增材制造技術(shù)的醫(yī)療應(yīng)用進(jìn)展

李春旭，Drio Pisignno ，趙宇,*，薛佳佳*

a Department of Orthopaedics, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730, China

b National Enterprise for Nanoscience and Nanotechnology, Nanoscience Institute, National Research Council, Pisa I-56127, Italy

c Department of Physics, University of Pisa, Pisa I-56127, Italy

d Beijing Laboratory of Biomedical Materials, Beijing University of Chemical Technology, Beijing 100029, China

增材制造（additive manufacturing, AM）是指一組生產(chǎn)技術(shù)，這些技術(shù)通過(guò)逐層模式的連續(xù)材料沉積將三維（three-dimensional, 3D）數(shù)字模型轉(zhuǎn)換為3D物理對(duì)象[1]。在20世紀(jì)80年代，AM的出現(xiàn)徹底改變了制造業(yè)的歷史。與傳統(tǒng)的制造方法相比，AM具有一些明顯的優(yōu)勢(shì)。常規(guī)制造包括成型（模具）或減材（加工）技術(shù)，需要昂貴的基礎(chǔ)設(shè)施和多個(gè)步驟，導(dǎo)致實(shí)時(shí)修改最終產(chǎn)品的能力受到嚴(yán)重限制[2]。相比之下，AM具有可設(shè)計(jì)性，可用于制造具有復(fù)雜幾何外形的物體?；诖耍珹M技術(shù)自發(fā)現(xiàn)后不久就被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，并迅速發(fā)展以滿(mǎn)足患者和臨床醫(yī)生的需求[3,4]。事實(shí)上，在一些發(fā)展中國(guó)家，醫(yī)療器械過(guò)于昂貴，因此可通過(guò)利用AM技術(shù)制造診斷疾病和手術(shù)的醫(yī)療器械以及矯形器和假肢來(lái)降低成本[5,6]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）于2017年發(fā)布了將AM技術(shù)用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的第一版指南[7]。利用AM技術(shù)制作的解剖模型為手術(shù)計(jì)劃和過(guò)程模擬訓(xùn)練提供了幫助，特別是在罕見(jiàn)的病理情況下，醫(yī)療器械和步驟的制定起著至關(guān)重要的作用[8]。

AM技術(shù)已被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。本文中，我們主要關(guān)注了AM技術(shù)在藥物釋放系統(tǒng)、醫(yī)用植入物和醫(yī)療器械制造中的應(yīng)用進(jìn)展，三種產(chǎn)品已經(jīng)在臨床上得到了大規(guī)模使用。AM技術(shù)在小規(guī)模生產(chǎn)需要頻繁調(diào)整劑量和具有復(fù)雜幾何外形的藥物方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，對(duì)于患者的需求以及實(shí)現(xiàn)特定的藥物釋放曲線(xiàn)都是有利的，而常規(guī)的批量生產(chǎn)過(guò)程很難獲得這種特定的藥物釋放曲線(xiàn)[9-14]。AM技術(shù)還可被用于生產(chǎn)特制的醫(yī)療器械，從而可以為患者量身定制最終產(chǎn)品，并以非常低的成本實(shí)現(xiàn)。如今，設(shè)計(jì)和打印個(gè)性化的醫(yī)用植入物和假肢已成為金標(biāo)準(zhǔn)方法，對(duì)于許多需要特定結(jié)構(gòu)器械的患者來(lái)說(shuō)，這是一種可靠的解決方案。AM技術(shù)已被廣泛用于制造牙科零件[15]、創(chuàng)傷醫(yī)用植入物和整形外科醫(yī)療器械[16]。組織和器官的生物打印也是一個(gè)新興領(lǐng)域，吸引了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛關(guān)注[17]。外科手術(shù)應(yīng)用包括解剖模型[18]、矯形器和假肢[19]，以及手術(shù)器械[20]。解剖模型有助于進(jìn)行術(shù)前計(jì)劃和教育培訓(xùn)[21]。矯形器和假肢應(yīng)用廣泛，其中包括可植入材料和外部裝置。個(gè)性化定制手術(shù)器械對(duì)于確保手術(shù)準(zhǔn)確性和提高手術(shù)效率十分重要[22]。從這些角度出發(fā)，我們總結(jié)了AM技術(shù)在藥物、臨床植入物和醫(yī)療器械方面的應(yīng)用。我們還討論并解釋了在這些情況下，應(yīng)用AM技術(shù)的優(yōu)勢(shì)和局限性。最后，我們討論了AM技術(shù)存在的挑戰(zhàn)，并提供了有助于A(yíng)M技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域大規(guī)模生產(chǎn)的未來(lái)發(fā)展方向。

2. 藥物

越來(lái)越多的研究涉及利用AM技術(shù)制造的諸如口服的藥物[圖1（a）[23] ]和透皮給藥藥物[6]，在此背景下，選擇的技術(shù)包括熔融沉積成型（fused deposition modeling, FDM）、立體光固化（stereolithography, SLA）、黏合劑噴射、粉末床打印、半固態(tài)擠出和噴墨打印[24]。盡管這類(lèi)型藥物的研發(fā)仍處于起步階段，但這種制造方法在劑型和藥物配方方面具有一些明顯的優(yōu)勢(shì)。例如，與傳統(tǒng)制造相比，F(xiàn)DM技術(shù)能夠在相對(duì)較低的溫度下（90 ℃）打印不耐熱的活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient, API），并可以以這種方式加工多種藥用級(jí)聚合物[25]。噴墨打印通過(guò)高通量篩選方法來(lái)識(shí)別3D打印化合物，導(dǎo)致多種生物相容性墨水的發(fā)展[26]。AM技術(shù)不僅優(yōu)于傳統(tǒng)制造技術(shù)，而且由于其成本較低，也適合為小型社區(qū)藥店和其他提供保健服務(wù)的設(shè)施提供便利。最近，在符合良好生產(chǎn)規(guī)范（good manufacturing practices, GMP）的情況下，使得FDM打印機(jī)和熱熔擠出機(jī)可持續(xù)和大規(guī)模地生產(chǎn)載藥絲成為可能[27]，這些工作表明了AM技術(shù)從概念驗(yàn)證到實(shí)際應(yīng)用的過(guò)渡。

AM技術(shù)特別有利于促進(jìn)不可釋放的可溶性化合物的藥物釋放。利用被歸類(lèi)為速溶粉末擠出的一種新型AM技術(shù)，可生產(chǎn)負(fù)載伊曲康唑藥丸的無(wú)定形固體分散體，該分散體可立即從粉末材料中釋放。這種快速釋放技術(shù)也避免了FDM技術(shù)以生產(chǎn)絲狀纖維為基礎(chǔ)的長(zhǎng)期開(kāi)發(fā)時(shí)間[28]。最近的研究報(bào)道AM技術(shù)增強(qiáng)了創(chuàng)造脂質(zhì)導(dǎo)向概念的能力，以加強(qiáng)不溶于水或幾乎不溶于水的藥物的釋放 [29]。

由于物質(zhì)空間分布的準(zhǔn)確性和靈活性，AM技術(shù)在多藥聯(lián)合配制中得到了廣泛的應(yīng)用。例如，Pereira等[30]成功打印了一種含有4種不同藥物成分的心血管復(fù)方制劑。在最近的研究中，Awad等[31]成功生產(chǎn)了由3D打印的毫米級(jí)藥丸（迷你藥丸），其中包含兩種在空間上隔離的藥物（撲熱息痛和布洛芬）。通過(guò)更換聚合物，雙重微型藥物可以實(shí)現(xiàn)定制的藥物釋放。一種藥物可立即從基質(zhì)中釋放，而第二種藥物可通過(guò)使用乙基纖維素獲得長(zhǎng)效作用。在人體應(yīng)用途徑方面，口服和透皮給藥藥物都有潛力通過(guò)AM技術(shù)開(kāi)發(fā)。

2.1. 口服藥物

AM技術(shù)在制藥學(xué)中被用于生產(chǎn)結(jié)構(gòu)和形狀復(fù)雜的口服藥物，這些口服藥物的生產(chǎn)成本低，或者是傳統(tǒng)方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)的[32]。廣泛的AM技術(shù)可被用于輕松制造具有復(fù)雜幾何形狀的劑型，如具有內(nèi)部通道[33]、蜂窩狀[34]、網(wǎng)狀[35]或螺旋形[9]的微結(jié)構(gòu)制劑。由于特定結(jié)構(gòu)和層順序的設(shè)計(jì)差異，因此，可以通過(guò)調(diào)整3D打印材料的形態(tài)和尺寸以及體系結(jié)構(gòu)（如通過(guò)復(fù)合多層或殼核劑型）來(lái)定制藥物釋放曲線(xiàn)，以提供至少一種具有可變速率的API [36,37]。此外，復(fù)雜的支架和基質(zhì)的創(chuàng)建使得摻入載藥制劑或API成為可能。例如，這種功能可能有助于創(chuàng)建載體，如具有特定隔間的膠囊，載體可以合并各種類(lèi)型的API，然后再將它們獨(dú)立釋放[38]。另外，該功能可以幫助生產(chǎn)可修飾的容器，以封閉載有藥物的藻酸鹽微珠[39]、聚合物納米膠囊[40]或自納米乳化的藥物輸送系統(tǒng)[41]。

與傳統(tǒng)的注塑成型（injection molding, IM）技術(shù)相比，AM技術(shù)可以更好地制造小批量的定制膠囊。通過(guò)3D打印個(gè)性化口服固體劑型和多顆粒系統(tǒng)，這兩個(gè)功能的優(yōu)點(diǎn)可以以協(xié)同的方式得以利用，從而在胃腸道中提供更好的藥物分散和分布，以及劑量的準(zhǔn)確性和便利性。加工充滿(mǎn)載藥溶液或懸浮液的載體基質(zhì)是AM技術(shù)的另一個(gè)功能[42]，該方法可確保較高的劑量精度和時(shí)間效用。

2.2. 透皮給藥藥物

與3D掃描技術(shù)一起使用的高精度AM技術(shù)，已被用于制造可自動(dòng)適應(yīng)的貼劑，并因此被用于制造個(gè)性化的透皮給藥藥物[圖1（b）[43] ]。一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)，在一種生產(chǎn)含水楊酸的抗痤瘡裝置中，SLA技術(shù)優(yōu)于FDM技術(shù)，該方法顯示出更好的熱穩(wěn)定性、載藥量和分辨率[44]。與傳統(tǒng)藥物相比，該裝置還顯示出更快的藥物擴(kuò)散特征，同時(shí)通過(guò)對(duì)給藥區(qū)域進(jìn)行3D掃描來(lái)確定患者的解剖學(xué)要求，從而有助于個(gè)性化藥物打印[44]?；谕瑯拥母拍睿覀兝媚繕?biāo)傷口掃描模板制作了一種個(gè)性化的、裝有抗菌金屬材料的聚己內(nèi)酯（PCL）敷料，并證明該敷料具有長(zhǎng)效的抗菌素的釋放動(dòng)力學(xué)特征，這在臨床實(shí)踐中是可取的，用以將醫(yī)療干預(yù)減少至最低水平[45]。在另一項(xiàng)研究中，研究人員使用電動(dòng)流體力學(xué)（electrohydrodynamic, EHD）打印來(lái)制造抗菌PCL/聚乙烯吡咯烷酮貼劑，從而使負(fù)載的鹽酸四環(huán)素的釋放動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)可以通過(guò)調(diào)整纖維圖案和組成來(lái)實(shí)現(xiàn)[46]。

微針經(jīng)皮給藥是一種微創(chuàng)方法，可改善藥物通過(guò)皮膚屏障的滲透[圖1（c）[47] ]。AM技術(shù)已被應(yīng)用于制造各種類(lèi)型的功能化微針。在一項(xiàng)研究中，研究人員將胰島素-木糖醇涂層噴墨打印在了由SLA技術(shù)打印的金字塔形的樹(shù)脂微針上，該微針在保持蛋白質(zhì)完整性的同時(shí)顯示出快速的胰島素釋放[48]。在另一項(xiàng)研究中，連續(xù)的液體界面生產(chǎn)被用作一種在聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）基微針上涂覆模型蛋白的替代方法，并允許對(duì)涂覆模式進(jìn)行空間控制[49]。為了優(yōu)化微針的幾何特性，采用可生物降解的聚乳酸陣列的化學(xué)蝕刻作為制造后階段[50]。用微針定制的夾板可實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的藥物釋放，該藥物釋放可適應(yīng)皮膚的曲度，從而治愈扳機(jī)指[51]。還有人利用AM技術(shù)設(shè)計(jì)了一種仿生針，用以模擬蜜蜂刺針的倒刺，目的是通過(guò)區(qū)分倒刺設(shè)計(jì)參數(shù)來(lái)減少經(jīng)皮應(yīng)用時(shí)的拔出力和插入力[52]。

3. 醫(yī)用植入物

圖1. AM技術(shù)在制藥學(xué)中用于制造不同類(lèi)型的藥物制劑。（a）口服藥物，經(jīng)John Wiley & Sons許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn)[23]，?2015；（b）透皮貼劑，經(jīng)John Wiley & Sons許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn)[43]，?2011；（c）微針透皮藥物，經(jīng)John Wiley & Sons許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn)[47]，?2016。

在臨床植入領(lǐng)域，形狀和功能設(shè)計(jì)的不斷發(fā)展，使得異物與人體內(nèi)部結(jié)構(gòu)和組織有很高的匹配程度，同時(shí)也改善了它們的功能。AM技術(shù)通過(guò)構(gòu)建具有生物相容性和生物活性的結(jié)構(gòu)來(lái)彌補(bǔ)人體組織和植入物之間的差異，利用材料的獨(dú)特屬性來(lái)增強(qiáng)組織再生與植入物以及周?chē)M織的結(jié)合。目前的放射成像方法，如計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）可以創(chuàng)建一個(gè)精確的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)（computer-aided design, CAD）。這樣的設(shè)計(jì)可以作為AM的模型，以制造與植入位置匹配理想的植入物。機(jī)械載荷通常由硬結(jié)構(gòu)承擔(dān)，而從肌肉收縮到神經(jīng)處理等的一系列生物和化學(xué)功能主要由軟結(jié)構(gòu)承擔(dān)。

3.1. 硬結(jié)構(gòu)植入物

利用AM技術(shù)可以精確控制多孔結(jié)構(gòu)的內(nèi)部孔隙結(jié)構(gòu)，這使得復(fù)雜的幾何形狀制造具有可重復(fù)性。在各種方法中，選擇性激光熔化（selective laser melting, SLM）由于其通用性和高精度，以及所制造的植入物的良好的表面光潔度和結(jié)構(gòu)完整性，被認(rèn)為是一種非常有前途的醫(yī)療器械制造方法[53]。SLM是制作通常存在于脊柱融合植入物中小特征（＜ 500 μm）的最佳選擇。

硬結(jié)構(gòu)植入物在骨科損傷患者的治療中扮演著不可缺少的角色，它可以幫助患者復(fù)位結(jié)構(gòu)、保持結(jié)構(gòu)完整性和恢復(fù)運(yùn)動(dòng)能力。大多數(shù)植入物都有適合患者的標(biāo)準(zhǔn)尺寸。然而，對(duì)于存在解剖變異或有特殊疾病的患者，可能需要定制植入物以確保正確的匹配[54]。與牙科類(lèi)似，CAD模型是基于患者的解剖結(jié)構(gòu)創(chuàng)建的，并通過(guò)放射成像確定，這使得利用AM技術(shù)設(shè)計(jì)和制造定制植入物成為可能。骨科植入物需要與患者自身的骨骼整合（或再生），以成功建立組織支撐，防止植入失敗。更具體地說(shuō)，定制的骨科植入物與持續(xù)生長(zhǎng)的骨骼無(wú)縫結(jié)合，且其柔韌的設(shè)計(jì)避免了應(yīng)力屏蔽。通過(guò)鈦合金（Ti-6Al-4V）的選擇性激光燒結(jié)技術(shù)可制造這種植入物。顱骨重建植入物可以用聚醚醚酮、不銹鋼和金屬鈦制成，而且可以根據(jù)個(gè)別患者的需求定制，然后預(yù)先制作。在最近的一項(xiàng)研究中，Zhang等[55]描述了具有完全等軸的細(xì)晶粒組織的鈦銅合金，在A(yíng)M過(guò)程中顯示出良好的機(jī)械性能，以及優(yōu)異的抗菌性能、良好的生物相容性和耐腐蝕性。這些材料在生物醫(yī)學(xué)行業(yè)的應(yīng)用備受關(guān)注（圖2）[55]。

少數(shù)與植入物的結(jié)構(gòu)和成分相關(guān)的因素可以驅(qū)動(dòng)其促進(jìn)骨再生的能力。多孔結(jié)構(gòu)是確保植入物在組織和血管內(nèi)生長(zhǎng)的關(guān)鍵特性[56]。利用高分辨率的AM技術(shù)可以制造多孔植入物，通過(guò)交織的骨網(wǎng)將植入物固定在相鄰的骨組織中。此外，具有生物可吸收性和骨誘導(dǎo)性的AM材料，如磷酸鈣骨水泥可以有效地加速骨生長(zhǎng)[57]。最后，植入物可以集中和增強(qiáng)藥物與生長(zhǎng)因子（如骨形態(tài)發(fā)生蛋白或血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子）的作用，確保植入部位的局部緩釋。通過(guò)這種方式，這種植入物促進(jìn)了骨組織對(duì)這些化合物的系統(tǒng)性暴露[58]。此外，人們還呼吁采用小規(guī)模療法，強(qiáng)調(diào)提高成本效益[59]。Ren等[60]報(bào)道了使用一種通用的合成正交組裝方法，以可控的方式構(gòu)建3D多層交叉金屬氧化物納米線(xiàn)陣列。這使定制的導(dǎo)電性、多孔結(jié)構(gòu)和高表面積的納米器件得以實(shí)現(xiàn)，并有望應(yīng)用于脊髓損傷的修復(fù)（圖3）[60]。研究人員還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在聚甲基丙烯酸甲酯中加入二氧化鈦（titanium dioxide, TiO2），利用光固化AM技術(shù)可以生產(chǎn)具有獨(dú)特抗菌性能的患者專(zhuān)用假牙[61]。

AM被公認(rèn)為是一種制造耐用的人工植入物的可行且準(zhǔn)確的方法，可與使用傳統(tǒng)制造技術(shù)和材料生產(chǎn)的人工植入物相媲美[62]。為了使用AM技術(shù)生產(chǎn)針對(duì)特定患者的植入物，植入物工程師和外科醫(yī)生之間的密切合作是必要的。在此類(lèi)植入物的規(guī)劃階段，工程師根據(jù)外科醫(yī)生指定的手術(shù)要求進(jìn)行設(shè)計(jì)，包括用于骨長(zhǎng)入的多孔支架、骨固定的位置、所需植入物的最佳排列、需要重建的骨缺損以及特定的手術(shù)方法。通過(guò)這種方式，利用AM技術(shù)制造所需的幾何形狀，從而為每種外科應(yīng)用提供所需的物理和機(jī)械性能。

圖2. （a）打印的Ti-6Al-4V合金的光學(xué)顯微圖像，合金中粗糙的柱狀顆粒清晰可見(jiàn)；（b）打印的Ti-8.5Cu合金的光學(xué)顯微結(jié)構(gòu)，在相同的制造條件下沿構(gòu)造方向顯示出細(xì)密的、完全等軸的晶粒，層邊界用箭頭突出顯示。經(jīng)Springer Nature許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn)[55]，?2019。

圖3. 由“焊接”在交叉點(diǎn)處的交織的結(jié)晶三氧化鎢（WO3）半導(dǎo)體納米線(xiàn)形成的多孔結(jié)構(gòu)的透射電子顯微鏡圖像。經(jīng)Springer Nature許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn)[60]，?2020。

3.2. 軟結(jié)構(gòu)植入物

現(xiàn)今，對(duì)組織和器官的生物打印的需求越來(lái)越大。使用細(xì)胞相容性材料重建組織的復(fù)雜結(jié)構(gòu)一直是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。例如，在呼吸空氣的脊椎動(dòng)物中，循環(huán)系統(tǒng)和肺系統(tǒng)包含相互纏繞但彼此不相交的單獨(dú)通道網(wǎng)絡(luò)。模擬這些結(jié)構(gòu)是高度復(fù)雜的，并在微加工方面要求嚴(yán)格。AM技術(shù)已成功應(yīng)用于制造生成組織結(jié)構(gòu)的軟結(jié)構(gòu)植入物，如心臟組織、腎臟、肝臟、血管、耳朵和軟骨。然而，為了縮小3D打印的解剖模型與人體軟結(jié)構(gòu)之間的差距，還需要進(jìn)一步的研究。事實(shí)上，大多數(shù)3D打印的材料都缺乏逼真度，無(wú)法充分模擬人體生物軟組織。因此，為了軟化已經(jīng)使用適當(dāng)?shù)那绑w材料打印的結(jié)構(gòu)，可能還需要后處理。

圖4. （a）在高血流狀態(tài)下，體外培養(yǎng)的發(fā)育中的腎臟類(lèi)器官表現(xiàn)出在腎發(fā)生過(guò)程中增強(qiáng)的血管形成，經(jīng)Springer Nature許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn)[64]，?2019；（b）神經(jīng)系統(tǒng)芯片模型的3D通道打?。╥）、密封打?。╥i）和腔室打印（iii）；（c）具有周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元（i）、雪旺細(xì)胞（ii）和終末細(xì)胞（iii）連接的3D打印神經(jīng)系統(tǒng)芯片示意圖；（d）硅樹(shù)脂微通道的圓形圖案，用于塑料器皿中的軸突引導(dǎo)；（e）神經(jīng)系統(tǒng)芯片。（b）～（e）經(jīng)Royal Society of Chemistry許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn)[65]，?2016。

Grigoryan等[63]表明，天然的和合成的食品級(jí)染料可以用作光吸收劑，以立體光刻工藝生產(chǎn)包含復(fù)雜的和功能性的血管結(jié)構(gòu)的水凝膠。使用這種方法，他們展示了功能性的血管拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，用于研究流體混合器、瓣膜和系統(tǒng)，用于血管間運(yùn)輸、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸和宿主移植。源自人類(lèi)多能干細(xì)胞的腎臟類(lèi)器官具有腎小球和腎小管樣隔室，這種隔室在靜態(tài)培養(yǎng)中大部分是無(wú)血管的和不成熟的。Homan等[64]和Johnson等[65]證明，在血流狀態(tài)下培養(yǎng)的血管化的腎臟類(lèi)器官擴(kuò)大了內(nèi)源性?xún)?nèi)皮祖細(xì)胞池，并生成了由壁細(xì)胞包圍的可灌注管腔的血管網(wǎng)絡(luò)[圖4（a）[64] ]。

在心肌梗死的治療中，間充質(zhì)干細(xì)胞的3D打印已被證明可以有效減少梗死后瘢痕組織的形成和膠原沉積[66]。然而，細(xì)胞分泌治療細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)運(yùn)受限限制了植入部位的治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)，使用開(kāi)發(fā)的基于交聯(lián)的聚（乙二醇）二甲基丙烯酸酯的微通道水凝膠貼劑，可以有效地去除凝膠-組織界面，其可以充當(dāng)生物分子運(yùn)輸?shù)奈锢砥琳?，從而有助于?xì)胞因子的運(yùn)輸。近年來(lái)，大量的研究致力于研究細(xì)胞環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化對(duì)組織功能的影響。因此，基于微流體的細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)已被改進(jìn)為器官生物工程的有效實(shí)驗(yàn)工具。人類(lèi)肝癌細(xì)胞系（human hepatoma cell line, HepG2）、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cell, HUVEC）和PCL被用于開(kāi)發(fā)3D打印的肝單芯片平臺(tái)[67]。腎臟研究展示了一種嵌入人腎臟干/祖細(xì)胞的生物人工腎小管裝置[68]。研究人員證實(shí)，肝單芯片和異型細(xì)胞類(lèi)型的功能大大改善。微流體技術(shù)也已被用于打印神經(jīng)系統(tǒng)芯片[圖4（b）～（e）[65] ]，Johnson等[65]描述其可作為研究神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染的模型。微通道是利用微擠壓AM技術(shù)制造的，用以進(jìn)行隔室和軸突對(duì)齊，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞分離。這些系統(tǒng)的未來(lái)研究將包括開(kāi)發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新策略，以及進(jìn)一步研究個(gè)性化3D打印模型的體外功能。

雖然生物打印已經(jīng)有許多成功的例子，但仍有幾個(gè)問(wèn)題需要解決。細(xì)胞的長(zhǎng)期生存能力是主要問(wèn)題之一。另一個(gè)問(wèn)題涉及改善細(xì)胞增殖的控制，以獲得充足的支持以及功能性細(xì)胞和組織的穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞類(lèi)型是非常重要的，因?yàn)榧?xì)胞必須能夠重建具有多種尺寸、結(jié)構(gòu)和功能的器官構(gòu)建塊狀物。此外，應(yīng)用于A(yíng)M的組織應(yīng)該能夠承受打印過(guò)程中的剪切應(yīng)力和壓力，以及可能存在的有害化合物和非生理的pH值的影響。除了上述條件外，支架材料還應(yīng)滿(mǎn)足嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，如適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)和機(jī)械性能、無(wú)毒副產(chǎn)物和生物相容性，這些都將嚴(yán)重影響細(xì)胞的增殖、黏附和遷移[69]。

由于A(yíng)M技術(shù)可以精確地復(fù)制個(gè)體的面部特征，因此在顱面重建手術(shù)中，AM技術(shù)的應(yīng)用受到了特別的關(guān)注?；颊叩能浌呛凸枘z假肢通?？梢蕴娲騽?chuàng)傷事件或先天性問(wèn)題而受損的耳部區(qū)域。然而，這樣的解決方案是昂貴的，而且患者通常必須多次訪(fǎng)問(wèn)醫(yī)院。此外，如果不切除健康組織或使用額外的填充物，很難獲得完全適合缺損部位的形狀。幸運(yùn)的是，復(fù)合材料結(jié)構(gòu)已被證明能夠滿(mǎn)足受損耳朵的幾何形狀和解剖結(jié)構(gòu)。掃描打印拋光鑄造（scanning printing polishing casting, SPPC）技術(shù)被用于生產(chǎn)低成本的軟組織人工耳朵[70]。Unkovskiy等[71]制作了一個(gè)人工鼻子，除了硅基植入物外，還應(yīng)用了后處理染色和密封方法。結(jié)果，該人工鼻子與患者的缺損部位完全吻合。有研究人員還給嬰兒植入了一種定制的、抗塌陷的基于PCL的生物可吸收的氣管夾板[72]。AM技術(shù)對(duì)于為兒科患者生產(chǎn)非標(biāo)準(zhǔn)化植入物特別有用。所有上述研究表明，隨著AM技術(shù)的發(fā)展，打印器官正朝著更精細(xì)、更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)發(fā)展。

因?yàn)槟壳吧袩o(wú)可用的單獨(dú)材料能夠完全模擬彈性組織和生物組織，所以包含多種材料類(lèi)型的復(fù)合材料是一種使用AM技術(shù)生產(chǎn)人體組織的有前途的材料。可根據(jù)選定的生物材料來(lái)設(shè)計(jì)多材料復(fù)合材料，以復(fù)制人體組織的機(jī)械特性和結(jié)構(gòu)[73]。

4. 醫(yī)療器械

醫(yī)療器械通常是指直接或間接用于人體的工具，以達(dá)到診斷和治療患者的目的。大部分器械在診斷和治療過(guò)程中用于體外，少部分器械在手術(shù)時(shí)用于體內(nèi)輔助治療。AM技術(shù)已為診斷和治療目的制造和開(kāi)發(fā)了不同類(lèi)型的醫(yī)療器械。

4.1. 診斷工具

AM技術(shù)的應(yīng)用可以達(dá)到更好的臨床評(píng)價(jià)和評(píng)估以及更準(zhǔn)確的診斷。AM技術(shù)還有助于可視化患者特定的器官解剖結(jié)構(gòu)。術(shù)前計(jì)劃所能獲得的信息量已經(jīng)大大超過(guò)了單器官的特征。因此，我們認(rèn)為手術(shù)計(jì)劃和教育是AM技術(shù)應(yīng)用的重要領(lǐng)域之一。肝臟模型的制造就是一個(gè)例子，日益增長(zhǎng)的移植需求和有限的尸體肝臟數(shù)量刺激了患者對(duì)健康人捐贈(zèng)器官的需求。Zein等[74]描述了具有適當(dāng)顏色編碼的血管系統(tǒng)的透明模型。6例患者的肝臟模型在天然和打印器官之間顯示出相同的幾何和解剖特征。CT掃描用于可視化肝臟、腫瘤、血管和器官輪廓的3D解剖結(jié)構(gòu)。硅樹(shù)脂被用來(lái)填充和組裝多層結(jié)構(gòu)?；颊唠S后成功接受了腹腔鏡右半肝切除術(shù)。另一個(gè)基于3D打印體模的術(shù)前計(jì)劃案例發(fā)生在腎臟惡性腫瘤建模的背景下[75]。SLA的AM技術(shù)利用紅色半透明可疑惡性腫瘤模型，制作了5個(gè)半透明腎單位的物理模型。這些患者隨后成功地接受了部分腎臟切除術(shù)。據(jù)預(yù)測(cè)，制造一個(gè)具有透明實(shí)質(zhì)、彩色編碼的血管化和腫瘤部位的真實(shí)大小的肝臟模型的成本將低于150美元[76]。

為了便于兒科腹腔鏡腎盂成形術(shù)的開(kāi)展，研究人員對(duì)輸尿管、腎盂和腎臟的硅膠模型進(jìn)行了改進(jìn)[77]。由于組織脆弱、縫線(xiàn)更細(xì)、工作空間更小，因此該操作極具挑戰(zhàn)性。因此，需要針對(duì)硅膠模型進(jìn)行嚴(yán)格的培訓(xùn)。醫(yī)學(xué)成像模態(tài)用于測(cè)試打印的模型，如二維（two- dimensional, 2D）和3D超聲以及磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）。硅膠模型的生產(chǎn)成本不到 100 美元，人工操作也僅需要幾個(gè)小時(shí)。

近年來(lái)，AM模型已在心臟病領(lǐng)域得到應(yīng)用，重點(diǎn)是先天性心臟病患者[圖5（a）[78] ]。這種兒科模型具有很強(qiáng)的教育價(jià)值。他們可能會(huì)提出復(fù)雜的解剖學(xué)概念，如異型癥候群、錯(cuò)位型室間隔缺損和雙出口右心室。3D打印的模型使主動(dòng)脈疾病的治療相對(duì)容易一些，因?yàn)樗鼈兛梢跃_地再現(xiàn)主動(dòng)脈的解剖結(jié)構(gòu)和直徑。AM模型也已被成功應(yīng)用于治療患有肥厚型心肌病和心臟腫瘤的患者，病變的大小是決定手術(shù)策略選擇的主要參數(shù)，如心臟移植或全切除術(shù)。在這種框架下，3D模型的實(shí)施可以快速理解解剖學(xué)上的心臟缺陷，如十字交叉的房室連接等復(fù)雜情況[79]。

AM技術(shù)被越來(lái)越多地應(yīng)用于研究患有退行性疾病的患者。Marks等[80]證明一種3D打印的大腦系統(tǒng)可顯示阿爾茨海默病的不同階段。該系統(tǒng)是一種教育工具，可幫助研究人員了解海馬體和大腦皮層的逐漸退化性變化。利用該系統(tǒng)捕獲并打印5名患者大腦的磁共振圖像，打印每個(gè)模型所需的時(shí)間為15～20 h，但這些模型尚不能用于診斷，而僅用于教育目的。

4.2. 治療工具

基于臨床應(yīng)用，我們將治療器械分為假肢、矯形器械和手術(shù)工具。假肢是指附著在身體外部的人工肢體，如假手、假臂和假腿。矯形器械主要是與治療相關(guān)的輔助工具，如石膏、夾板等。手術(shù)工具是在手術(shù)過(guò)程中使用的工具，包括基本設(shè)計(jì)基于傳統(tǒng)器械的手術(shù)工具，如手術(shù)鑷子，以及為特定疾病的手術(shù)治療而定制的手術(shù)工具（如腹腔鏡或內(nèi)鏡器械）。

4.2.1. 假肢

與許多傳統(tǒng)的固體結(jié)構(gòu)相比，由AM技術(shù)生產(chǎn)的3D結(jié)構(gòu)可以經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)，達(dá)到較高的比強(qiáng)度。這樣的結(jié)構(gòu)比實(shí)心結(jié)構(gòu)需要更少的材料來(lái)實(shí)現(xiàn)類(lèi)似的性能，同時(shí)使它們具有更好的資源效率。事實(shí)上，減輕重量是假肢應(yīng)用的首要任務(wù)。Pham等[81]故意在3D打印的塑料和金屬晶格中引入明顯的缺陷，以使其更堅(jiān)固。這種策略在更大程度上模擬了可以增強(qiáng)普通晶體材料機(jī)械性能的結(jié)構(gòu)和組成缺陷。

失去肢體是一個(gè)創(chuàng)傷性的事件，無(wú)論是由于事故、戰(zhàn)斗或?yàn)榱私鉀Q日益增長(zhǎng)的腫瘤或其他惡化的疾病所做的決定。截肢會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量造成持久的影響，也會(huì)使患者的家人和朋友遭受痛苦。可以持久滿(mǎn)足機(jī)械要求的假腿和假手臂，可以充分恢復(fù)站立和行走等運(yùn)動(dòng)功能。然而，利用現(xiàn)代的AM技術(shù)可以改進(jìn)人工手臂和腿?；谶@些技術(shù)，可以建立大量的快速定制的3D打印制造商，為截肢患者生產(chǎn)低成本和功能齊全的假肢。這一發(fā)展將不可避免地影響未來(lái)的矯形器市場(chǎng)，包括大型和中型商業(yè)公司。

Herbert等[82]利用一種高效、簡(jiǎn)單的AM技術(shù)，開(kāi)發(fā)了一種能夠使患者舒適使用的簡(jiǎn)易假肢腳。Zuniga等[83]為上肢脫臼的兒童制備了一種低成本的3D打印手[圖5（b）[83] ]。隨后的調(diào)查結(jié)果表明，在家庭和學(xué)校的多種活動(dòng)中，假肢手可以對(duì)兒童的生活質(zhì)量產(chǎn)生積極影響。

圖5. 醫(yī)療器械分類(lèi)。（a）1日齡男性肺動(dòng)脈閉鎖合并肺動(dòng)脈分支匯合及多支主肺側(cè)支（MAPCA）患者心臟和大血管的實(shí)際尺寸3D模型。經(jīng)Elsevier許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn)[78]，?2015。（b）3D打印的部分假手[83]。（c）剛度可調(diào)的踝足矯形器[19]。（d）兩個(gè)打印的聚乳酸手術(shù)牽開(kāi)器。經(jīng)Elsevier許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn)[20]，?2014。

4.2.2. 矯形器

AM技術(shù)定制足部矯形器、踝足矯形器[圖5（c）[19] ]和腕部夾板[84]的能力已得到證明，其在有限的臨床評(píng)估中具有良好的適配性和足夠的力量。然而，AM技術(shù)在矯形學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用仍有許多障礙需要解決。這些障礙包括：AM系統(tǒng)缺乏臨床和設(shè)計(jì)接口[85]、不經(jīng)濟(jì)的生產(chǎn)量和材料成本，以及有限的材料強(qiáng)度[86]。多個(gè)軟件平臺(tái)在研究中被采用，以處理矯形器的3D幾何形狀。為了有效地實(shí)現(xiàn)這些幾何圖形，研究人員專(zhuān)門(mén)為AM矯形器設(shè)計(jì)了一個(gè)軟件平臺(tái)。利用AM技術(shù)還可以提高已實(shí)現(xiàn)組件的美觀(guān)性、復(fù)雜性和功能性，從而克服臨床障礙以提高療效和適應(yīng)性，并縮短交貨時(shí)間（如當(dāng)天就診）。制造成本和制造時(shí)間被認(rèn)為是AM技術(shù)應(yīng)用于矯形器的兩個(gè)主要障礙。事實(shí)上，AM技術(shù)要求設(shè)備的初始投資相對(duì)較高，但隨著AM行業(yè)和技術(shù)的進(jìn)步，預(yù)計(jì)AM設(shè)備的價(jià)格將會(huì)下降，而材料沉積速率將會(huì)上升。AM技術(shù)的應(yīng)用反過(guò)來(lái)可以產(chǎn)生更好的設(shè)計(jì)。例如，稀疏結(jié)構(gòu)和拓?fù)鋬?yōu)化可以保證材料的高效應(yīng)用。另外，將設(shè)計(jì)工具整合到矯形醫(yī)生的工作流程中是很容易的。矯形器的耐用性和安全性是極為重要的，因?yàn)槌C形器是在反復(fù)加載條件下應(yīng)用的，需要具有一定的疲勞強(qiáng)度和極限強(qiáng)度。盡管大多數(shù)關(guān)于A(yíng)M矯形器的研究都是在實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行的，但仍需要進(jìn)行長(zhǎng)期研究以探索可實(shí)現(xiàn)的耐久性。例如，熱塑性材料可以用碳纖維加固[87]，以獲得更堅(jiān)固耐用的組件。

4.2.3. 手術(shù)工具

隨著放射成像技術(shù)的發(fā)展，基于患者解剖結(jié)構(gòu)的CAD重建得以實(shí)現(xiàn)，這為患者提供了特定的設(shè)計(jì)和制造，以及定制的外科設(shè)備。目前，大多數(shù)手術(shù)設(shè)備都是為普通患者設(shè)計(jì)的，在很大程度上是一種非特定的形式。盡管如此，獨(dú)特的解剖特征或極其復(fù)雜的醫(yī)療過(guò)程可以得益于定制的設(shè)備，使操作更可控、更簡(jiǎn)化，從而降低產(chǎn)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[88]。AM技術(shù)不僅可以快速地將CAD設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換為可用的工具，以滿(mǎn)足大型機(jī)構(gòu)（如醫(yī)院手術(shù)室）不斷增長(zhǎng)的需求，從而生產(chǎn)出高效的設(shè)備，還可以降低工具的成本。一項(xiàng)研究表明，基于聚乳酸的3D打印牽開(kāi)器與不銹鋼牽開(kāi)器相比，成本僅為不銹鋼牽開(kāi)器的1/10 [圖5（d）[20] ]。只要該技術(shù)能夠大規(guī)模實(shí)施，這種系統(tǒng)就能大大節(jié)省成本。即使在極端環(huán)境下，如長(zhǎng)期太空任務(wù)中，3D打印手術(shù)工具也被證明是有效的[89]。事實(shí)上，在低收入國(guó)家和組織中，3D打印手術(shù)設(shè)備的成本效益使得這種設(shè)備既可行又非常實(shí)用。

AM技術(shù)已經(jīng)被用于創(chuàng)制個(gè)性化的外科手術(shù)工具。Navajas和Ten Hove [90]報(bào)道了一個(gè)通過(guò)AM技術(shù)配合患者手術(shù)定制經(jīng)結(jié)膜玻璃體切除術(shù)的套管制造的例子，在這個(gè)過(guò)程中，眼睛的凝膠狀物質(zhì)被生理鹽水替代。在這種情況下，套管的功能沒(méi)有變化，而AM技術(shù)可以根據(jù)不同的手術(shù)器械定制套管的尺寸。Walker等[91]開(kāi)發(fā)了一種類(lèi)似的方法，用于設(shè)計(jì)測(cè)量工具來(lái)估計(jì)用于乳房腫瘤切除手術(shù)的探針大小。測(cè)量工具的一般設(shè)計(jì)與探針相似，其手柄上有一個(gè)球體。然而，根據(jù)每個(gè)患者的需要，球的直徑通過(guò)AM技術(shù)可以在1.5～5 cm的范圍內(nèi)調(diào)整。這樣既可以選擇合適的探頭，又可以避免因探頭尺寸不對(duì)而造成不必要的消毒。

AM技術(shù)也可以被用于制造額外的零件。根據(jù)Walter等[92]的一項(xiàng)研究，在傳統(tǒng)結(jié)腸鏡上添加一個(gè)結(jié)腸鏡蓋，可以提高儀器的視野，并識(shí)別結(jié)腸中息肉的存在。利用AM技術(shù)可定制各種大小的結(jié)腸鏡蓋。Ko等[93]指出，內(nèi)鏡帽是在傳統(tǒng)內(nèi)鏡形狀的基礎(chǔ)上添加的零件以便于探查病灶，并根據(jù)要實(shí)施的程序而有所不同。例如，食道活檢用的是一個(gè)寬頭帽。Steinemann等[94]定制了一種插入式空間支架，以暴露食管黏膜，并協(xié)助一種新型腹腔鏡手術(shù)，目的是切除食管遠(yuǎn)端黏膜。

使用AM技術(shù)已經(jīng)設(shè)計(jì)出了創(chuàng)新的儀器，用于治療各種癌癥或提供姑息治療[95]。Chen等[96]介紹了一種新型且廉價(jià)的熱凝固劑，用于治療宮頸癌。宮頸癌是一種女性宮頸細(xì)胞異常生長(zhǎng)的疾病。同時(shí)，Menikou等[97]提出了一種采用熱燒蝕的MRI兼容裝置。在Peikari等[98]的一項(xiàng)研究中，研究人員將手術(shù)區(qū)域與用于近距離治療的3D打印設(shè)備直接接觸。Dikici等[99]提出了一種新的設(shè)備，用于實(shí)施一種特殊的婦科手術(shù)，即使用腹腔鏡方法摘除子宮。Rugg等[100]使用AM技術(shù)定制了一種手機(jī)，用于攜帶掃描纖維內(nèi)窺鏡，這是一種不使用X射線(xiàn)獲取牙科圖像的特殊設(shè)備。Traeger等[101]提出了一種在切除胃腸道腫瘤后植入細(xì)胞膜片的裝置，涉及細(xì)胞膜片載體的AM。Zizer等[102]提出了一種個(gè)性化的微創(chuàng)手術(shù)機(jī)器人（套管系統(tǒng)），適用于切除胃腸道腫瘤的特定手術(shù)，也可在腹腔鏡環(huán)境下切除腎臟小腫瘤[103]。

5. 結(jié)論和前景

本文綜述了AM技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。AM技術(shù)正在成為醫(yī)學(xué)界廣泛接受的一種技術(shù)，因?yàn)樗峁┝酸槍?duì)特定患者的設(shè)計(jì)，具有高復(fù)雜性、按需生產(chǎn)和高生產(chǎn)效率的特點(diǎn)。如表1 [9,19,31-44,53,60,62-64,69,74-82,84-86,88]所示，使用AM技術(shù)設(shè)計(jì)的藥物具有受控的釋放動(dòng)力學(xué)，并具有良好的療效。利用AM技術(shù)制造的醫(yī)療植入物可以提高治療的安全性和準(zhǔn)確性。通過(guò)這種先進(jìn)的技術(shù)，術(shù)前模型可以幫助外科醫(yī)生計(jì)劃手術(shù)，而生成的手術(shù)工具可以幫助解決某些手術(shù)問(wèn)題并縮短手術(shù)時(shí)間。假肢和矯形器為患者提供個(gè)性化設(shè)計(jì)，以恢復(fù)某些功能并改善其生活質(zhì)量。

盡管AM技術(shù)已成功用于醫(yī)療領(lǐng)域，但仍有一些問(wèn)題需要解決，如表1 [9,19,31-44,53,60,62-64,69,74-82,84-86,88]所示。未來(lái)，對(duì)AM技術(shù)的關(guān)鍵加工參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化并開(kāi)發(fā)更多的生物材料是很有必要的。

表1 AM技術(shù)在藥物、醫(yī)用植入物、醫(yī)療器械等臨床應(yīng)用中的主要特點(diǎn)、優(yōu)勢(shì)、局限性、挑戰(zhàn)和未來(lái)發(fā)展方向

致謝

本研究由國(guó)家重點(diǎn)研究開(kāi)發(fā)項(xiàng)目（2018YFB1105504）和國(guó)家自然科學(xué)基金（81572093）資助。本工作也得到了北京生物醫(yī)學(xué)材料實(shí)驗(yàn)室和北京化工大學(xué)啟動(dòng)基金的支持。

Compliance with ethics guidelines

Chunxu Li, Dario Pisignano, Yu Zhao, and Jiajia Xue declare that they have no conflict of interest or financial conflicts to disclose.