恒溫熱灌注聯(lián)合常規(guī)化療對老年胃癌術后病人免疫功能、相關因子及生存情況的影響

陳鐵 江曉暉 高志斌 朱漢達 徐愛兵 吳金東 曹廣鑫 張學良 王鼎 劉浩鋒

胃癌是較為常見的消化道惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，具有發(fā)病率、死亡率高及預后差等特征［1］。 隨著我國老齡化的加重，老年胃癌病人數(shù)量也進一步攀升。 胃癌根治術是臨床治療胃癌的主要手段，老年人多數(shù)免疫力低下及基礎疾病較多，病人術后進行單純靜脈化療，其療效并不理想，且易復發(fā)及遠處轉移［2-5］。 腹腔恒溫熱灌注化療是依據(jù)癌細胞與正常細胞對溫度的耐受性差異，及其對化療藥物的熱增敏效應的原理，集熱療、化療、低滲沖洗于一體的腫瘤治療手段［6］。 本研究于胃癌術后采用腹腔恒溫熱灌注化療聯(lián)合常規(guī)靜脈化療，取得了滿意結果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析南通市腫瘤醫(yī)院2012 年5 月至2015 年3 月收治的86 例進展期胃癌術后老年病人的臨床資料，依據(jù)術后是否進行腹腔恒溫熱灌注將其分為對照組42 例(術后未進行腹腔恒溫熱灌注)及觀察組44 例(術后進行腹腔恒溫熱灌注)。 對照組男26 例，女16 例，年齡67～73 歲，平均(70.35±4.22)歲；病變部位：胃竇癌29 例，胃體癌6 例，胃底賁門癌7 例。 觀察組男29 例，女15 例；年齡66 ～72 歲，平均(69.83±5.27)歲；病變部位：胃竇癌31 例，胃體癌7例，胃底賁門癌6 例。 2 組性別、年齡及病變部位等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。 本研究中所有研究對象均知情同意。

納入標準：(1)通過術中及術后病理學的診斷確診為胃癌［7］；所有病例全部為行胃癌根治術且術中發(fā)現(xiàn)腫瘤突破漿膜面(術后病理亦證實)T4 期病人；(2)年齡≥65 歲；(3)行標準胃癌根治術；(4)無手術及化療禁忌；(5)無腹部感染；(6)病人配合度積極。排除標準：(1)免疫功能缺陷、造血系統(tǒng)障礙或全身感染者；(2)嚴重心、肝、腎等臟器功能不全者；(3)預計生存期低于6 個月；(4)合并腦轉移、其他惡性腫瘤者。

1.2 治療方法 對照組采用常規(guī)靜脈化療方案：胃癌手術后2 周，靜脈滴注奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000337)130 mg/m2，第1 天；卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司， 國藥準字H20073024)1500 mg，口服，2 次/d，第1 ～14 天；21 d為1 個療程，共8 個療程。 觀察組在對照組基礎上聯(lián)合腹腔恒溫熱灌注化療，具體方法：術后當天采用體外循環(huán)熱灌注機(廣州保瑞醫(yī)療技術有限公司)進行腹腔循環(huán)熱灌注療法，多西他賽75 mg/m2(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020543)＋3000 mL 生理鹽水加熱至38℃，注入腹腔，流速100 ～200 mL/min，腹腔內溫度控制在40℃～45℃，持續(xù)1 ～1.5 h。 灌注期間，需密切監(jiān)護病人心電等生理指標，根據(jù)具體情況合理調控灌注機。 灌注后，開放引流管，留1000 mL 化療液于腹腔，每2 d 灌注1 次，共3 次。

1.3 觀察指標 于常規(guī)化療前及化療結束1 個月，采集其空腹靜脈血，通過流式細胞儀(購自德國Partec公司)檢測T 淋巴細胞亞群CD4＋、CD8＋水平，并計算CD4＋/CD8＋；通過ELISA 法(試劑盒購自貝克曼庫爾特公司)檢測血管內皮生長因子(VEGF)及基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平；通過電化學發(fā)光儀與配套試劑盒(購自西安瑞邁分析儀器公司)檢測癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)水平。

1.4 生存情況 化療后通過電話或復診方式進行隨訪，對2 組病人1 年、3 年生存率進行比較分析。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0 軟件整理分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差()表示，組間比較采用t檢驗。 P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組免疫功能比較 化療后，對照組CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋與化療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；而觀察組的CD4＋、CD4＋/CD8＋明顯高于化療前及對照組(P＜0.05)，CD8＋明顯低于化療前及對照組(P＜0.05)。 見表1。

表1 2 組免疫功能指標比較

注：與化療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋/CD8＋對照組（n＝42） 化療前 31.52±4.16 35.41±5.28 0.89±0.17化療后 30.07±5.62 35.79±4.80 0.88±0.15觀察組（n＝44） 化療前 30.79±5.20 35.17±4.35 0.87±0.13化療后 41.65±6.33*△ 30.61±3.88*△ 1.38±0.25*△

2.2 2 組相關因子水平比較 化療后，2 組VEGF 及MMP-9 水平均明顯低于化療前(P＜0.05)，觀察組較對照組更低，差異均有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。 見表2。

表2 2 組相關因子水平比較

表2 2 組相關因子水平比較

注：與化療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 VEGF（pg/mL） MMP-9（ng/mL）對照組（n＝42） 化療前 183.26±15.77 237.52±33.15化療后 110.41±12.36* 135.07±23.49*觀察組（n＝44） 化療前 185.06±20.14 235.10±30.20化療后 73.64±8.76*△ 93.14±10.07*△

2.3 2 組腫瘤標記物水平比較 化療后，2 組CEA 及CA19-9 水平均明顯低于化療前(P＜0.05)，觀察組較對照組更低，差異均有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。 見表3。

表3 2 組腫瘤標記物水平比較

表3 2 組腫瘤標記物水平比較

注：與化療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 CEA（μg/L） CA19-9（U/mL）對照組（n＝42） 化療前 46.20±7.58 75.69±10.12化療后 19.37±3.40* 35.36±4.15*觀察組（n＝44） 化療前 48.63±8.22 77.50±11.04化療后 11.75±2.08*△ 21.41±2.88*△

2.4 2 組生存情況比較 觀察組化療后1 年生存率(90.91%)與對照組(88.10%)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；觀察組化療后3 年生存率顯著高于對照組(75.00%比50.00%，P＜0.05)。

3 討論

腹腔恒溫熱灌注化療方式將熱療與化療相結合，具有明顯殺滅癌細胞、延長藥物作用時間、強化機體免疫的作用，從而可有效防止病灶轉移及復發(fā)［6］。

T 淋巴細胞亞群水平變化可有效反映機體細胞免疫功能的變化，其中CD4＋、CD4＋/CD8＋所占比例越高，機體免疫功能越強，而CD8＋水平越高，機體免疫功能就越弱。 本研究發(fā)現(xiàn)，化療后，對照組CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋與化療前差異無統(tǒng)計學意義，而觀察組的CD4＋、CD4＋/CD8＋明顯高于化療前及對照組，CD8＋明顯低于化療前及對照組。 提示腹腔恒溫熱灌注化療聯(lián)合常規(guī)靜脈化療可有效改善老年胃癌病人的免疫功能。 因為恒溫熱灌注化療的高溫增加了腫瘤細胞的抗原性，激活機體的細胞免疫應答，同時細胞受熱時能啟動熱休克蛋白基因，促進熱休克蛋白的合成，并特異性地參與腫瘤免疫過程，進而改善老年胃癌病人衰退的免疫功能［8-9］，提高臨床治療效果。

VEGF 是現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)能促內皮細胞有絲分裂的強力因子，也是促進腫瘤血管生長的重要調節(jié)因子，直接參與腫瘤血管的形成，其水平可反映腫瘤的侵襲能力［10-11］；MMP-9 是MMP 中分子量最大的酶，不僅能降解胞外基質及基底膜，還能改建胞外基質，與腫瘤新生血管的形成、侵襲及轉移密切相關［12］。 CEA 及CA19-9 為胃癌臨床常用的腫瘤標志物，可根據(jù)其表達水平評估癌癥的臨床療效及預后。 本研究發(fā)現(xiàn)，化療后，對照組VEGF、MMP-9、CEA 及CA19-9 水平明顯低于化療前，而觀察組則明顯低于化療前及對照組。 提示腹腔恒溫熱灌注化療聯(lián)合常規(guī)靜脈化療可有效抑制腫瘤血管的生長，臨床治療效果顯著。 因為腹腔恒溫熱灌注化療的熱療降低了細胞的穩(wěn)定性，對癌細胞進行殺滅；增加了腹腔內抗癌藥物濃度，為腹腔提供持久恒定的高藥物濃度，從而延長藥物與腹腔內器官充分、均勻的接觸時間；大量循環(huán)灌注模式可沖刷掉大量未著床的癌細胞并排出腹腔，起到抑制癌細胞的著床及復發(fā)轉移的效果。 此外，結果顯示，腹腔恒溫熱灌注化療聯(lián)合常規(guī)靜脈化療可有效控制病人病情的發(fā)展，顯著延長老年胃癌術后病人的壽命。 王啟船等［13］研究結果亦顯示，胃癌根治術后腹腔恒溫熱灌注聯(lián)合全身化療有利于增強病人臨床療效，提高病人的遠期生存率。

綜上所述，腹腔恒溫熱灌注化療聯(lián)合常規(guī)靜脈化療可有效改善老年胃癌病人的免疫功能，抑制腫瘤血管的生長，延長了病人的生存時間，具有一定的臨床推廣意義。