一鍋法合成新型異吲哚啉酮衍生物

張亞明,張燕霞,伍鵬程,柳軍璽,魏小寧

(1.中國科學院 蘭州化學物理研究所 中國科學院西北特色植物資源化學重點實驗室 甘肅省天然藥物重點實驗室，甘肅 蘭州 730000；2.中國科學院大學，北京 100049)

異吲哚啉酮類化合物是一類含氮雜環(huán)骨架的化合物，主要分布于天然產(chǎn)物中[1]，具有豐富的生物活性，包括抗高血壓[2]、抗精神病[3]、抗病毒[4]、抗癌[5]等，引起了醫(yī)藥界科研工作者的廣泛關(guān)注。

已有諸多文獻報道了異吲哚啉酮化合物的合成。傳統(tǒng)方法為，以鄰苯甲酰亞胺為起始原料，通過Wittig 反應[6]、Grignard反應[7]、Diels-Alder反應[8]、光化學反應[9]制備異吲哚啉酮化合物。此外，也可以通過堿催化鄰炔基衍生的苯甲酰胺分子內(nèi)關(guān)環(huán)合成異吲哚啉酮[10]。以上反應存在反應條件劇烈、區(qū)域選擇性差、底物不易獲得等問題。

近年來有機金屬催化反應合成復雜分子越來越受歡迎，出現(xiàn)了用鈀催化合成異吲哚啉酮化合物的合成反應[11]，如Kundu小組[12]利用鈀催化，將2-碘苯甲酰胺與不同的端基炔高度立體選擇性的合成(Z)-3-烯基異吲哚啉酮類化合物；Cossy小組[13]利用炔酰胺和硼酸通過鈀催化Heck-Suzuki-Miyaura多米諾反應，立體選擇性合成了(E)-3烯基異吲哚啉酮；Alper小組[14]利用鈀和銅作催化劑，經(jīng)Sonogashira偶聯(lián)后，再插羰環(huán)合合成該類化合物的核心骨架。

Scheme 1

以上反應均需使用較為昂貴的鈀催化劑。用廉價、低毒的銅催化偶聯(lián)、關(guān)環(huán)反應合成異吲哚啉酮類化合物受到研究人員的關(guān)注。如通過鹵代苯甲酰胺衍生物與炔烴反應，利用銅離子與不同的配體配位形成的催化劑作用下反應得到異吲哚啉酮[15]；利用銅催化劑，以氯化銨提供胺源，利用鄰碘苯甲酸與芳炔基羧酸合成異吲哚啉酮[16]。已有的異吲哚啉酮類化合物的合成方法，普遍存在反應底物需要預合成、中間體需要分離純化、操作比較復雜、反應時間長等不足因素?！耙诲伔ā狈磻捎诓僮骱唵?，合成方便高效等特點而倍受關(guān)注[17-18]。

本文以二價銅為催化劑，鄰溴苯甲酸(1)、端炔(2)、伯胺(3)為原料，一鍋法合成了9種新型異吲哚啉酮衍生物(4a～4l,Scheme 1)，總收率55%～91%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。并對催化機理進行了探討。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型熔點儀；Bruker 400 MHz型超導核磁共振儀(CDCl3或Acetone-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Bruker micro TOF-Q Ⅱ型高分辨四級桿飛行時間質(zhì)譜儀。

所用試劑均為化學純或分析純。

1.2 4a～4l的合成通法

氮氣保護下，在25 mL圓底燒瓶中加入鄰溴苯甲酸類原料1(0.5 mmol)、苯乙炔衍生物2(1.5 mmol)，伯胺3(1.2 mmol)，CuCl2(0.1 mmol)，PyBOP(1 mmol)，CsCO3(3 mmol)和乙腈3 mL，攪拌下回流(130 ℃)反應10 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，用硅藻土過濾，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1～1/1]純化后重結(jié)晶得目標化合物4a～4l。

(Z)-3-亞芐基-2-(2-甲基呋喃)異吲哚啉-1-酮(4a)：白色固體，收率82%,m.p.140～ 142 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:8.00(d,J=7.6 Hz,1H),7.85(d,J=7.6 Hz,1H),7.72(t,J=7.6 Hz,1H),7.60(t,J=7.6 Hz,1H),7.45～7.31(m,5H),7.24(s,1H),6.97(s,1H),6.23～6.04(m,1H),5.42(d,J=3.2 Hz,1H),4.92(s,2H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.2,150.2,141.9,138.8,135.0,134.1,132.5,129.7,129.2,128.0,127.8,127.4,122.9,119.9,109.9,107.3,106.8,38.1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H15NO2Na{[M+Na]+}324.0995,found 324.0998。

(Z)-3-亞芐基-2-(2-甲基吡啶)異吲哚啉-1-酮(4b)：白色固體，收率89%,m.p.133～135 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:8.25(d,J=4.4 Hz,1H),8.02(d,J=8.0 Hz,1H),7.87(d,J=7.6 Hz,1H),7.74(t,J=7.6 Hz,1H),7.62(t,J=7.6 Hz,1H),7.50(t,J=8.0 Hz,1H),7.27～7.16(m,3H),7.12～7.06(m,3H),6.92(s,1H),6.57(d,J=8.0 Hz,1H),4.99(s,2H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.4,156.3,148.8,138.8,136.1,134.7,134.7,132.4,129.3,129.1,128.2,127.8,127.2,122.9,121.6,120.2,120.0,107.0,46.3;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H16N2ONa{[M+Na]+}335.1155,found 335.1141.

(Z)-3-亞芐基-2-(4-甲基吡啶)異吲哚啉-1-酮(4c)：白色固體，收率85%，m.p.119～121 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:7.99(d,J=8.0 Hz,1H),7.85(d,J=8.0 Hz,1H),7.71(td,J=7.6 Hz,1.2 Hz,1H),7.59(t,J=7.2 Hz,1H),7.47～7.34(m,6H),7.16(dd,J=5.2 Hz,1.2 Hz,1H),7.00(s,1H),6.71(dd,J=5.2,3.2 Hz,1H),6.16(d,J=3.6 Hz,1H),5.13(s,2H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.2,139.6,138.9,135.0,133.8,132.5,129.9,129.2,128.2,127.6,126.1,125.4,124.9,122.9,120.0,107.5,39.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H17N2O{[M+H]+}313.1341,found 313.1329。

(Z)-3-亞芐基-2-(2-甲基噻吩)異吲哚啉-1-酮(4d)：白色固體，收率91%,m.p.138～140 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:8.27(d,J=6.0 Hz,2H),8.05(d,J=7.6 Hz,1H),7.89(d,J=7.6 Hz,1H),7.76(t,J=7.6 Hz,1H),7.65(t,J=7.4 Hz,1H),7.27(qd,J=8.6 Hz,7.9 Hz,3.7 Hz,2H),7.13(d,J=7.2 Hz,2H),6.99(s,1H),6.55(d,J=5.2 Hz,2H),4.95(s,2H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.1,149.3,146.3,138.6,134.5,134.0,132.6,129.6,129.4,127.9,127.7,127.4,123.1,121.1,120.1,107.6,43.8;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H15NOS{[M+H]+}340.0772,found 340.0787。

(Z)-3-亞芐基-2-(3-溴芐基)異吲哚啉-1-酮(4e)：白色固體，收率87%,m.p.110～112℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:8.02(d,J=7.6 Hz,1H),7.89(d,J=7.6 Hz,1H),7.74(t,J=7.6 Hz,1H),7.63(t,J=7.6 Hz,1H),7.36～7.26(m,4H),7.20～7.14(m,2H),7.05(t,J=8.0 Hz,1H),6.97(s,1H),6.57(s,2H),4.95(s,2H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.2,139.9,138.6,134.6,133.9,132.6,129.9,129.7,129.6,129.3,129.2,127.9,127.7,127.4,125.0,123.0,121.6,120.0,107.6,43.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C22H16NOBrNa{[M+Na]+}412.0307,found 412.0301。

(Z)-3-亞芐基-2-(3-甲氧基芐基)異吲哚啉-1-酮(4f)：白色固體，收率87%,m.p.110～112 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J=7.6 Hz,1H),7.74(d,J=7.6 Hz,1H),7.62(td,J=7.6,1.2 Hz,1H),7.53(t,J=7.6 Hz,1H),7.18(t,J=8.0 Hz,1H),7.12～7.03(m,3H),6.82(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),6.75～6.67(m,2H),6.62～6.55(m,2H),6.48(s,1H),4.94(s,2H),3.62(s,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:168.98,159.69,138.42,135.12,134.49,132.14,129.65,129.10,128.74,128.03,127.01,126.67,126.31,123.54,122.12,119.46,114.38,113.82,107.32,55.07,44.93;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C23H19NO2{[M+H]+}341.1398,found 341.1402。

(Z)-3-(3-氟亞芐基)-2-(2-甲基噻吩)異吲哚啉-1-酮(4g)：白色固體，收率78%,m.p.120～122 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:8.01(d,J=8.0 Hz,1H),7.86(d,J=7.6 Hz,1H),7.73(t,J=7.6 Hz,1H),7.62(t,J=7.6 Hz,1H),7.47(q,J=7.6 Hz,1H),7.25～7.11(m,3H),7.08(d,J=9.6 Hz,1H),6.97(s,1H),6.79～6.71(m,1H),6.24(d,J=2.4 Hz,1H),5.13(s,2H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.1,161.2,139.6,138.7,137.3,134.5,132.6,129.9,129.4,127.8,126.2,125.9,125.1,124.8,123.0,120.0,116.2,114.1,105.9,39.7;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H14NOSFNa{[M+Na]+}358.0672,found 358.0660。

(Z)-3-(4-甲基亞芐基)-2-(2-甲基噻吩)異吲哚啉-1-酮(4h)：白色固體，收率75%,m.p.115～117 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:7.97(d,J=7.6 Hz,1H),7.83(d,J=7.6 Hz,1H),7.69(t,J=7.6 Hz,1H),7.57(t,J=7.6 Hz,1H),7.26(s,4H),7.16(d,J=4.8 Hz,1H),6.96(s,1H),6.79～6.65(m,1H),6.21(d,J=2.8 Hz,1H),5.14(s,2H),2.39(s,3H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.2,139.6,139.0,137.4,133.5,132.4,131.9,129.8,129.0,128.8,127.8,126.0,125.5,124.9,122.9,119.9,107.6,39.5,20.4;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H16N2NaO{[M+Na]+}354.0923,found 354.0928。

(Z)-3-(4-(戊氧基)亞芐基)-2-(2-甲基噻吩)異吲哚啉-1-酮(4i)：白色固體，收率75%,m.p.115～125 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:7.95(d,J=7.6 Hz,1H),7.83(d,J=7.6 Hz,1H),7.68(t,J=7.6 Hz,1H),7.56(t,J=7.6 Hz,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,2H),7.21～7.10(m,1H),7.00(d,J=8.8 Hz,2H),6.93(s,1H),6.77～6.66(m,1H),6.27(d,J=3.2 Hz,1H),5.16(s,2H),4.05(t,J=6.4 Hz,2H),1.90～1.73(m,2H),1.55-1.33(m,4H),0.93(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.3,158.8,139.7,139.1,133.1,132.4,131.2,128.9,127.8,126.8,126.1,125.5,124.8,122.8,119.8,114.2,107.6,67.8,39.5,37.6,28.0,22.2,13.5;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C25H25NO2SNa{[M+Na]+}426.1498,found 426.1485。

(Z)-2-芐基-3-(3-氟亞芐基)異吲哚啉-1-酮(4j)：白色固體，收率83%,m.p.126～128 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.00(d,J=8.0 Hz,1H),7.89(d,J=7.6 Hz,1H),7.74(td,J=7.6 Hz,1.2 Hz,1H),7.63(t,J=7.6 Hz,1H),7.38～7.29(m,1H),7.13～7.00(m,5H),6.89(s,1H),6.80(d,J=10.0 Hz,1H),6.58(d,J=5.2 Hz,2H),4.95(s,2H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:168.3,161.0,138.5,137.3,137.0,134.8,132.6,129.7,129.5,128.1,127.9,126.7,125.9,125.8,123.0,120.1,116.3,113.9,105.9,44.4;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C22H16NOFNa{[M+Na]+}352.1108,found 352.1124。

(Z)-2-芐基-3-(3-甲基亞芐基)異吲哚啉-1-酮(4k)：白色固體，收率79%,m.p.108～110 ℃;1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ:7.94(d,J=7.2 Hz,1H),7.87(d,J=7.6 Hz,1H),7.68(t,J=7.6 Hz,1H),7.58(t,J=7.2 Hz,1H),7.18(t,J=7.2 Hz,1H),7.12～7.04(m,4H),6.97(d,J=7.2 Hz,1H),6.87(s,1H),6.84(s,1H),6.57(d,J=6.0 Hz,1H),4.90(s,2H),2.18(s,3H);13C NMR(101 MHz,Acetone-d6)δ:168.4,138.7,137.4,137.4,134.7,134.2,132.4,130.3,129.1,128.0,127.9,127.9,127.8,126.7,126.6,126.1,122.9,119.9,107.6,44.5,20.5.HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C23H19NONa{[M+Na]+}348.1359,found 348.1366。

(Z)-2-芐基-3-(3-胺基亞芐基)異吲哚啉-1-酮(4l)：黃色固體，收率59%,m.p.144～146 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.92(d,J=7.6 Hz,1H),7.72(d,J=7.6 Hz,1H),7.61(t,J=7.6 Hz,1H),7.52(t,J=7.6 Hz,1H),7.13(m,3H),7.06(td,J=8.0 Hz,2.0 Hz,1H),6.75～6.64(m,3H),6.59(d,J=8.0 Hz,1H),6.53(d,J=7.6 Hz,1H),6.27(s,1H),4.95(s,2H),3.50(s,2H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:169.1,145.9,138.5,137.2,135.4,134.3,132.1,128.9,128.8,128.0,126.6,126.5,126.4,123.4,119.9,119.4,116.3,114.2,107.8,45.0;HR-MS((ESI)m/z:Calcd for C22H19N2O{[M+H]+}327.1497,found 327.1503。

1 結(jié)果與討論

1.1 反應條件篩選

首先對催化劑進行了篩選，在乙腈中，130 ℃下，以CsCO3為堿，選取了CuCl2、CuBr2、CuSO4、Cu(AcO)2作催化劑，發(fā)現(xiàn)CuCl2相對其它三種催化劑更適合本反應，可以得到最高產(chǎn)率，達到83%(No.1～4)。然后以CuCl2為催化劑，對不同的堿進行篩選，包括CsCO3、K2CO3、Na2CO3、K2PO4和Et3N，發(fā)現(xiàn)在同種條件下，只有CsCO3、K2CO3、K2PO4反應很明顯，CsCO3為堿可以得到最高的反應產(chǎn)率(No.4，No.5～10)。隨后，考察了DMF、DMSO和1,4-二氧六環(huán)等作溶劑對反應的影響，發(fā)現(xiàn)乙腈作溶劑可以得到較高的產(chǎn)率(No.4，No.11～14)。此外，當反應中未加PyBOP時，未檢測到目標產(chǎn)物(No.17)，具體原因仍在研究中。最終確定此反應的最優(yōu)條件為：鄰溴苯甲酸0.3 mmol，苯乙炔1.5 eq.和糠胺1.2 eq.在0.1eq.CuCl2，3 eq.CsCO3和1 eq.PyBOP的乙腈溶液中反應，產(chǎn)率最高達到83%。

Scheme 2

表1 反應條件優(yōu)化Table 1 Optimization of reaction conditions

1.2 底物拓展

在最優(yōu)化反應條件下，對苯乙炔和氨甲基上的取代基R1和R2進行了研究。當氨甲基取代基為呋喃、吡啶、噻吩雜環(huán)時，都能以較高的產(chǎn)率得到異吲哚啉酮衍生物，并且吡啶的不同位置被氨甲基取代，得到的收率差別不大。同時，當氨甲基被苯環(huán)取代時，苯環(huán)上不同取代的吸電子或給電子基團對反應收率影響均不明顯。此外，氨甲基的雜環(huán)取代相對苯環(huán)取代收率有所降低。隨后我們對苯乙炔上不同取代基的性質(zhì)和位置進行考察，發(fā)現(xiàn)同一取代位置上，苯乙炔上吸電子取代基F相對給電子取代基CH3、NH2等可以獲得更高的收率，并且被取代基取代的苯乙炔相對苯乙炔收率有所降低。

1.3 反應機理

根據(jù)實驗結(jié)果及文獻[19]報道，PyBOP是一種可參與酰胺化的含磷縮合劑，我們猜想PyBOP在該反應中不僅起到了活化羧酸，進行酰胺化的作用，而且可能與銅金屬配位進行偶聯(lián)反應。由此，我們提出該反應的可能機理為(Scheme 2)：該反應存在兩種路徑，一種是鄰溴苯甲酸(1a)通過PyBOP縮合劑與糠胺(3a)作用得到酰胺化產(chǎn)物A，再通過PyBOP配位的銅催化Sonogashira 偶聯(lián)反應得苯乙炔(2a)偶聯(lián)的中間體(B)；另一種是鄰溴苯甲酸(1a)通過PyBOP配位的銅催化Sonogashira偶聯(lián)反應得到苯乙炔(2a)偶聯(lián)的鄰苯甲酸中間體A′，再經(jīng)過酰胺化反應得到中間體(B)；再經(jīng)過酰胺化合物氮上氫去質(zhì)子分子內(nèi)關(guān)環(huán)經(jīng)中間體(C)，然后經(jīng)過(D)脫去金屬配體得到異吲哚啉酮目標產(chǎn)物(4a)。

3 結(jié)論

報道了一種簡單、高效合成異吲哚啉酮類化合物的新方法。該方法原料易得、操作簡便、底物適用性良好，可以合成雜環(huán)修飾的異吲哚啉酮類化合物，為豐富異吲哚啉酮類化合物的結(jié)構(gòu)多樣性，以及心血管系統(tǒng)藥物的活性篩選奠定了基礎(chǔ)。