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌纖維蛋白溶酶激活劑，加快關(guān)節(jié)炎的損傷過程[32]。

在TNF-α介導(dǎo)的RA中，VDR在其病變組織中的巨噬細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滑液細(xì)胞上均有表達(dá)[33];VDR信號系統(tǒng)的缺失則會加重炎性關(guān)節(jié)中巨噬細(xì)胞的浸潤程度，從而引起炎癥反應(yīng)，加速骨侵噬以及對軟骨組織的破壞[34]。1，25（OH）2D3則能下調(diào)TNF-α、IL-17等Th1細(xì)胞因子的表達(dá)，同時1-α羥化酶基因缺失所致的1，25（OH）2D3缺乏，也可導(dǎo)致IL-17水平的升高。

2.3.2 VD與抑炎性細(xì)胞因子 IL-4在RA的發(fā)病過程中可通過調(diào)節(jié)RA多種不同類型細(xì)胞的活性，抑制細(xì)胞反應(yīng)和抑制促炎性細(xì)胞因子而發(fā)揮抗炎作用。其不僅能抑制TNF-α、IL-1β的活性，控制炎癥反應(yīng)，也能降低單核細(xì)胞MHC分子和共刺激分子的表達(dá)以及PGE2的產(chǎn)生。IL-10在RA疾病模型中可抑制TNF-α誘導(dǎo)的PGE2釋放，進(jìn)行免疫抑制調(diào)節(jié);也可通過多種方式提高B細(xì)胞的活性，分泌多種抗體[35]。

VD減少Th1細(xì)胞因子γ干擾素的產(chǎn)生，同時增加Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-10等的分泌，從而使活化T細(xì)胞向Th2分化;1，25（OH）2D3也可能通過下調(diào)IL-4水平改善Th1/Th2在疾病中的波動[36]。

VD也可呈劑量依賴性的刺激Treg細(xì)胞分泌IL-10，從而抑制促炎細(xì)胞因子合成以及肥大細(xì)胞產(chǎn)生，對Th1的分化產(chǎn)生影響，維持Th1/Th2的平衡[37]。

3 小 結(jié)

目前，RA的發(fā)病機(jī)制仍未明確，尋求一種高效且不良反應(yīng)小的藥物成為RA防治的關(guān)鍵。而VD可能通過對免疫系統(tǒng)中的抗原提呈細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及相關(guān)細(xì)胞因子等進(jìn)行調(diào)節(jié)而防治RA，具有一定的理論依據(jù)。值得注意的是，VD可能是對于RA的輔助治療具有前景的藥物，但其具體作用機(jī)制尚不明確。對于VD防治RA所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)及臨床研究，也需要更進(jìn)一步的嚴(yán)格評價，以真實(shí)并適用于臨床為原則，為患者帶來真正的福音。因此，VD在RA發(fā)病中的作用有望為醫(yī)學(xué)界進(jìn)一步深入研究提供新的思路。

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收稿日期：2020-04-20;修回日期：2020-07-06