糖皮質(zhì)激素在重度慢性乙型病毒性肝炎治療中的應(yīng)用

張若梅，劉先勇

(南京市江寧醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，南京 211100)

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)由于其強(qiáng)大的抗炎、抗毒、抗休克和抑制免疫應(yīng)答等作用，臨床上可用于治療各類應(yīng)激反應(yīng)、免疫性疾病和有炎癥狀態(tài)的一些臨床綜合征[1]。在20 世紀(jì)七八十年代，抗病毒藥物尚未上市時(shí)，學(xué)者們普遍認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素治療可以恒定地改變乙型肝炎病毒(hepatitis B virus， HBV)持續(xù)感染者的病情。但GCs在肝炎的臨床應(yīng)用上一直存在爭議，在治療過程中需對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)及受益進(jìn)行權(quán)衡，GCs可阻抑肝功能的快速進(jìn)行性惡化[2]，也可能導(dǎo)致病毒復(fù)制活躍，引發(fā)重型肝炎肝衰竭[3]，并可誘發(fā)或加重潰瘍性疾病，甚至引起出血、穿孔的危險(xiǎn)，誘發(fā)或加重感染，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥、水鹽及物質(zhì)代謝紊亂，甚至誘發(fā)癲或精神失常等，因此GCs在肝病臨床治療中仍需權(quán)衡利弊，目前臨床上主要應(yīng)用于重度慢性乙型病毒性肝炎、重型肝炎肝衰竭的治療中，筆者就GCs在HBV感染引起的重度慢性乙型病毒性肝炎、重型肝炎肝衰竭中應(yīng)用作一概述。

1 重度慢性乙型病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制

目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為免疫應(yīng)答所導(dǎo)致的肝組織炎癥損傷在乙型病毒性肝炎發(fā)生與發(fā)展中起重要作用。免疫應(yīng)答造成肝細(xì)胞損傷原因包括兩方面：一是直接攻擊HBV感染的肝細(xì)胞，二是分泌炎癥細(xì)胞因子。機(jī)體過強(qiáng)的免疫應(yīng)答產(chǎn)生大量肝細(xì)胞壞死，出現(xiàn)高膽紅素血癥，最終導(dǎo)致重度慢性乙型病毒性肝炎。抗病毒治療可通過阻止HBV 持續(xù)復(fù)制達(dá)到降低肝細(xì)胞內(nèi)與血清內(nèi)病毒負(fù)荷的作用，進(jìn)而可削弱肝細(xì)胞表面靶抗原的表達(dá)，避免再生肝細(xì)胞持續(xù)受到病毒感染，減輕肝臟炎癥壞死[4]。作為一種廣譜免疫抑制劑，在慢性乙型肝炎治療中加用GCs能夠有效延緩細(xì)胞免疫導(dǎo)致的肝損傷，從而阻止淋巴細(xì)胞對(duì)HBV感染的肝細(xì)胞的攻擊破壞作用[5]，并抑制內(nèi)毒素血癥和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜。宋攀等[6]對(duì)PubMed、cochrane、Library、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等以GCs為干預(yù)措施治療重度慢性乙肝的研究相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，得出以下結(jié)果：①聯(lián)合GCs治療，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素下降幅度及凝血酶原活動(dòng)度上升幅度顯著；②GCs治療慢性肝炎后中重型肝炎發(fā)生率明顯低于一般治療。綜上所述，抗病毒藥物可以快速抑制HBV 的復(fù)制，GCs能夠有效縮短緩解病情所需要的時(shí)間，兩者合用可有效避免再生肝細(xì)胞的破壞，提高患者的生活質(zhì)量。

2 GCs在重度慢性乙型病毒性肝炎/肝衰竭中的應(yīng)用

我國2000年《病毒性肝炎防治方案》中使用的急性、亞急性及慢性重型肝炎分類，在2006年《肝衰竭診療指南》中調(diào)整為急性、亞急性、慢加急性(亞急性)和慢性肝衰竭，目前普遍認(rèn)為急性重型肝炎相當(dāng)于現(xiàn)在的急性肝衰竭，亞急性重癥肝炎肝衰竭相當(dāng)于現(xiàn)在的亞急性，慢性重型肝炎相當(dāng)于慢加急性肝衰竭[7]。因此本文將重型肝炎統(tǒng)一并入肝衰竭的范疇。

重型肝炎肝衰竭是多種因素引起肝臟嚴(yán)重?fù)p傷，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹腔積液等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，常伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征。目前認(rèn)為乙型肝炎肝衰竭的發(fā)生機(jī)制以HBV感染引起的肝細(xì)胞免疫損傷及T淋巴細(xì)胞毒性反應(yīng)為主，治療難度大， 預(yù)后差， 相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道病死率60%～80%[8-9]。其發(fā)生、發(fā)展過程中，肝臟經(jīng)受三重致死性打擊——免疫損傷、缺血缺氧性損傷和內(nèi)毒素血癥[10]。研究發(fā)現(xiàn)，重型肝炎肝衰竭早期單核細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子以腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6為主，提示在肝衰竭早期超強(qiáng)免疫應(yīng)答導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)起主導(dǎo)作用[11]，而后期則表現(xiàn)為免疫功能低下。

GREGORY等[18]指出重型肝炎肝衰竭早期使用GCs效果較佳，李夢(mèng)東等[19]認(rèn)為重型肝炎肝衰竭中晚期患者肝細(xì)胞壞死快，并發(fā)癥多，此時(shí)使用GCs效果差，并且會(huì)增加不良反應(yīng)。

目前GCs治療重型肝炎肝衰竭爭議焦點(diǎn)在于介入時(shí)機(jī)及具體給藥方法?？偨Y(jié)國內(nèi)外學(xué)者的報(bào)告，對(duì)于介入時(shí)機(jī)，多統(tǒng)一認(rèn)為早期使用，而使用方法可歸為以下幾類： ①大劑量、短療程沖擊療法，能明顯縮短病程，改善肝功能。但慢性重型乙型肝炎患者體內(nèi)T細(xì)胞表面皮質(zhì)醇受體的基因表達(dá)下降，其表達(dá)水平越低，預(yù)后越差[20]。大劑量GCs的使用可能會(huì)導(dǎo)致此類T細(xì)胞減少，不利于重型肝炎恢復(fù)。②小劑量間隔給藥方案：地塞米松3～5 mg，間隔48～72 h給藥，療程4～6周，此方案療效明顯，病程縮短，病死率降低，不良反應(yīng)少，且無需減量能隨時(shí)停用[21-22]。③中劑量顯效后逐漸減量的降階梯療法，可縮短黃疸消退時(shí)間，降低病死率，同時(shí) HBV-DNA 降低幅度更大[23]。

近年來，腎上腺皮質(zhì)功能不全與肝衰竭的關(guān)系越來越受到關(guān)注，MARIK等[24]提出“肝腎上腺綜合征”這—概念，并研究了340例肝衰竭患者，其中72%患者出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，血清皮質(zhì)醇濃度明顯降低，病死率明顯增高[25]，提示隨著肝衰竭的進(jìn)展，其并發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全的概率逐漸增加[26]。顧錫炳等[27]研究也證實(shí)肝衰竭患者皮質(zhì)醇濃度低，腎上腺皮質(zhì)功能低下，且患者皮質(zhì)醇濃度越低，預(yù)后越差，為重型肝炎肝衰竭患者應(yīng)用GCs提供證據(jù)。

大部分重型肝炎肝衰竭早期患者肝臟合成及分解功能損傷嚴(yán)重，黃疸深，病情迅速惡化，易進(jìn)展至中期及晚期，故早期應(yīng)用GCs治療肝衰竭，常能收到良好的效果。但在重型肝炎肝衰竭病程中期，病情發(fā)展迅猛，為了阻止重型肝炎肝衰竭病程向晚期發(fā)展，臨床上應(yīng)慎重選用此療法。同時(shí)，若早、中期患者病情發(fā)展較緩和，則不宜使用糖皮質(zhì)激素。在重型肝炎肝衰竭晚期(出現(xiàn)肝性腦病、腹腔積液、感染或出血等)，不宜應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，尤其是處于終末期，用則利少弊多[28-29]。

3 GCs在治療乙型病毒性肝炎治療中的爭議

GCs使用過程中可引起一系列不良反應(yīng)，長期應(yīng)用GCs會(huì)刺激胃酸及胃蛋白酶的分泌，減少胃黏液產(chǎn)生，易誘發(fā)上消化道出血。另外還易合并細(xì)菌或真菌感染。長期應(yīng)用超過生理劑量的GCs，還會(huì)引起庫欣綜合征，部分患者可出現(xiàn)皮膚痤瘡、低鉀血癥、血壓升高、血糖升高、血脂升高、關(guān)節(jié)疼痛，甚至躁動(dòng)、失眠等精神癥狀，長期使用GCs的患者突然停藥或停藥過快，會(huì)出現(xiàn)停藥反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、低血壓、低血糖等腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀及原患疾病復(fù)發(fā)或加重。應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)觀察，并及時(shí)采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施，可有效降低GCs的不良反應(yīng)，提高GCs使用過程中的安全性。治療病毒性肝炎過程中，由于GCs的免疫抑制作用，會(huì)出現(xiàn)病毒復(fù)制活躍，導(dǎo)致肝損害?，F(xiàn)階段，隨著 GCs 作用機(jī)制研究的深入及現(xiàn)代制藥工藝的進(jìn)步[30]，在劑型的改良上取得重要的進(jìn)展，如緩釋/控釋潑尼松、脂質(zhì)體GCs及硝基類固醇的應(yīng)用，在減輕不良反應(yīng)、最大化糖皮質(zhì)激素的治療作用及精準(zhǔn)的靶向治療等方向上，給GCs的治療提供了更安全、更有效的新策略。

4 結(jié)束語

對(duì)HBV導(dǎo)致的重度慢性病毒性肝炎、重型肝炎肝衰竭，早期、短療程或降階梯使用GCs有助于肝功能改善及免疫功能的恢復(fù)。雖長期或大劑量應(yīng)用帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)，面臨巨大的爭議，但這些爭議不足以否定GCs給患者帶來的巨大受益。因此，在臨床診治中，使用GCs需具體情況具體分析，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，綜合分析疾病的輕重緩急，權(quán)衡利弊作出更精確的判斷，把握好激素使用時(shí)機(jī)及用量，并使用適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施減少不良反應(yīng)的發(fā)生。