基于IL-1Ra/IL-1β平衡理論探討中藥熏蒸Ⅰ號方聯(lián)合來氟米特及塞來昔布治療活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機制

陳煜宇 齊張旸 趙宇杉 吳寬裕 趙鐘文

【摘 要】目的：觀察自擬中藥熏蒸Ⅰ號方聯(lián)合來氟米特及塞來昔布治療活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效，并探討其改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機制。方法：將91例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組30例、治療組30例、聯(lián)合組31例。對照組給予來氟米特片聯(lián)合塞來昔布膠囊口服，治療組給予中藥熏蒸Ⅰ號方熏蒸，聯(lián)合組采用西藥口服聯(lián)合中藥熏蒸Ⅰ號方熏蒸，3組療程均為4周。觀察3組臨床療效，以及治療前后腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間、握力、DAS28評分，檢測紅細胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）-1Ra、IL-1β含量。結(jié)果：聯(lián)合組顯效5例，有效25例，無效1例，總有效率為96.77%;治療組顯效0例，有效18例，無效12例，總有效率為60.00%;對照組顯效1例，有效18例，無效11例，總有效率為63.33%。聯(lián)合組總有效率優(yōu)于治療組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，3組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間、DAS28評分、ESR、CRP明顯降低，握力增加，IL-1Ra含量、IL-1Ra/IL-1β比值升高，IL-1β含量下降（P < 0.05），且聯(lián)合組優(yōu)于治療組和對照組（P < 0.05）。結(jié)論：自擬中藥熏蒸Ⅰ號方聯(lián)合來氟米特及塞來昔布能明顯改善活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀、體征及炎癥指標(biāo)，無明顯不良反應(yīng)，這種療效可能是通過升高IL-1Ra含量、IL-1Ra/IL-1β比值，抑制IL-1β含量實現(xiàn)的。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;活動期;中醫(yī)藥治療;中藥熏蒸;IL-1Ra;IL-1β;IL-1Ra/IL-1β

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及功能降低為臨床表現(xiàn)，40%～70%的患者最終會出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、功能障礙，甚至殘疾[1]。RA的發(fā)生、發(fā)展與眾多細胞因子或炎性介質(zhì)密切相關(guān)。白細胞介素（IL）-1β的促炎作用可以被IL-1Ra抑制或者消除[2-3]?，F(xiàn)已知，IL-1β/IL-1Ra比例失衡能起到促進RA炎癥反應(yīng)的作用[4]。

目前，RA尚缺乏根治的方法，西醫(yī)治療帶來的不良反應(yīng)不容忽視，故尋找患者能夠堅持的、經(jīng)濟的、有效的替代療法非常重要。中醫(yī)藥治療RA具有悠久的歷史，中藥熏蒸由于其療效明確、安全，被廣泛應(yīng)用于臨床。目前研究發(fā)現(xiàn)，中藥熏蒸療法能改善RA患者癥狀、晨僵時間，降低炎癥指標(biāo)水平[5];但是，報道大多是以療效觀察為主，對其抗炎作用機制的報道尚少。因此，本研究觀察中藥熏蒸對活動期RA的療效，檢測血清中IL-1β、IL-1Ra含量，研究中藥熏蒸對IL-1Ra/IL-1β比例的影響，以探討中藥熏蒸的抗炎機制。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年12月至2019年9月在福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院就診的活動期RA患者91例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組30例、治療組30例、聯(lián)合組31例。對照組男17例，女13例;年齡43～57歲，平均（51.44±5.79）歲;病程1～5年，平均（3.42±0.97）年。治療組男14例，女16例;年齡39～62歲，平均（53.71±4.96）歲;病程2～5年，平均（3.32±0.89）年。聯(lián)合組男7例，女24例;年齡40～61歲，平均（53.92±4.25）歲;病程1～5年，平均（3.19±1.03）年。3組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷按照中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南·風(fēng)濕病分冊》[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并用DAS28評分軟件評估疾病活動度;中醫(yī)診斷按照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]痹證（風(fēng)濕痹阻證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證、肝腎兩虛證）相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②疾病處于活動期;③病程 > 6個月;④近3個月未進行抗風(fēng)濕治療;⑤患者及家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對本試驗藥物禁忌或過敏者;②各種類型皮膚病患者;③其他自身免疫病患者;④合并嚴(yán)重心、腎等重要臟器疾病者，或惡性腫瘤者;⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.5 脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn) ①失訪者;②未遵從試驗計劃治療者;③出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，或不耐受治療者;④主動要求退出者。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組給予來氟米特片（美羅藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080047，規(guī)格10 mg），每次20 mg，每日1次，口服;塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120063，規(guī)格0.2 g），每次0.2 g，每日2次，口服。治療組采用中藥熏蒸Ⅰ號方（藥物組成：制川烏10 g、威靈仙15 g、伸筋草30 g、透骨草30 g、川芎20 g、桂枝15 g、白芷20 g、細辛10 g。由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院中藥房提供）熏蒸治療，使用電腦熏蒸治療床（大連麥迪科技開發(fā)有限公司，型號MD-99N），控制熏蒸溫度45 ℃左右，每次20 min，以微出汗為宜，每日1次，連續(xù)4周。聯(lián)合組在對照組西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥熏蒸治療，熏蒸方法同治療組。3組均以4周為1個療程。

2.2 觀察指標(biāo) 觀察3組患者治療前后癥狀改善情況，包括腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間、握力;治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測C-反應(yīng)蛋白（CRP）、魏氏法檢測紅細胞沉降率（ESR）;采用ELISA法檢測血清細胞因子IL-1Ra、IL-1β含量，并計算IL-1Ra/IL-1β比值;根據(jù)改良的國際DAS28評分結(jié)果（DAS28-ESR）評價治療前后疾病活動度。

2.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 按照參考文獻[8]標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀、體征改善率 > 75%，炎癥指標(biāo)正常。有效：臨床癥狀、體征改善率30%～75%，炎癥指標(biāo)較前改善。無效：臨床癥狀、體征改善率 < 30%，炎癥指標(biāo)無改善。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 3組患者臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率為96.77%，優(yōu)于治療組的60.00%和對照組的63.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

3.2 3組患者治療前后癥狀、體征比較 治療后，3組患者腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間明顯減少，握力增加（P < 0.05）。治療后，對照組和治療組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間、握力比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;聯(lián)合組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間、握力改善情況明顯優(yōu)于對照組和治療組（P < 0.05）。見表2。

3.3 3組患者治療前后DAS28評分、ESR及CRP水平比較 治療后，3組患者DAS28評分、ESR及CRP水平較治療前明顯降低（P < 0.05）。治療后，對照組與治療組DAS28評分、ESR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;對照組CRP水平優(yōu)于治療組（P < 0.05）;聯(lián)合組各炎癥指標(biāo)降低程度均明顯優(yōu)于對照組及治療組（P < 0.05）。見表3。

3.4 3組患者治療前后細胞因子含量比較 治療后，3組患者IL-1Ra、IL-1β、IL-1Ra/IL-1β較治療前均明顯改善（P < 0.05）。治療后，對照組IL-1Ra、IL-1β、IL-1Ra/IL-1β與治療組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;聯(lián)合組各指標(biāo)改善程度均明顯優(yōu)于對照組及治療組（P < 0.05）。見表4。

3.5 不良反應(yīng) 治療過程中對照組及聯(lián)合組各有1例患者出現(xiàn)肝功能輕度升高，加用保肝藥后恢復(fù)正常;其余患者治療過程中均無血壓升高、脫發(fā)等不良反應(yīng)。

4 討 論

RA的世界發(fā)病率為0.24%～2%[9]，發(fā)病后若未及時治療，致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量;此外，RA還常并發(fā)間質(zhì)性肺病、心血管疾病等關(guān)節(jié)外病變，給家庭和社會均帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[10]。慢性滑膜炎是RA最主要的病理表現(xiàn)，滑膜細胞增生并合成多種促炎細胞因子，其中以IL-1的作用較為突出，炎癥反應(yīng)貫穿整個疾病過程，最終導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)破壞[11-12]。IL-1β是IL-1家族成員中最主要的促炎細胞因子，其水平與RA疾病活動度及炎癥關(guān)節(jié)破壞程度密切相關(guān)[13]。IL-1β可通過刺激前列腺素E2（PGE2）、膠原酶合成而溶解、破壞軟骨基質(zhì)[8]，同時刺激基質(zhì)細胞衍生因子、其他促炎介質(zhì)的產(chǎn)生[14]，引起受累關(guān)節(jié)的炎癥表現(xiàn)?？寡准毎蜃覫L-1Ra具有阻斷IL-1α及IL-1β的作用。但目前研究發(fā)現(xiàn)，活動期RA受累關(guān)節(jié)滑膜液中自行產(chǎn)生的IL-1Ra不足以拮抗IL-1，補充IL-1Ra可明顯緩解鏈球菌細胞壁誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)及組織破壞[15]，說明此拮抗作用與IL-1Ra/IL-1β的比例有關(guān)。因此，IL-1Ra/IL-1β的動態(tài)平衡對于RA的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有舉足輕重的影響[12，16]。

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹病”范疇，相關(guān)記載最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“風(fēng)、寒、濕三氣雜致，合而為痹?！憋L(fēng)、寒、濕等外邪入侵，客于筋骨、關(guān)節(jié)，痹阻經(jīng)絡(luò)，影響氣血運行[17]，氣滯血瘀，加之氣機不暢導(dǎo)致痰濁內(nèi)生，痰瘀互結(jié)、經(jīng)脈阻滯而發(fā)為痹證。久之痰瘀留滯于筋骨、關(guān)節(jié)而致關(guān)節(jié)僵硬、疼痛，病情進展、加重。故中醫(yī)治則治法應(yīng)注意針對病因，重視活血化瘀、通痹止痛[18]。中藥熏蒸治療作為中醫(yī)外治法的重要組成部分，主要是通過煎煮藥物，使其有效成分溶出，再利用蒸汽熏蒸使藥物直接作用于患處，使有效成分滲透，直達筋骨、關(guān)節(jié)等處，進一步加強散寒除濕、化瘀活血之功效，達到通而不痛的效果。而熏蒸的溫?zé)嶙饔媚芫徑怅P(guān)節(jié)僵硬癥狀，改善關(guān)節(jié)活動度，降低神經(jīng)末梢興奮性，使痛閾升高[19]。另外，何宜霖等[20]提出熏蒸具有直接的鎮(zhèn)痛效果，這與其產(chǎn)生的溫?zé)嵝?yīng)干擾痛覺可能有關(guān)。

本研究證實，自擬熏蒸Ⅰ號方聯(lián)用西藥治療活動期RA具有更好的效果。熏蒸Ⅰ號方具有散寒除濕、祛風(fēng)通絡(luò)、活血止痛的功效，方中制川烏早在《金匱要略》就有記載，“病歷節(jié)，不可屈伸，疼痛，烏頭湯主之?！弊鳛橹委煴宰C的要藥，其效重在祛風(fēng)散寒、除濕止痛，為君藥。臣之以威靈仙祛風(fēng)除濕止痛，可治療風(fēng)濕痹痛、肢體麻木、經(jīng)脈拘攣、屈伸不利等;伸筋草祛風(fēng)散寒、除濕消腫、舒筋活絡(luò)，常用于風(fēng)寒濕痹，筋脈拘攣疼痛，透骨草發(fā)汗解表，溫通經(jīng)脈，散寒止痛。佐以川芎，活血行氣、祛風(fēng)止痛，散厥陰之風(fēng);細辛祛風(fēng)散寒，宣痹止痛，散少陰之風(fēng);白芷祛風(fēng)散寒，除濕止痛，散陽明之風(fēng);桂枝發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通陽，以助寒濕之邪外達。全方共奏散寒除濕、祛風(fēng)通絡(luò)、活血止痛之功。西醫(yī)學(xué)研究表明，川烏的抗炎作用與其含有的烏頭堿有關(guān)，其能抑制PGE合成，同時抑制T細胞、B細胞功能，發(fā)揮免疫抑制作用，且藥理研究證實其具有中樞鎮(zhèn)痛作用，故能進一步改善RA的癥狀[21]。威靈仙可以緩解平滑肌痙攣，同時具有抗炎作用，其有效成分威靈仙皂苷通過抑制T淋巴細胞增殖發(fā)揮作用[22]。川芎嗪為川芎提取物，具有活血、抗炎等作用，可通過抑制滑膜細胞表達血管內(nèi)皮生長因子而改變超微結(jié)構(gòu)，從而減輕炎癥關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，并且實驗結(jié)果表明其作用效果類似環(huán)孢素A[23]。桂枝有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗過敏作用，可能與其擴張皮膚血管，并能作用于大腦中樞，提高痛域相關(guān)。且其所含的桂皮醛具有良好的抗血小板聚集、改善微循環(huán)作用[24]。而桂枝內(nèi)的揮發(fā)油有免疫調(diào)節(jié)能力，緩解關(guān)節(jié)炎癥[25]。本方組成重在溫散通絡(luò)，多用于風(fēng)寒濕、痰瘀痹阻證RA患者，慎用于濕熱痹RA患者。

綜上所述，外用自擬中藥熏蒸Ⅰ號方聯(lián)合來氟米特片、塞來昔布膠囊治療活動期RA可明顯改善患者癥狀、體征、炎癥指標(biāo)等，其作用機制可能與抑制IL-1β含量、升高IL-1Ra含量及IL-1Ra/IL-1β比值相關(guān)。本研究結(jié)果為臨床提供切實有效的治療方法，也為該方作用機制的進一步研究奠定了基礎(chǔ)。本研究觀察時間較短，希望能在今后的試驗中觀察本中藥熏蒸方對于緩解期RA的療效。

參考文獻

[1] SMOLEN JS，ALETAHA D，MCLNNES IB.Rheumatoid arthritis[J].Lancet，2016，4（3）：427-442.

[2] 閆慧明，張雪，安燕，等.分子信號通路在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中的研究進展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（9）：76-80.

[3] SHODA H，YAMAMOTO K.Molecular pathogenesis of rheumatoid arthritis-the roles of synovial cells，immune cells，and pro-inflammatory cytokines[J].Nihon Rinsho，2007，65（7）：1164-1166.

[4] HASHEMI M，NADERI M，EBRAHIMI M，et al.Association between interleukin-1 receptor antagonist（IL-1RA）variable number of tandem repeats（VNTR）polymorphism and pulmonary tuberculosis[J].Iran J Allergy Asthma Immunol，2015，14（1）：55-59.

[5] 李興銳，陸繼娣，劉童，等.中藥熏蒸治療活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床觀察[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（7）：24-26，29.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南·風(fēng)濕病分冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2016：4-8.

[7] 周仲瑛.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2003：481-486.

[8] 趙美，范福玲，楊丹丹.化瘀通痹方對活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效及血清內(nèi)TNF-α、IL-1β、CRP變化的研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2020，38（3）：104-107.

[9] VAN DER WOUDE D，VAN DER HELM-VAM MIL AHM.Update on the epidemiology，risk factors，and disease outcomes of rheumatoid arthritis[J].Best Pract Res Clin Rheumatol，2018，32（2）：174-187.

[10] ZAMORA-LEGOFF JA，KRAUSE ML，CROWSON CS，et al.Patterns of interstitial lung disease and mortality in rheumatoid arthritis[J].Rheumatology（Oxford），2016，56（3）：344-350.

[11] 王笑青，李滿意，張依山，等.中醫(yī)微創(chuàng)針刀鏡聯(lián)合常規(guī)西藥治療早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)滑膜炎100例臨床觀察[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（1）：17-20.

[12] 劉歡，龐學(xué)豐，汪東濤.中藥熏蒸方對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠IL-1Ra/IL-1β的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2017，44（10）：2197-2201.

[13] DAYER JM.The pivotal role of interleukin-1 in the clinical manifestations of rheumatoid arthritis[J].Rheumatology（Oxford），2003，42（2）：3-10.

[14] MCINNES IB，SCHETT G.Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].Nat Rev Immunol，2007，7（6）：429-442.

[15] KUIPER S，JOOSTEN LA，BENDELE AM，et al.Different roles of tumour necrosis factor alpha and interleukin 1 in murine streptococcal cell wall arthritis[J].Cytokine，1998，10（9）：690-702.

[16] FRANCK N，MARIS M，NALBANDIAN S，et al.Knock-down of IL-1Ra in obese mice decreases liver inflammation and improves insulin sensitivity[J].PLoS One，2014，9（9）：e107487.

[17] 饒莉，沈春瑾，石哲群，等.中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（2）：546-548.

[18] 文建庭，劉健，孫艷秋，等.健脾化濕通絡(luò)法調(diào)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫炎癥反應(yīng)的研究進展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（1）：67-71.

[19] 劉波，汲泓.中藥熏蒸治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（9）：66-68.

[20] 何宜霖.中藥熏蒸聯(lián)合超短波治療寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效分析[D].沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[21] 楊明會，柯新橋，巴元明.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：14.

[22] 李特，李運曼，劉麗芳，等.威靈仙總皂苷抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用機制[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報，2009，40（2）：157-160.

[23] 王承德，沈丕安，胡蔭奇.實用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：183-184.

[24] 徐鋒，王德健，王鳳桂，等.桂枝揮發(fā)油的藥理作用研究進展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，3（11）：4653-4657.

[25] SUN L，ZONG SB，LI JC，et al.The essential oil from the twigs of Cinnamomum cassia Presl alleviates pain and inflammation in mice[J].J Ethnopharmacol，2016，194（12）：904-912.

收稿日期：2020-08-23;修回日期：2020-10-06