活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效系統(tǒng)評價

買娟娟，韓 莉，李玲玉，梁玉清，陳 伊

(1.暨南大學 中醫(yī)學院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510632)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，糖尿病病程10年時，約50%的糖尿病患者可發(fā)生DPN[1]。其發(fā)病機制是在機體代謝紊亂的基礎上，醛糖還原酶激活、氧化應激等因素加重，使神經(jīng)病理改變產(chǎn)生，臨床癥狀出現(xiàn)。治療上目前尚無特效藥，依帕司他作為一種醛糖還原酶抑制劑，通過減輕氧化應激和抑制多元醇途徑，臨床常用來治療糖尿病神經(jīng)病變，且療效肯定[2]。祖國醫(yī)學根據(jù)該病臨床癥狀，將其歸為“痹證”范疇。大部分醫(yī)家認為“氣陰兩虛”是病機關鍵,瘀血是主要病機產(chǎn)物,活血化瘀應貫穿于治療的全過程[3]。筆者查閱文獻發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)很多學者在臨床中不斷探討活血化瘀類中藥制劑(包括片劑、顆粒劑、湯劑及提取物制劑)與依帕司他聯(lián)合應用治療DPN的臨床療效，雖然研究者居多，但樣本量均較少，目前也尚未發(fā)現(xiàn)大樣本的循證醫(yī)學證據(jù)支持，因此筆者以此為切入點，做二者聯(lián)合用藥對比依帕司他單獨使用治療DPN臨床療效的系統(tǒng)評價，希望能對臨床治療提供科學的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照研究(RCT),是否提及盲法及發(fā)表類型不限，語言限定為中、英文。

1.1.2 研究對象 符合2009年糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標準[4]的患者;性別及年齡不限；排除非糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變。

1.1.3 干預措施 在控制糖尿病危險因素、調(diào)整飲食及運動量、使用降糖藥物或胰島素等糖尿病常規(guī)治療的前提下，觀察組干預措施為活血化瘀類中藥制劑(片劑、顆粒劑、湯劑及中藥提取物制劑均可)聯(lián)合依帕司他；對照組為依帕司他單獨使用治療DPN。

1.1.4 觀察指標 包括總體有效率；正中神經(jīng)感覺傳導速度(SNCV)；正中神經(jīng)運動傳導速度( MNCV)；腓總神經(jīng)感覺傳導速度(SNCV)；腓總神經(jīng)運動傳導速度(MNCV)。總體有效率=(有效+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%；神經(jīng)傳導速度由神經(jīng)肌電圖儀器測得。

1.1.5 排除標準 ①非RCT臨床試驗；②重復發(fā)表的文獻；③未提及糖尿病常規(guī)治療的文獻；④觀察組干預措施為非活血類中藥制劑+依帕司他，如西藥擴血管藥物+依帕司他，活血類中藥制劑+甲鈷胺等；⑤對照組干預措施非依帕司他單獨使用的文獻，如依帕司他+維生素B1B6等；⑥無所需觀察指標的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索維普、萬方、中國期刊全文、Pubmed、Web of science 5個數(shù)據(jù)庫(檢索截止日期2019-01-25)。中文檢索詞為：中藥制劑、活血化瘀、依帕司他、糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)、糖尿病、周圍神經(jīng)病變等。英文檢索詞為:epalrestat、Diabetic peripheral neuropathy、DPN、Diabetes mellitus、Peripheral NervousSystem Diseases、Randomized controlled trial、TCM等。

1.3 資料提取

2名研究員依據(jù)檢索策略，結合文獻納入和排除標準，獨立篩選文獻，排除不相關文獻并核對，最終將納入的文獻進行資料提取。提取內(nèi)容包括一般資料如第一作者和發(fā)表年代、觀察組和對照組例數(shù)、治療療程及干預措施、結局指標、不良反應、JADAD評分等，以及觀察指標資料如連續(xù)數(shù)據(jù)的均數(shù)和標準差、二分類數(shù)據(jù)的事件發(fā)生數(shù)等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

根據(jù) Cochrane協(xié)助網(wǎng)的風險評估方法，納入研究具有可比性，但存在不同程度的偏倚，結果見圖1和圖2。納入文獻的質(zhì)量評價：根據(jù)Jadad 評分量表進行打分 ( 滿分7分)。

圖1 偏倚風險總結

圖2 風險偏倚圖

1.5 統(tǒng)計學方法

應用RewMan 5.3軟件對結局指標進行統(tǒng)計學分析，得出相應的森林圖及漏斗圖。對于二分類變量采用相對危險度(RR)作為效應量，并計算95%的可信區(qū)間(CI); 對于連續(xù)型變量,采用加權均數(shù)差(WMD)作為效應量，并計算95% 的可信區(qū)間(CI)。各研究的異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗方法，檢驗水準為P>0.1和I2<50%，同時滿足以上2個條件表明試驗結果同質(zhì)性好，采用固定效應模型進行Meta分析;反之說明試驗結果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。為了探索潛在的異質(zhì)性，將進行亞組分析，敏感性分析及以漏斗圖方式展現(xiàn)的發(fā)表偏倚評估。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

依照策略檢索數(shù)據(jù)庫，共獲1 448篇文獻，剔除300篇重復及不相關的文獻后，仔細閱讀文章標題和摘要，初篩不符合納入標準的文獻，剩余28篇通過閱讀全文進行復篩，再排11篇，最終納入17篇RCT[5-21]，共1 399例DPN患者。文獻篩選流程及結果見圖3。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

納入研究均為RCT，所有研究均提及隨機分配，其中具體表明隨機分配方法的文獻有7篇[6-11，18]；所有研究中均未報道盲法實施情況; 僅有2篇文章報道了撤出與退出的情況[7，18]。納入研究時間：2009-2018年，療程2～12周。文獻JADAD評分普遍不高，高質(zhì)量的文獻僅有2篇[7，18]。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價與觀察組活血化瘀類中藥制劑組分別見表1及表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 共納入14篇研究[5，6，8-11，13-17，19-21]，涵蓋1 041例DPN患者，試驗組525例患者,對照組516例患者。各研究間具有同質(zhì)性(χ2=6.31，I2=0%,P=0.93)，采用固定效應模型;合并效應量RR=1.28,95%CI(1.20～1.36)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01)。統(tǒng)計結果表明，活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他有效率大于單用依帕司他。見圖4。

圖3 文獻篩選流程

表1 納入文獻的基本特征

注：▲：糖尿病常規(guī)治療；●：依帕司他50 mgtid ；★：依帕司他30 mgtid ；n: 樣本量；w：周；d：天； m：月； ns：生理鹽水；不良反應無：沒有，未：未提及；①：有效事件統(tǒng)計；②：正中神經(jīng)感覺傳導速度(m/s)；③：正中神經(jīng)運動傳導速度(m/s)；④：腓總神經(jīng)感覺傳導速度(m/s)；⑤：腓總神經(jīng)運動傳導速度(m/s)。

表2 觀察組活血化瘀類中藥制劑組分

2.3.2 正中神經(jīng)感覺傳導速度(正中SNCV) 共納入13項研究[6，7，9，10，12，14-21]，涵蓋1 091例患者，觀察組549例，對照組542例。分析結果表明異質(zhì)性高(χ2=92.51，I2=87%,P<0.000 01)，采用隨機效應模型，并且以用藥方式聯(lián)合劑型為依據(jù)進行亞組分析;最終合并效應量為WMD=4.26，95%CI(2.96～5.56),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01)。結果表明在正中SNCV改善方面，活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他優(yōu)于單用依帕司他。見圖5。

2.3.3 正中神經(jīng)運動傳導速度(正中MNCV) 共納入12項研究[6，7，10，12，14-21]，涵蓋991例患者，觀察組499例，對照組492例。分析結果表明異質(zhì)性高(χ2=104.99，I2=90%,P<0.000 01),故用隨機效應模型; 并且以用藥方式聯(lián)合劑型為依據(jù)進行亞組分析;合并效應量為WMD=5.44，95%CI(4.16～6.71),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01)。結果表明在正中MNCV改善方面，活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他優(yōu)于單用依帕司他。見圖6。

2.3.4 腓總神經(jīng)感覺傳導速度(腓總SNCV) 共納入13個研究[6-10，12，14-19，21]，涵蓋1 117例患者，觀察組563例，對照組554例。分析結果表明異質(zhì)性高(χ2=104.10，I2=88%,P<0.000 01)，采用隨機效應模型;合并效應量WMD=4.71，95%CI(3.54～5.89)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01)。結果表明在腓總SNCV改善方面，活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他優(yōu)于單用依帕司他。見圖7。

2.3.5 腓總神經(jīng)運動傳導速度(腓總MNCV) 共納入11個研究[6，8，10，12，14-19，21]，涵蓋945例患者，觀察組477例，對照組468例。分析結果表明異質(zhì)性高(χ2=52.46，I2=81%,P<0.000 01),采用隨機效應模型;合并效應量WMD=5.46，95%CI(4.60～6.31)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01)。結果表明在腓總MNCV改善方面，活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他優(yōu)于單用依帕司他。見圖8。

圖4 活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他與依帕司他治療DPN顯效率森林圖

圖5 活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他與依帕司他治療DPN正中SNCV結局森林圖

圖6 活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他與依帕司他治療DPN正中MNCV結局森林圖

圖7 活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他與依帕司他治療DPN腓總SNCV結局森林圖

圖8 活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他與依帕司他治療DPN腓總MNCV結局森林圖

2.3.6 不良反應 所納入的17篇研究中，只有6項研究[7，8，15-18]提及了不良反應，其他研究均未提及不良反應。

2.4 研究偏倚分析

對納入的14篇記錄臨床有效率的文獻進行漏斗圖分析，結果顯示不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚,分析其原因可能是陰性結果未發(fā)表、方法學質(zhì)量低及樣本量小等原因，具體見圖9。

亞組分析：對所納入的17篇文獻按照用藥方式聯(lián)合劑型分為4組，分別是湯劑口服組[7，9，11，15，16]，非湯劑口服組[6，12-14，17]，靜脈用藥組[10，19-21]，及外用熏洗劑組[5，8，18]。結果顯示:陳懷寧[10，19]等所在的靜脈用藥組異質(zhì)性均較高；在正中神經(jīng)感覺傳導速度改善方面，劉柳所在外用熏洗組[18]異質(zhì)性較高；其他亞組分析結果異質(zhì)性普遍較低，參考價值更高。

敏感性分析：對腓總神經(jīng)運動傳導速度所納入的11篇文獻[6，8，10，12，14-19，21]逐一剔除進行敏感性分析，見表3，提示剔除后研究結果穩(wěn)健，其余觀察指標所納入的文獻亦行敏感性分析，未見明顯異常。

圖9 有效率風險偏倚漏斗圖

表3 敏感性分析

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為肢體或軀干的麻、針刺樣疼痛、燒灼感等異常感覺，可伴隨腱反射的消失[22]。其中重要的原因之一就是糖尿病患者持續(xù)高血糖可使醛糖還原酶的活性增高，使山梨醇在神經(jīng)細胞內(nèi)聚積，從而引起神經(jīng)細胞腫脹、變性,繼而功能受損。依帕司他對醛糖還原酶的活性具有較強的抑制作用，可減少神經(jīng)細胞內(nèi)山梨醇的聚積,從而改善神經(jīng)細胞的功能；此外研究還發(fā)現(xiàn)依帕司他也能增強機體的抗氧化能力，降低組織的損傷，治療該病療效可靠[23]。但是單獨用依帕司他治療DPN，具有治療時間長、療效慢、隨用藥時間周期延長、藥物不良反應明顯等缺點。在我國，中西醫(yī)結合治療DPN的臨床報道逐漸增多，祖國醫(yī)學認為本病為消渴病逐漸發(fā)展加重而引發(fā)，可將其歸為“痹證”范疇。證型以氣虛血瘀證、陰虛血瘀證、寒凝血瘀證、痰瘀阻絡證等為主，活血化瘀的治則貫穿于治療的全過程[24]。因此活血化瘀類中藥制劑在該病的治療上運用尤為普遍，其作用機制在于活其血脈、化其瘀滯?，F(xiàn)代藥理研究也表明：活血化瘀類中藥制劑在改善血流動力學和微循環(huán)、促進血管再生、抗血栓形成、抗血小板聚集等方面作用確切[25]。此Meta分析結果證實了活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他在改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床有效率、正中神經(jīng)感覺及運動傳導速度、腓總神經(jīng)感覺及運動傳導速度方面皆優(yōu)于單用依帕司他，結果具有一定參考價值。

但是本研究也存在一定的局限性。首先，本研究納入的17篇RCT中,Jadad 評分僅有2篇為高質(zhì)量文獻，其余均為低質(zhì)量研究；其次，納入的總樣本量較少，各研究間干預措施療程不等，以及觀察組的劑型不一，這些都可能導致各種偏倚的產(chǎn)生；最后，所有的研究均沒有開展隨訪，無法提供長期預后評估。因此今后需開展高質(zhì)量、大樣本量的臨床隨機對照研究以進一步驗證。