替諾福韋和恩替卡韋對老年慢性乙肝病人的抗病毒療效及對腎功能的影響

劉娜 張紹峰

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的并通過血液等途徑傳播的一種慢性肝臟疾病。 CHB 臨床表現(xiàn)多樣，部分病人可進展為肝硬化，少數(shù)發(fā)展為肝癌導(dǎo)致病人死亡。 我國的老年肝病病人以病毒性肝炎為主，而其中超過50%的病人為CHB 或乙型肝炎肝硬化。 核苷(酸)類似物(nucleoside analogues，NAs)作為抑制HBV 復(fù)制的口服藥物因其高效性及便利性現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床。美國肝病研究學(xué)會(AASLD)推薦替諾福韋(TDF)和恩替卡韋(ETV)作為CHB 抗病毒治療的一線藥物［1］。2013 年TDF 作為治療HBV 感染的藥物在國內(nèi)批準上市，2014 年被批準用于青少年(12 歲以上)及成人CHB 的治療，其耐藥屏障高、HBV 抑制作用強，相較于其他NAs 耐藥的挽救治療仍有較好的療效［2］。 口服抗病毒藥物在人體內(nèi)均通過腎臟代謝［3］，而大于60 歲的老年病人使用TDF 對腎臟影響的相關(guān)報道較少。本研究回顧性分析使用TDF 或ETV 老年病人的臨床資料，比較兩者治療老年CHB 的療效及其對腎功能的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集本院2014 ～2018 年診治的50例CHB 病人的臨床資料，男33 例，女17 例。 納入標準：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)》［4］診治標準；(2)年齡60 ～70 歲；(3)NAs 初始治療或使用拉米夫定(LAM)等出現(xiàn)病毒學(xué)突破轉(zhuǎn)而換用TDF或ETV 的病人；(4)規(guī)律單藥使用TDF 或ETV 時間≥2 年。 排除標準：(1)重疊感染其他肝炎病毒或免疫缺陷病毒(HIV)者；(2)有其他肝損害原因，如嗜酒、自身免疫性疾病等；(3)合并慢性腎功能不全(CKD)或腎臟相關(guān)疾病；(4)合并惡性腫瘤等嚴重器質(zhì)性疾病。按病人使用的抗病毒藥物分為TDF 組(300 mg/d)22例和ETV 組(0.5 mg/d)28 例。

1.2 方法 (1)比較2 組病人治療前的社會學(xué)資料及乙型肝炎E 抗原(HBeAg)、HBV DNA、腎功能等數(shù)據(jù)。 (2)比較2 組病人治療3、6、12、18、24 個月時病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA ＜500 IU/mL) 比例及血清肌酐(serum creatitine， SCr)、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein，RBP)等指標水平變化情況。 生化指標由我院檢驗科采用羅氏全自動分析儀測定；HBV DNA 定量分析由我院肝病研究室采用PCR 熒光探針法測定；eGFR 采用全國eGFR 課題協(xié)作組提出的腎臟病改良簡化MDRD 公式計算：eGFR［mL/(min·1.73 m2)］＝186×［SCr(μmol/L)/88.4］－1.154×［年齡(歲)］－0.203×(女性×0.742)×(中國人×1.233)［5］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0 進行數(shù)據(jù)分析處理，計量資料以均數(shù)±標準差()表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量方差分析，2 組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(n)表示，組間比較采用χ2檢驗。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組基線資料比較 2 組病人的人口學(xué)資料、HBeAg 陽性率、HBV DNA 水平及各項腎功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。 見表1。

表1 2 組基線資料比較

項目 TDF 組（n＝22） ETV 組（n＝28）年齡（歲） 64.6±2.4 65.6±2.6男性（n，%） 13（59.1） 18（64.3）HBeAg 陽性（n，%） 14（63.6） 21（75.0）HBV DNA（lgIU/mL） 5.54±0.85 5.87±0.92 SCr（μmol/L） 69.28±15.93 72.68±17.67 eGFR［mL/（min·1.73 m2）］ 102.98±20.49 104.41±23.01 β2-MG（mg/L） 2.37±0.61 2.25±0.69 RBP（mg/L） 34.81±11.84 32.33±10.55

2.2 2 組治療過程中HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率比較 2 組病人在使用TDF 或ETV 治療后，均出現(xiàn)了較好的病毒學(xué)應(yīng)答。 治療過程中2 組各時點HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見圖1。 2 組病人在治療24 個月時均未出現(xiàn)病毒學(xué)突破。

圖1 2 組病人治療不同時間點HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率比較

2.3 2 組病人治療過程中腎功能指標水平比較 治療過程中，2 組各時點的SCr、eGFR 水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2、3；治療18、24 個月時，TDF組病人的β2-MG 水平明顯高于ETV 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，見表4；治療24 個月時，TDF 組的RBP 水平顯著高于ETV 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，見表5。

表2 2 組病人治療過程中SCr 水平比較(，μmol/L)

表2 2 組病人治療過程中SCr 水平比較(，μmol/L)

組別 3 個月 6 個月 12 個月 18 個月 24 個月TDF 組（n＝22） 70.94±16.91 71.35±15.72 72.92±16.14 71.11±17.18 72.20±16.57 ETV 組（n＝28） 71.76±17.23 73.19±16.89 72.65±17.01 73.37±17.63 73.59±17.32

表3 2 組病人治療過程中eGRF 水平比較［，mL/(min·1.73 m2)］

表3 2 組病人治療過程中eGRF 水平比較［，mL/(min·1.73 m2)］

組別 3 個月 6 個月 12 個月 18 個月 24 個月TDF 組（n＝22） 103.58±18.77 102.34±20.16 102.79±19.41 101.67±20.78 99.52±21.46 ETV 組（n＝28） 105.23±19.43 104.29±19.72 105.85±21.35 107.48±22.63 106.71±23.07

表4 2 組病人治療過程中β2-MG 水平比較(，mg/L)

表4 2 組病人治療過程中β2-MG 水平比較(，mg/L)

注：與TDF 組比較，*P＜0.05

組別 3 個月 6 個月 12 個月 18 個月 24 個月TDF 組（n＝22） 2.51±0.58 2.47±0.60 2.64±0.63 2.83±0.62 2.87±0.67 ETV 組（n＝28） 2.33±0.63 2.42±0.68 2.39±0.65 2.44±0.67* 2.49±0.71*

表5 2 組病人治療過程中RBP 水平比較(，mg/L)

表5 2 組病人治療過程中RBP 水平比較(，mg/L)

注：與TDF 組比較，*P＜0.05

組別 3 個月 6 個月 12 個月 18 個月 24 個月TDF 組（n＝22） 35.82±11.15 35.27±10.87 37.31±12.23 38.86±11.72 40.87±12.93 ETV 組（n＝28） 34.19±11.67 34.86±12.41 35.70±13.35 36.27±11.78 35.43±13.04*

3 討論

目前NAs 已廣泛應(yīng)用于臨床，不但具有高效抑制HBV DNA 復(fù)制、降低病毒載量的能力，還有改善肝組織病變、逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化、降低肝癌發(fā)病率的作用，且耐受性良好，使用方便，已成為CHB 治療的主要藥物。NAs 雖然能快速抑制HBV 病毒復(fù)制，但無法清除整合在肝細胞核內(nèi)的共價、閉合、環(huán)狀DNA(cccDNA)，故需要長期口服，因此NAs 的安全性及基因型耐藥值得關(guān)注。 2015 年CHB 防治指南更新，對NAs 的選擇，建議初治時優(yōu)先推薦ETV 和TDF［4］。 NAs 在人體內(nèi)均通過腎臟進行代謝。 曾有研究報道，HIV 感染者應(yīng)用TDF 的過程中出現(xiàn)SCr 升高、乳酸酸中毒、血磷降低、急性腎衰竭、骨損害等臨床表現(xiàn)［6］。 動物研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TDF 后的大鼠腎近曲小管腫脹，上皮細胞變性或刷狀緣脫落，線粒體DNA 數(shù)量減少，細胞色素C 氧化酶表達受損，表明TDF 可引起特異性的腎毒性反應(yīng)［7］。 但臨床上發(fā)現(xiàn)，對于無基礎(chǔ)腎臟疾病或腎功能不全的CHB 病人來說，TDF 導(dǎo)致腎功能損害的概率很低，且停用藥物后腎功能損害可逆轉(zhuǎn)，而ETV 對腎功能的損害至今仍鮮有報道［8-9］。

臨床上評估腎功能一般首先關(guān)注SCr，但多種外在因素(如饑餓、消瘦、腹水等)可影響SCr 的水平。改良的MDRD 公式不僅基于SCr 和年齡，還添加了我國的種族系數(shù)，適合國人，以MDRD 公式計算的eGFR是評價早期腎功能的一項重要指標。 β2-MG 可以自由通過腎小球濾過膜，絕大部分被腎小管重吸收降解，早期腎功能受損時，β2-MG 濃度升高，因此β2-MG 是一種比較靈敏地反映腎損傷的指標［10］。 RBP 可經(jīng)腎小球自由濾過，大部分由近端小管重吸收，當腎小球濾過功能受損時，血中RBP 含量明顯升高，故可用于早期腎功能檢測［11］。

本研究比較了使用TDF 和ETV 的老年CHB 病人在治療期間腎功能的變化。 研究結(jié)果表明，在治療過程中，2 組病人的eGFR 水平有下降趨勢，RBP 及β2-MG 水平有增高趨勢，反映出長期使用這兩種藥物可能會對部分病人的腎功能有影響，但均未出現(xiàn)嚴重的腎功能損害。 在長達兩年的治療隨訪中，TDF 組的病人隨治療時間延長，其eGFR 有下降趨勢；在治療18、24 個月時，TDF 組的β2-MG 水平增高更明顯；在治療24 個月時，TDF 組的RBP 水平增高更明顯。 提示使用TDF 的病人腎功能異?？赡艹霈F(xiàn)得更早。 隨著治療時間的延長及病人年齡的增長，繼續(xù)使用TDF 是否會出現(xiàn)嚴重的腎損害還需后續(xù)長期的隨訪和觀察。

腎小球濾過率隨年齡增長而呈逐漸下降趨勢，對于老年人，選擇抗病毒方案時需同時考慮藥物對腎功能的影響。 相較于ETV，TDF 開始用于治療CHB 病人的時間較短，使用人數(shù)較少，耐藥屏障高，如使用其他NAs 藥物發(fā)生病毒學(xué)突破，可以轉(zhuǎn)向TDF 作為挽救治療，因此TDF 具有獨特的臨床優(yōu)勢［12］。 但TDF 對腎臟的不良反應(yīng)，使其在臨床上的應(yīng)用具有一定的局限性。 本研究表明，在服用TDF 近兩年的時間里，病人才開始出現(xiàn)早期的腎功能改變，提示TDF 的使用不應(yīng)為年齡所限制，應(yīng)更多考慮其臨床治療價值。 對于老年CHB 病人，如伴有腎功能不全或嚴重骨質(zhì)疏松等情況，則應(yīng)盡可能避免使用TDF，或轉(zhuǎn)為使用替諾福韋艾拉酚胺(TAF)［13］。 長期使用TDF 的老年病人，應(yīng)密切關(guān)注其腎功能，這樣既可以確保抗病毒的療效，亦可及時預(yù)防不良反應(yīng)。