疏肝法治療高催乳素血癥Meta分析

董智鈺，張?zhí)┪海?燕，萬菁菁

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550001；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001；3.武漢大學(xué)中南醫(yī)院 心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430071)

高催乳素血癥(hyperprolactinemia,HPRL)是臨床中常見的一種內(nèi)分泌紊亂性疾病,指血清催乳素(PRL)因各種原因非正常性升高(血PRL>1.14 nmol/L),導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸功能障礙的綜合征[1]。隨著全球越來越關(guān)注自然療法，以中藥為代表的替代醫(yī)學(xué)療法在許多國家得到應(yīng)用。中醫(yī)要實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化,除了重視基礎(chǔ)研究以外,還應(yīng)當(dāng)使治療從個(gè)體向群體轉(zhuǎn)變,并引入循證醫(yī)學(xué),使中醫(yī)辨證論治的醫(yī)療實(shí)踐有據(jù)可依、有證可循[2]?！案斡簟必灤┯诟叽呷樗匮Y的整個(gè)病程[3]，故本研究對(duì)高催乳素血癥已發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照且運(yùn)用疏肝法治療的文獻(xiàn)進(jìn)行收集并運(yùn)用薈萃分析，對(duì)相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，選用定量合成法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出Meta結(jié)論[4]。通過本研究，希望對(duì)疏肝法診治HPRL的療效有一個(gè)系統(tǒng)客觀的認(rèn)識(shí)，為今后該病的臨床診療提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

依照循證醫(yī)學(xué)原則,制定中醫(yī)藥治療高催乳素血癥的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCTS),不論是否使用盲法；②觀察對(duì)象：文獻(xiàn)中明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的高催乳素血癥患者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用疏肝法(劑型不受限制),對(duì)照組均采用溴隱亭治療；④結(jié)局指標(biāo)：參考《中醫(yī)證候診斷和療效規(guī)范》《婦產(chǎn)科疾病診斷治愈規(guī)范》《中藥新藥臨床研究指南》《國際中醫(yī)婦科診斷規(guī)范和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》以及各版婦產(chǎn)科學(xué)教材中高催乳素血癥的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要指標(biāo)：血催乳素(PRL)、總有效率、中醫(yī)證候療效。次要指標(biāo)：基礎(chǔ)體溫復(fù)常率及隨訪3個(gè)月血PRL情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)[2]

①非RCT研究；②非臨床實(shí)驗(yàn)研究，如藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥理學(xué)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；③研究對(duì)象不符合高催乳素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究；④患有器質(zhì)性疾病者；⑤手術(shù)后疾病的研究；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 研究資料收集

以“疏肝”“高催乳素血癥”“隨機(jī)對(duì)照”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)(CNKI)(包括國際會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫、中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫，中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫)，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、CBM數(shù)據(jù)庫、Pubmed數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library[5]中檢索，從建立數(shù)據(jù)庫開始至2018年12月31日前公開發(fā)表的疏肝治療高催乳素血癥的醫(yī)療研究。

文獻(xiàn)篩選由2名研究人員依據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，通過閱讀題目和摘要排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，并交叉核對(duì)；剩余的文獻(xiàn)下載全文后，逐一閱讀以判定是否納入，如有分歧通過與第三方討論決定是否納入；依據(jù)研究內(nèi)容制定資料提取表，利用Excel 2007進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容主要包括基本人口學(xué)信息、方法學(xué)要素、干預(yù)和對(duì)照方案、結(jié)局指標(biāo)和不良事件等[2]。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane handbook 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)部分進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法的實(shí)施、結(jié)果完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

使用Revman5.3進(jìn)行Meta分析，用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并，連續(xù)變量效應(yīng)量用平均差(MD)表示，并計(jì)算95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)[6]。依據(jù)I2辨別歸入研究的異質(zhì)性；I2超過 25%、50%、75%分別提示研究間存在低度、中度、高度異質(zhì)性，當(dāng)0≤I2≤25%，異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型；當(dāng) 25%75%提示為異質(zhì)性高，不對(duì)其進(jìn)行效應(yīng)量合并，只對(duì)其結(jié)果進(jìn)行定性描述；當(dāng)納入文獻(xiàn)≥10篇時(shí)，繪制倒漏斗圖分析其是否存在發(fā)表偏倚[7]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

檢索7個(gè)數(shù)據(jù)庫后，收集到266篇文獻(xiàn)進(jìn)行第1次計(jì)算機(jī)查重并排除重復(fù)文獻(xiàn)183篇，剩余83篇進(jìn)行手工第2次查重對(duì)比，閱讀題目和摘要，排除不符合的45篇文獻(xiàn)，其余38篇通讀全文，去除不符合本研究文獻(xiàn)20篇，本研究最終歸入18篇文獻(xiàn)[8-25]。篩選流程見圖1。

圖1文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

2.2.1 研究對(duì)象納入的18個(gè)研究[8-25]均在中國實(shí)施，共納入患者 1 724例，試驗(yàn)組 1 056例，對(duì)照組668例。所有文獻(xiàn)中，納入患者最多的研究有453例，最少的有32例，治療組和對(duì)照組人數(shù)大約控制在20～60例，納入患者的年齡18～42歲，平均年齡29.27歲。

2.2.2 結(jié)局指標(biāo)納入研究中有 17個(gè)研究[8-18，20-25]報(bào)道了血 PRL，3個(gè)研究[8，11，25]報(bào)道了基礎(chǔ)體溫，10個(gè)研究[9，11，15-17，19-22，24]報(bào)道了中醫(yī)總證候，8個(gè)研究[10，11，17，20-22，24，25]報(bào)道了治療后隨訪3個(gè)月血PRL復(fù)查情況。其中主要指標(biāo)為血PRL、中醫(yī)證候療效，次要指標(biāo)為基礎(chǔ)體溫復(fù)常率及隨訪3個(gè)月血PRL情況。見表1。

2.3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

5項(xiàng)研究[11，13，14，18，21]說明用隨機(jī)數(shù)字表法均評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，11項(xiàng)研究[8，9，12，15-17，19，22-25]提及“隨機(jī)”字樣但未說明具體隨機(jī)方法評(píng)為“不清楚”，1項(xiàng)研究[20]提及“數(shù)字表法”字樣但未說明具體隨機(jī)方法評(píng)為“不清楚”；18項(xiàng)研究均未提及分配結(jié)果隱藏，故均評(píng)為“不清楚”；18項(xiàng)研究均未說明涉及盲法評(píng)為“不清楚”；2項(xiàng)研究[9，17]提到溴隱亭組因過敏各剔除1例患者，不完整結(jié)果數(shù)據(jù)評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”，其余 16項(xiàng)研究均未提到脫落受試者，不完整結(jié)果數(shù)據(jù)均評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；1項(xiàng)研究[18]未報(bào)告預(yù)先設(shè)定的PRL結(jié)果，7項(xiàng)研究[8，12-15，23，24]未報(bào)告預(yù)先設(shè)定的不良反應(yīng)及安全性檢測(cè)結(jié)果，選擇性報(bào)道評(píng)為“不清楚”，其余 10項(xiàng)研究報(bào)告結(jié)果與預(yù)先設(shè)定結(jié)局指標(biāo)一致，選擇性結(jié)果報(bào)道均評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；18項(xiàng)研究無法判斷其他偏倚來源，均評(píng)為“不清楚”。見圖2。

表1 研究特征歸納基本特征

注：以上都是療程為3個(gè)月經(jīng)周期，對(duì)照組干預(yù)措施均為溴隱亭；1.催乳素PRL；2.其他內(nèi)分泌激素(如FSH、LH等)；3.總有效率；4.中醫(yī)證候；5.BBT相形；6.3個(gè)月復(fù)查泌乳素。

圖2納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析

2.4.1 治療3個(gè)療程PRL下降情況 納入的研究中有 17個(gè)研究[8-18，20-25]報(bào)道了血 PRL下降情況，其中11篇文獻(xiàn)列出了前后的PRL數(shù)值變化，治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(其中有3篇文獻(xiàn)單位有差異，故設(shè)置為Std.Mean)，治療組698例，對(duì)照組390例，I2=83%，P<0.05，表明疏肝法降低催乳素有效，但異質(zhì)性大,見圖3。

圖3疏肝法治療高催乳素血癥3個(gè)療程PRL下降情況

2.4.2 基礎(chǔ)體溫復(fù)常率3個(gè)研究[8，11，25]報(bào)道了基礎(chǔ)體溫復(fù)常率，Meta分析結(jié)果顯示：在基礎(chǔ)體溫復(fù)常率方面，疏肝法與溴隱亭比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.95，95%CI[0.95，14.00])，見圖4。

圖4疏肝法對(duì)比溴隱亭基礎(chǔ)體溫復(fù)常率的Mate分析

2.4.3 中醫(yī)證候改善10個(gè)研究[9、11、15-17、19-22、25]報(bào)道了中醫(yī)證候，治療組745例，對(duì)照組 380例，Meta分析結(jié)果顯示：在改善中醫(yī)證候方面，疏肝法優(yōu)于溴隱亭(RR=2.76，95%CI[1.85，4.12]，P<0.001)見圖4；漏斗圖顯示出現(xiàn)偏移，見圖5。

圖5疏肝法對(duì)比溴隱亭對(duì)中醫(yī)證候改善的Meta分析

圖6疏肝法對(duì)比溴隱亭對(duì)中醫(yī)證候改善的漏斗圖

2.4.4 停藥3個(gè)月后血PRL穩(wěn)定情況8篇文獻(xiàn)描述了治療后復(fù)查PRL，其中6個(gè)研究[10、17、20-22、24]明確報(bào)道了治療后隨訪3個(gè)月的復(fù)發(fā)情況，Meta分析結(jié)果顯示：在降低復(fù)發(fā)率方面，疏肝法優(yōu)于溴隱亭(RR=0.21，95%CI[0.12，0.36]，P<0.000 01)，見圖7。

2.4.5 不良反應(yīng)10篇文獻(xiàn)[9-10、16-22、25]提及溴隱亭組受試者出現(xiàn)了不同程度的頭暈、惡心、便秘等不良反應(yīng)，其中2篇文獻(xiàn)[9、16]報(bào)道各有1例患者退出觀察。

圖7疏肝法對(duì)比溴隱亭對(duì)復(fù)發(fā)率的Meta分析

3 討論

中醫(yī)學(xué)并無高催乳素血癥的病名，但根據(jù)其癥狀，可歸屬于“月經(jīng)過少”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”等范疇。2017年《Endocrinology》研究表明該病發(fā)病年齡高峰出現(xiàn)在25～44歲，平均年齡約為35.2歲[26]，根據(jù)女性生理特點(diǎn)，該年齡段多為育齡期婦女，吻合《河間六書》提到的“天癸未行皆屬少陰；天癸既行皆屬厥陰；天癸既絕皆屬太陰”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為女子以血為主,以肝為先天。《本草崇原》記載：“取汁于中焦,奉心化赤……藏于肝”，人身中肝主疏泄，疏者調(diào)達(dá)向上，泄者順利而下；只有肝氣調(diào)達(dá),疏泄正常,經(jīng)血、乳汁才能各循其道[27]。當(dāng)代女性由于生活環(huán)境,工作壓力,飲食不規(guī)律等因素,導(dǎo)致機(jī)體的氣機(jī)失調(diào),出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳等癥候。因此從肝論治是本病的核心思想[26]。

本研究納入的18篇文獻(xiàn)中17篇表明疏肝法降低催乳素有效，其中11篇描述出了具體數(shù)值，于是對(duì)11篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析結(jié)果提示：疏肝法降低催乳素優(yōu)于溴隱亭，但是11篇納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性大。納入的3篇文獻(xiàn)[8，11，25]分析結(jié)果提示疏肝法與溴隱亭在高催乳素血癥基礎(chǔ)體溫復(fù)常率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入文獻(xiàn)中有10篇文獻(xiàn)[9，11，15-17，19-22，24]分析結(jié)果提示疏肝法較溴隱亭更好地改善中醫(yī)證候，并將10篇文獻(xiàn)制作漏斗圖，發(fā)現(xiàn)漏斗圖不對(duì)稱，提示：可能存在發(fā)表偏倚，但也可能和研究間的臨床異質(zhì)性或者方法學(xué)異質(zhì)性等因素有關(guān)。6篇文獻(xiàn)[10、17、20-22、24]報(bào)道了治療后隨訪3個(gè)月血PRL復(fù)查情況，Meta分析結(jié)果顯示：在降低復(fù)發(fā)率方面，疏肝法優(yōu)于溴隱亭。疏肝法治療高催乳素血癥的不良反應(yīng)明顯低于溴隱亭組[9、10、16-22、25]。

由于循證醫(yī)學(xué)可以彌補(bǔ)樣本量小的缺陷，通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)或薈萃分析對(duì)研究中所篩選的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合匯總分析，這樣能為中醫(yī)藥研究給予可信度較高的數(shù)據(jù)支撐。中醫(yī)研究下的循證醫(yī)學(xué)將個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)總結(jié)分析，在科學(xué)方法下進(jìn)行客觀分析，為指導(dǎo)中醫(yī)臨床服務(wù)。但本研究存在一定的局限性：①本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，樣本量??；②納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量偏低；③各研究納入的疏肝法及運(yùn)用含有疏肝功效的中藥不完全一致，存在臨床異質(zhì)性；④各項(xiàng)研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值單位不統(tǒng)一，可能為分析結(jié)果帶來偏倚。根據(jù)本研究結(jié)果，雖然不能得出精準(zhǔn)的結(jié)論，但可一定程度上反映疏肝法治療高催乳素血癥的療效特點(diǎn)。

綜上所述，今后的研究中，尤其在循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)嚴(yán)謹(jǐn)性需提高，要科學(xué)設(shè)計(jì)研究方案，提高可信度，從而提高循證支撐力度。