腫瘤特異性生長(zhǎng)因子在肺炎嚴(yán)重程度評(píng)估中的應(yīng)用

羅 兵，孫敏捷，霍星星，徐元宏，徐偉明

得不到及時(shí)有效治療的肺炎病人演變?yōu)橹匕Y肺炎的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)提高，可能會(huì)引起嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量甚至危及病人生命[1]，因此評(píng)估肺炎的嚴(yán)重程度并提供適當(dāng)?shù)闹委熅哂兄匾呐R床意義和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。肺炎嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分系統(tǒng)已被用來評(píng)估肺炎病人是否可以作為門診病人或住院病人治療，CURB-65評(píng)分系統(tǒng)亦是預(yù)測(cè)肺炎嚴(yán)重程度的重要工具[2]，然而，這些評(píng)分系統(tǒng)需要費(fèi)時(shí)耗力去收集病人的多項(xiàng)數(shù)據(jù)，因此各種生物標(biāo)志物被研究以便于評(píng)估肺炎的嚴(yán)重程度。目前中性粒細(xì)胞(N)與淋巴細(xì)胞(L)比值(NLR)是肺炎中研究最多的標(biāo)志物之一，已被證明是肺炎預(yù)后、風(fēng)險(xiǎn)分層的重要標(biāo)志物[3-4]，同時(shí)NLR亦被證明與肺炎嚴(yán)重程度相關(guān)[5]，然而單項(xiàng)標(biāo)志物診斷肺炎的ROC曲線下面積相對(duì)較小，因此組合多種標(biāo)志物聯(lián)合評(píng)估可能會(huì)提供更多的診斷信息。

腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF)在口腔癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌中被證明是重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)[6-9]。然而TSGF并不是惡性腫瘤特異性標(biāo)志物，在非惡性腫瘤疾病中也有較高的陽性率[10]，有文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道炎癥細(xì)胞分泌非特異性血管生長(zhǎng)因子，可以使血清中TSGF升高，非惡性腫瘤病人的TSGF升高可能是由于炎癥所致，炎癥消失后TSGF逐漸下降。已有研究[13-14]證明TSGF升高在非惡性腫瘤疾病如機(jī)械性損傷及淋巴結(jié)反應(yīng)性增生中與炎癥反應(yīng)相關(guān)，然而TSGF在肺炎嚴(yán)重程度評(píng)估中的應(yīng)用鮮見國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本研究擬探討TSGF在肺炎嚴(yán)重程度評(píng)估中的應(yīng)用并與其他已知標(biāo)志物進(jìn)行比較?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集2018年1月至2019年4月安徽省第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治確診的肺炎病人79例(肺炎組)，排除合并惡性腫瘤、其他慢性疾病、感染性或炎性疾病、系統(tǒng)性自身免疫性疾病、心血管和代謝疾病者。按CURB-65評(píng)分[15]將肺炎組分成低危肺炎組42例(CURB-65評(píng)分為0～1分)和中高危肺炎組37例(CURB-65評(píng)分為2～5分)。正常對(duì)照組來源于健康體檢中心體檢合格的健康體檢者40名，體檢報(bào)告顯示肺功能正常，無任何呼吸系統(tǒng)疾病、慢性疾病、感染性疾病、炎性疾病、惡性腫瘤、系統(tǒng)性自身免疫性疾病及其他重要臟器疾病。被納入本研究對(duì)象本人或家屬簽署知情同意書，本研究符合醫(yī)院倫理委員會(huì)要求并通過審批。

1.2 試劑與儀器 試劑盒TSGF購自湖南新大陸生物技術(shù)有限公司；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)購自美康生物科技股份有限公司；纖維蛋白原(FIB)和CS-5100型全自動(dòng)凝血分析儀、CBC試劑盒和XN-1001型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀購自日本希森美康株式會(huì)社；CTK120型離心機(jī)購自湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司；HITACHI LABOSPECT 008AS型全自動(dòng)生化分析儀購自日本日立公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法 按照各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)要求采集全血于各試管中待檢測(cè)，所有的操作均嚴(yán)格按照儀器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、試劑說明書所規(guī)定的要求進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法、t檢驗(yàn)、方差分析及q檢驗(yàn)；ROC曲線AUC之間比較用Z檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)性分析、Spearman相關(guān)性分析及l(fā)ogistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 肺炎組病人與正常對(duì)照組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果比較 除年齡和性別外，其他指標(biāo)2組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與正常對(duì)照組比較，TSGF、FIB、hs-CRP、N、NLR在肺炎病人中呈上升趨勢(shì)，而L呈下降趨勢(shì)(P<0.01)(見表1)。

表1 肺炎組病人與正常對(duì)照組特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果比較

#示χ2值

2.2 低危肺炎組和中高危肺炎組病人及正常對(duì)照組比較 除性別和年齡外，其他參數(shù)在3組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，TSGF、FIB、hs-CRP、NLR、N在低危肺炎組和中高危肺炎組中呈上升趨勢(shì)，而L呈下降趨勢(shì)；TSGF、hs-CRP、N、L、NLR 在低危肺炎組和中高危肺炎組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

2.3 4項(xiàng)標(biāo)志物診斷肺炎的ROC曲線下面積(AUC)比較 ROC曲線見圖1，TSGF的AUC大小依次為hs-CRP、NLR、FIB，且TSGF與hs-CRP、NLR、FIB的AUC之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見表3)。

表2 低危肺炎組和中高危肺炎組病人及正常對(duì)照組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果比較

#示χ2值；兩兩比較：與正常對(duì)照組比較*P<0.05；與低危肺炎組比較#P<0.05

表3 4項(xiàng)標(biāo)志物診斷肺炎的ROC 的AUC分析結(jié)果

2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與肺炎病人CURB-65評(píng)分相關(guān)性分析 對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與肺炎病人CURB-65評(píng)分進(jìn)行雙變量Spearman相關(guān)性分析，除L與CURB-65評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，TSGF、FIB、hs-CRP、N、NLR與CURB-65評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05～P<0.01)(見表4)。

表4 6項(xiàng)指標(biāo)與肺炎病人CURB-65評(píng)分相關(guān)性分析(rs)

2.5 TSGF與NLR、hs-CRP、FIB相關(guān)性分析 對(duì)TSGF與NLR、hs-CRP、FIB線性相關(guān)性分析采用雙變量Pearson相關(guān)性分析，TSGF與NLR、hs-CRP、FIB均成正相關(guān)(P<0.05)(見圖2)。

2.6 肺炎是否嚴(yán)重危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸模型分析 以是肺炎是否嚴(yán)重為因變量，定義低危肺炎狀態(tài)變量為0，中高危肺炎狀態(tài)變量為1，以TSGF、NLR、hs-CRP、FIB、N、L、年齡、性別等指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示高TSGF為肺炎嚴(yán)重獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)(見表5)。

表5 肺炎嚴(yán)重危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸模型分析

3 討論

我們的研究結(jié)果顯示，低危和中高危肺炎病人TSGF、FIB、hs-CRP、NLR均高于正常對(duì)照組，L均低于正常對(duì)照組，而N在低危肺炎組和正常對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與低危肺炎病人相比，中高危肺炎病人中TSGF、hs-CRP、NLR、N水平顯著升高，L顯著下降。在診斷肺炎的ROC曲線中，TSGF的AUC最大。此外，TSGF與FIB、NLR、hs-CRP及CURB-65評(píng)分均呈正相關(guān)，TSGF為肺炎嚴(yán)重獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

肺炎的嚴(yán)重程度取決于局部炎癥程度、肺部炎癥的播散以及全身炎癥反應(yīng)程度，許多炎癥標(biāo)志物在肺炎病人診斷、嚴(yán)重程度評(píng)估、預(yù)后評(píng)估中已經(jīng)被研究過，目前研究較多的是NLR、hs-CRP、FIB。NLR已被證明是一種有效的全身炎癥測(cè)量方法[16]，據(jù)報(bào)道NLR可能是肺炎病人炎癥的替代標(biāo)志物[17-18]，此外NLR已被證明是肺炎嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)因子[5]，且肺炎嚴(yán)重程度是根據(jù)入住普通病房和ICU病房來區(qū)分，而本研究根據(jù)CURB-65評(píng)分來對(duì)肺炎是否嚴(yán)重進(jìn)行分組，其結(jié)果顯示NLR能區(qū)分低危肺炎和中高危肺炎，從而說明NLR能有效評(píng)估肺炎嚴(yán)重程度。本研究還發(fā)現(xiàn)N在低危肺炎組和正常對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與N相比NLR可預(yù)測(cè)低危肺炎，因此NLR更為敏感。CRP是炎癥和急性期反應(yīng)的標(biāo)志物，在肺炎病人中，入院CRP對(duì)社區(qū)獲得性肺炎有重要的預(yù)后價(jià)值[19]，血清CRP可能是一種有用的肺炎輔助檢測(cè)，也是肺炎病人療效評(píng)估的重要標(biāo)志物[20]。我們還發(fā)現(xiàn)在低危和中高危肺炎病人的血液中hs-CRP水平均高于健康受試者，這些結(jié)果表明，即使在低危肺炎病人中，炎癥也在持續(xù)，且hs-CRP能夠評(píng)估肺炎嚴(yán)重程度，與文獻(xiàn)[21]報(bào)道一致。FIB是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，炎癥狀態(tài)下呈上升趨勢(shì)[22]，XU等[21]的研究未發(fā)現(xiàn)FIB與社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重指數(shù)相關(guān)，在本研究中采用CURB-65評(píng)分系統(tǒng)對(duì)肺炎嚴(yán)重程度進(jìn)行分組，其結(jié)果顯示FIB不能區(qū)分肺炎嚴(yán)重程度，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，說明CURB-65評(píng)分系統(tǒng)與肺炎嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分系統(tǒng)在區(qū)分肺炎嚴(yán)重程度方面均可靠。

TSGF在非腫瘤疾病如機(jī)械性損傷及淋巴結(jié)反應(yīng)性增生已被研究過，且TSGF升高在機(jī)械性損傷及淋巴結(jié)反應(yīng)性增生中被證明與炎癥反應(yīng)水平相關(guān)[13-14]。迄今為止，關(guān)于TSGF與肺炎嚴(yán)重程度關(guān)系的研究未見文獻(xiàn)報(bào)道。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，低危肺炎病人的TSGF顯著增加，與低危肺炎病人相比，中高危肺炎病人的TSGF水平又進(jìn)一步的增加。肺炎病人TSGF水平升高與眾多周知的肺炎炎癥標(biāo)志物如NLR、hs-CRP、FIB及CURB-65評(píng)分呈正相關(guān)，在診斷肺炎的ROC曲線中，TSGF的AUC最大，與NLR、hs-CRP、FIB相比，在診斷肺炎方面TSGF可能會(huì)提供更多的診斷信息，提示高TSGF與肺炎嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，因此TSGF可能是預(yù)測(cè)肺炎嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志物。

我們的研究中有幾個(gè)局限性：第一，本研究是一個(gè)有限的回顧性病例對(duì)照研究，病人的健康狀況沒有得到充分評(píng)估；第二，我們無法獲取完整的肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分系統(tǒng)，無法從不同的評(píng)分系統(tǒng)來研究TSGF；第三，其他提示性炎癥標(biāo)志物如降鈣素原、白細(xì)胞介素未被評(píng)估等。因此，組織良好的大規(guī)模前瞻性設(shè)計(jì)研究TSGF的確切作用將是筆者進(jìn)一步的研究方向。

總之，需要開發(fā)新的生物標(biāo)志物來組合評(píng)估肺炎的嚴(yán)重程度將會(huì)提供更多的診斷信息。據(jù)我們所知，這是第一次臨床研究表明肺炎病人的TSGF水平升高。因此，TSGF可能是評(píng)估肺炎嚴(yán)重程度的一種新的生物標(biāo)志物，其快速、廉價(jià)、診斷效能高、易于分析檢測(cè)，值得臨床推廣應(yīng)用。