當(dāng)歸貝母苦參湯加味聯(lián)合氟康唑治療復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病臨床研究

劉婧婧，曾 莉，李文菊，楊 茜，張 麗，張向華

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院， 貴州 貴陽 550002； 2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 婦科， 貴州 貴陽 550002)

研究認(rèn)為，陰道分泌物中只要檢測發(fā)現(xiàn)假絲酵母菌孢子或菌絲，應(yīng)診斷為外陰陰道假絲酵母菌病(vulvovaginal candidiasis，VVC)[1]。復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病(recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)是指患者經(jīng)過治療后臨床癥狀及體征消失，又出現(xiàn)癥狀，真菌檢查為陽性，并1年內(nèi)發(fā)作4次及以上的[2]、由于白色假絲酵母菌感染所致的女性生殖系統(tǒng)感染性疾病[3]。本病屬于內(nèi)源性難治性疾病，短期治療效果好，但容易復(fù)發(fā)，陰道炎長期反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量，也造成了醫(yī)療資源的浪費(fèi)?，F(xiàn)已證實(shí)陰道炎與不孕、胎膜早破、早產(chǎn)、異位妊娠等相關(guān)[4-5]。

該病育齡期高發(fā)，典型癥狀是外陰嚴(yán)重瘙癢伴豆腐渣樣白帶，部分患者可形成白色假膜附著于陰道黏膜和小陰唇[6]。其發(fā)病機(jī)制是由于陰道正常的化學(xué)狀態(tài)以及微生物環(huán)境被打破而導(dǎo)致[7]，許多患者外陰瘙癢難以忍受且該病的復(fù)發(fā)率極高，約50%的患者病情反復(fù)發(fā)作[8]，給患者造成了嚴(yán)重的生活影響和身心創(chuàng)傷[9]，因此一直是備受關(guān)注的疾病。中醫(yī)學(xué)中無“陰道炎”病名記載，根據(jù)臨床表現(xiàn)、體征等，可歸于中醫(yī)學(xué)“帶下病”范疇。本研究予當(dāng)歸貝母苦參湯加味聯(lián)合氟康唑及硝呋太爾制霉菌素軟膏治療濕熱下注型復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病患者，并進(jìn)行臨床觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月-2018年12月期間貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院門診收治的濕熱下注型復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病的患者60例作為研究對象，并隨機(jī)分為對照組和治療組。對照組30例，年齡22～52歲，平均28歲；病程1～7年，平均(3.74±1.58)年。觀察組30例，年齡23～51歲，平均29歲; 病程1～6.5年，平均(2.66±1.30)年。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷參照全國高等醫(yī)藥教材建設(shè)研究會發(fā)布的“十三五”規(guī)劃教材的第八版婦產(chǎn)科學(xué)及衛(wèi)生部“十一五”規(guī)劃教材、全國高等中醫(yī)藥院校研究生規(guī)劃教材中醫(yī)婦科臨床研究。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：臨床表現(xiàn)：①外陰及陰道瘙癢、灼痛，大部分患者分泌物增多，分泌物白色呈凝乳狀或豆渣樣，還可伴有性交痛及尿痛；②婦科檢查：外陰抓痕，外陰陰道黏膜紅腫，白帶增多，呈白色、凝乳狀或豆渣樣，小陰唇內(nèi)側(cè)及陰道黏膜附著白色薄膜，擦除后可見充血紅腫黏膜面，急性期可見淺表潰瘍及糜爛；③陰道分泌物檢測：分泌物顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)假絲酵母菌的芽孢或(和)菌絲，即可診斷。

中醫(yī)診斷[11]參照衛(wèi)生部十一五規(guī)劃教材中醫(yī)婦科臨床研究及國家中醫(yī)藥管理局 1994年頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》結(jié)合本研究觀察復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病，故選取濕熱下注證者。主要癥狀：會陰部瘙癢，帶下量多，色黃或黃白相兼，質(zhì)黏膩有臭氣，胸悶納呆，口膩腹脹，或帶下量多如豆腐渣樣或凝乳狀；小便短赤，舌紅甚或赤，苔黃而膩或厚，脈象濡略數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合RVVC診斷依據(jù)者；③有性生活史者；④自愿配合治療并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠、子宮肌瘤、囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥及闌尾炎、盆腔結(jié)核及合并有惡性腫瘤者；②合并嚴(yán)重心肝腎功能不全者、精神性疾病者；③過敏體質(zhì)或藥物過敏患者；④近3個(gè)月曾采用同類藥物治療者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予氟康唑分散片(南昌弘益藥業(yè)有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20066939)，0.1 g，睡前口服，第1個(gè)療程連服7天，共治療3個(gè)療程。硝呋太爾制霉素陰道軟膏(南京南大藥業(yè)有限責(zé)任公司， 國藥準(zhǔn)字H20090314)1支，清洗外陰后陰道納入，睡前使用，1個(gè)療程連續(xù)使用7天。后2個(gè)療程改為每周1次使用，共治療3個(gè)月經(jīng)周期，即3個(gè)療程，隨訪半年。

1.5.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上，加用當(dāng)歸貝母苦參湯加味內(nèi)服，處方：當(dāng)歸15 g、苦參15 g、大貝母15 g、龍膽草12 g、白術(shù)15 g、薏苡仁10 g、知母15 g。使用方法：月經(jīng)干凈后3天，中藥內(nèi)服，日1劑，600 mL水煎成300 mL，一日3次，7天為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期(3個(gè)療程)，隨訪半年。

兩組治療期間均需避免性生活，清淡飲食，忌辛辣肥甘厚膩之品。兩組均追蹤隨訪半年，觀察兩組患者的總有效率、中醫(yī)證候積分、陰道清潔度、復(fù)發(fā)率及副作用。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 臨床療效 療程結(jié)束后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定臨床療效。積分減少=(治療前積分-治療后積分) /治療前積分×100%。痊愈：證候積分減少≥90% ；顯效：70%≤證候積分減少<90% ；有效：30%≤證候積分減少<70%；無效：證候積分減少<30%。痊愈、顯效、有效計(jì)入總有效。

1.6.2 中醫(yī)證候積分 治療前后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的相關(guān)內(nèi)容，采用計(jì)分法評價(jià)中醫(yī)證候的變化情況， 包括主癥與次癥。主癥:①陰部瘙癢:0 分表示陰部無癢感;2 分表示陰部輕微有癢感;4 分表示陰部明顯有瘙癢、可忍受；6分表示陰部瘙癢劇烈，難以忍受。②陰部干澀灼痛：0分表示陰部無干澀灼痛；2分表示時(shí)有干澀；4分表示干澀灼痛經(jīng)常發(fā)作，可以忍受；6分表示持續(xù)干澀灼痛，難以忍受。③分泌物：0分表示白帶量色質(zhì)正常，無異味；2分表示陰部潮濕不適，帶下如豆腐渣樣或凝乳狀，無異味；4分表示帶下量多如豆腐渣樣或凝乳狀，不需要用護(hù)墊，有異味；6分表示帶下量多如豆腐渣樣或凝乳狀，需要用護(hù)墊，有臭味。次癥：①胸悶；②納呆；③口膩；④腹脹；⑤小便短赤；⑥口膩；⑦舌紅甚或赤，苔黃而膩或厚；⑧脈象濡略數(shù)。有則計(jì)1分，無則計(jì)0分。

1.6.3 陰道清潔度級別判定標(biāo)準(zhǔn)[12-13]正常女性陰道分泌物清潔度為Ⅰ～Ⅱ，當(dāng)清潔度為Ⅲ～Ⅳ時(shí)，?？赏瑫r(shí)發(fā)現(xiàn)病原微生物，提示存在炎癥[14]。陰道清潔度級別判定標(biāo)準(zhǔn)見表1。

清潔度級別桿菌球菌上皮細(xì)胞白細(xì)胞I++++-++++0 ～ 5II++-++5 ～ 15III-++-15 ～ 30IV-++++-> 30

1.6.4 復(fù)發(fā)情況 隨訪半年，在治療結(jié)束后7～14天、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月各復(fù)查受試者陰道分泌物1次[15],觀察記錄陰道炎的復(fù)發(fā)情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組、對照組臨床總有效率分別為96.67%和83.33%，總有效率比較，治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 (n)

2.2 中醫(yī)證候積分變化情況

治療前后組內(nèi)比較，兩組中醫(yī)證候積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);組間治療前后中醫(yī)證候積分差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分變化情況比較 分)

2.3 陰道清潔度比較

治療前后組內(nèi)比較， 兩組陰道清潔度水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);組間治療后比較，陰道清潔度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者陰道清潔度比較 (n)

2.4 復(fù)發(fā)率

兩組治療后第6個(gè)月復(fù)查，治療組復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率9.38%；對照組復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率20.00%。兩組復(fù)發(fā)率比較，治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 作用

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)副反應(yīng)。

3 討論

外陰陰道假絲酵母菌病患病率較高，根據(jù)統(tǒng)計(jì)，約70%婦女一生至少患過1次霉菌性陰道炎，其中40%～50%有過1次復(fù)發(fā)[16]。在維持陰道生態(tài)平衡中，乳桿菌、雌激素和陰道酸堿度起著至關(guān)重要的作用，通過陰道的自凈作用，抑制其他病原體的生長[17-18]。正常婦女陰道中的多種微生物與宿主之間保持著動態(tài)平衡，微生物相互之間也保持著動態(tài)平衡[19]。隨著研究的深入，單一抗菌藥物用藥對陰道炎的治療已不是很理想，雖然有殺菌作用，但反復(fù)應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性，并且會減少正常乳酸桿菌的數(shù)量，反而存在復(fù)發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)[20]，而中醫(yī)治療則彌補(bǔ)了上述缺陷。貴州地處中國的西南，且為高原地帶，氣候濕冷，寒氣較重，濕邪易侵襲陰部，反復(fù)久而化熱，帶脈不故，遂常見濕熱下注之陰道炎，常感染霉菌，濕為陰邪，流連不易去，故見反復(fù)發(fā)作?！陡登嘀髋啤吩唬骸胺矌ОY多系脾濕，初病無熱……若濕久生熱必得清腎火而濕始有去路?！?/p>

吳光炯教授是貴州省首批名中醫(yī)，從醫(yī)40余年，吳光炯教授根據(jù)理、證、法、方藥結(jié)合治療濕熱下注型帶下，選方為當(dāng)歸貝母苦參湯，其原方為丸劑，出自張機(jī)的《金匱要略·婦人病脈證并治》，原方由當(dāng)歸、苦參、大貝母組成，古時(shí)用于治療妊娠血虛熱郁小便不利。而吳教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，將丸劑改為湯劑，吸收較快，藥效更佳，并且能根據(jù)具體臨床表現(xiàn)辨證論治后用藥[21]。當(dāng)歸貝母苦參湯配伍巧妙，方中用當(dāng)歸清潤，補(bǔ)血活血；苦參又名苦骨，有清熱燥濕、殺蟲利尿的功效；貝母化痰散結(jié)、清解郁熱。而其中主要藥物是苦參，研究表明苦參具有抗炎、抑菌、抗病毒的作用，用于赤白帶下、陰腫陰癢等病[22]，吳教授通過數(shù)十年臨床觀察發(fā)現(xiàn)，對于反復(fù)發(fā)作特別是長期應(yīng)用抗生素且耐藥的陰道炎患者，用當(dāng)歸貝母苦參丸治療大多有效[23]。本臨床研究再加用龍膽草除下焦?jié)駸?、白術(shù)除濕抑燥益氣，薏苡仁滲濕泄熱，知母清熱瀉火、生津潤燥，諸藥合用共奏清熱除濕、生津抑燥之功。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組，同時(shí)，在中醫(yī)證候積分、陰道清潔度的改善方面，治療組療效亦優(yōu)于對照組，治療組復(fù)發(fā)率低于對照組，表明當(dāng)歸貝母苦參湯加味對于治療復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病濕熱下注型患者，口服與陰道結(jié)合給藥，提高了中藥利用率，臨床療效滿意，值得臨床推廣使用。