食管癌放療的劑量學(xué)和臨床療效研究

楊玥欣 汪志 楊欣

摘要：目的 ?比較食管癌放療中容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（RapidArc）和靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療（sIMRT）的劑量學(xué)、毒副反應(yīng)發(fā)生率和治療反應(yīng)率差異。方法 ?收集2018年11月～2019年8月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院68例經(jīng)病理診斷為食管鱗癌的患者資料，按照不同放療方法分為RapidArc組（20例），sIMRT組（48例）。比較兩組靶區(qū)的適形性指數(shù)（CI）、均勻性指數(shù)（HI）和機(jī)器跳數(shù)（MU）、危及器官受量、毒副反應(yīng)發(fā)生率和治療反應(yīng)率。結(jié)果 ?RapidArc組CI高于sIMRT組（0.79±0.06 vs 0.72±0.10），且MU小于sIMRT組[（445.52±65.63）MU vs （554.62±106.08）MU]（P<0.05），兩組HI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。RapidArc組胸上段食管癌的雙肺V30、心臟V30、V40、Dmean、脊髓D2均小于sIMRT組（P<0.05）;胸中段的心臟V30、V40、Dmean，脊髓V20小于sIMRT組（P<0.05）;胸下段的脊髓V5、V20上小于sIMRT組（P<0.05）。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率和治療反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 ?RapidArc能顯著提高靶區(qū)適形度，并降低肺高劑量區(qū)、心臟和脊髓受量，但其劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)能否轉(zhuǎn)化為臨床獲益仍待進(jìn)一步考證。

關(guān)鍵詞：食管癌;容積調(diào)強(qiáng)放療;靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療;劑量學(xué)

中圖分類號(hào)：R735.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.022

文章編號(hào)：1006-1959（2020）04-0072-05

Abstract：Objective ?To compare the dosimetry， incidence of toxic and side effects， and treatment response rates of volumetric modulated arc radiotherapy （RapidArc） and static intensity modulated radiotherapy （sIMRT） in esophageal cancer radiotherapy. Methods ?From November 2018 to August 2019， 68 patients with pathologically diagnosed esophageal squamous cell carcinoma were collected from the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University.According to different radiotherapy methods， they were divided into RapidArc group （20 cases） and sIMRT group （48 cases）.The conformation index（CI），homogeneity index （HI），monitor units （MU），the dose to organs at risk， the incidence of toxic and side effects， and the response rate of treatment were compared between the two groups. Results ?The CI of the RapidArc group was higher than that of the sIMRT group （0.79±0.06 vs 0.72±0.10）， and the MU was smaller than that of the sIMRT group [（445.52±65.63） MU vs （554.62±106.08） MU]（P<0.05）.There was no significant difference in HI between the two groups （P>0.05）. The lungs V30， heart V30， V40， Dmean， and spinal cord D2 of the upper thoracic esophageal cancer in the RapidArc group were all smaller than those in the sIMRT group（P<0.05）. The heart V30， V40， Dmean， and spinal cord V20 in the middle of the chest were less than sIMRT group（P<0.05）; the lower spinal cord V5 and V20 were smaller than the sIMRT group（P <0.05）. There was no significant difference in the incidence of side effects and treatment response between the two groups （P>0.05）. Conclusion ?RapidArc can significantly increase the conformity of the target area and reduce the volume of high-dose lung， heart and spinal cord. However， whether its dosimetric advantages can be translated into clinical benefits remains to be further investigated.

Key words：Esophageal cancer;Volumetric modulated arc radiotherapy;Static intensity-modulated radiotherapy;Dosimetry

食管癌（esophageal cancer，EC）是目前全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均較高的癌癥之一，其有效治療手段包括手術(shù)、放療/同步放化療和綜合治療等。傳統(tǒng)的食管癌放療技術(shù)包括普通放療，三維適形放療（3D-CRT），靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療（sIMRT）等。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（VMAT）/RapidArc是在IMRT基礎(chǔ)上，采用動(dòng)態(tài)多葉準(zhǔn)直器（MLC）、可變劑量率和可變掃描架速度，進(jìn)一步優(yōu)化靶區(qū)劑量分布，加強(qiáng)危及器官保護(hù)并顯著縮短治療時(shí)間[1]。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究大多集中在小樣本量、自身對(duì)照設(shè)計(jì)的劑量學(xué)分析上，尚缺乏對(duì)這一技術(shù)臨床療效的檢驗(yàn)。本研究通過(guò)比較RapidArc和sIMRT的劑量學(xué)差異、毒副反應(yīng)發(fā)生率和治療反應(yīng)率，以期為臨床治療方式的選擇提供參考。

1資料與方法

1.1 一般資料 ?收集2018年11月～2019年8月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科行食管癌根治性放療或術(shù)后輔助放療的68例臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)灶經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為食管鱗癌;②入院KPS評(píng)分≥80分;③放化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常;④無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，無(wú)放化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①處方劑量>60 Gy或<50 Gy;②頸段食管癌;③失訪或隨訪信息不全。所有患者均簽署放化療知情同意書。最終共納入68例患者，按放療方式分為RapidqArc組（20例）和sIMRT組（48例），根據(jù)AJCC第7版分期系統(tǒng)進(jìn)行TNM分期，兩組年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性，見(jiàn)表1。

1.2方法 ?所有患者均采用瓦里安Acuity模擬定位機(jī)定位，患者平躺，雙手抱肘置于額前，真空墊固定，GEDiscoveryCT機(jī)進(jìn)行定位掃描，掃描范圍自頦下至肋膈角，層厚3 mm，圖像上傳Eclipse 13.6計(jì)劃系統(tǒng)，由同一位放療醫(yī)師進(jìn)行靶區(qū)勾畫。對(duì)于行根治性放療者，腫瘤靶區(qū)（GTV）包括食管病灶和局部腫大淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)（CTV）為GTV前后左右外放0.5 cm，上下外放3.0 cm，并包括轉(zhuǎn)移率較高的淋巴引流區(qū)，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）為CTV在三維方向上均勻外放 ? ?0.5 cm;對(duì)于行術(shù)后輔助放療者，CTV為術(shù)前瘤床區(qū)和轉(zhuǎn)移率較高的淋巴引流區(qū)，PTV為CTV在三維方向均勻外放0.5 cm。各例計(jì)劃如有解剖屏障包括在內(nèi)則做相應(yīng)調(diào)整。危及器官（OARs）包括雙肺、心臟和脊髓。RapidArc組為雙?。?81°～179°/179°～181°）順時(shí)針/逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)照射，胸中下段計(jì)劃依情況設(shè)置弧內(nèi)間斷出束以控制肺低劑量區(qū)體積，最大劑量率為600 MU/min;sIMRT計(jì)劃為5野共面照射（0°、40°、160°、200°、320°），劑量率為600 MU/min。以6-MVX射線制定計(jì)劃。所有患者執(zhí)行放療計(jì)劃前均由3名放療醫(yī)師共同討論是否需行同步化療，化療方案為基于5-氟尿嘧啶（替吉奧膠囊，齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100150，20 mg/粒），40 mg/（m2·d）口服，2 次/d，連用14 d，或紫杉醇（注射用紫杉醇脂質(zhì)體，南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357，30 mg/瓶），150 mg/m2 靜滴 D1，或多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543，0.5 ml∶20 mg/支），50 mg/m2 靜滴 D1的聯(lián)合化療，4 周/次。放療完成3個(gè)月后，復(fù)查頸胸腹CT評(píng)價(jià)療效。靶區(qū)處方劑量和OARs劑量限制靶區(qū)處方劑量設(shè)定：對(duì)于行根治性放療者，95%PTV 60 Gy/30 f，1 次/d，5 次/周;對(duì)于行術(shù)后輔助放療者，95%PTV ? 50 Gy/25 f，1 次/d，5 次/周;靶區(qū)內(nèi)熱點(diǎn)不超過(guò)110%處方劑量。雙肺V20≤30%（同步放化療者≤28%），V30≤20%，肺平均劑量（MLD）≤13 Gy，心臟V40≤40%～50%，脊髓0體積劑量≤45 Gy/6周。

1.3計(jì)劃評(píng)估和療效分析 ?通過(guò)劑量體積直方圖（DVH）評(píng)價(jià)兩組的PTV的D2、D98、D50、最大值 ?（PTVmax）和最小值（PTVmin），適形性指數(shù)（CI）和均勻性指數(shù)（HI）。CI越接近1表明適形度越好，HI越小提示靶區(qū)劑量分布更均勻。記錄兩組的機(jī)器跳數(shù)（MU）。OARs指標(biāo)以Vx（接受高于x劑量的體積占全靶器官體積的百分比）或Dx（x%體積的器官所受照射劑量）或Dmean或Dmax評(píng)估。統(tǒng)計(jì)所有患者發(fā)生的放射性肺炎、肺纖維化、胸腔積液、心包積液、放射性食管炎的發(fā)生率，并結(jié)合放療后影像學(xué)結(jié)果，對(duì)接受根治性放療患者的療效按照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解：所有目標(biāo)病灶消失;②部分緩解：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%;③疾病穩(wěn)定：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)部分緩解或有增加但未達(dá)疾病進(jìn)展;④疾病進(jìn)展：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥30%或出現(xiàn)新病灶;疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 ?采用SPSS 25.0軟件對(duì)符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，二分類變量進(jìn)行？字2檢驗(yàn)（當(dāng)樣本含量n<40或理論頻數(shù)T<1時(shí)，使用Fisher確切概率法計(jì)算），等級(jí)資料進(jìn)行Mann-Whitneys U檢驗(yàn)。P<0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1靶區(qū)計(jì)量學(xué)比較 ?由于根治性放療和術(shù)后輔助放療的處方劑量設(shè)定不同，故對(duì)兩組的靶區(qū)劑量學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分層分析。RapidArc組在根治性放療計(jì)劃中的PTVmin低于sIMRT組，而D2高于sIMRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組其余指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。RapidArc組計(jì)劃的CI高于sIMRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且MU小于sIMRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;sIMRT組計(jì)劃的HI略優(yōu)于RapidArc組，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.2兩組危及器官受量評(píng)估 ?按腫瘤所在位置對(duì)兩種計(jì)劃的危及器官受量進(jìn)行分層分析。靶區(qū)位于胸上段者，RapidArc組的雙肺V30、脊髓D2小于sIMRT組，心臟V30、V40、Dmean較sIMRT組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;靶區(qū)位于胸中段者，RapidArc組的心臟V30、V40、Dmean，脊髓V20優(yōu)于sIMRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;靶區(qū)位于胸下段者，RapidArc組在脊髓V5、V20上較sIMRT組更有優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組其余指標(biāo)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

2.3兩組療效評(píng)估 ?RapidArc組完全緩解率、疾病控制率優(yōu)于sIMRT組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組總體治療反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

2.4兩種放療毒副反應(yīng)比較 ?RapidArc組放射性肺炎、肺纖維化、胸腔積液、心包積液、放射性食管炎等放療毒副反應(yīng)上較sIMRT組略優(yōu)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表6。

3討論

食管癌的放療因其靶區(qū)形狀不規(guī)則、與周圍正常組織器官解剖位置鄰近、危及器官限量嚴(yán)格等因素影響，提高靶區(qū)照射劑量和降低危及器官受量之間往往相互限制。近年來(lái)，隨著新近放療技術(shù)的普及，這一問(wèn)題已得到部分解決。大量研究顯示[2-4]，VMAT技術(shù)在食管癌治療中安全、有效，其在食管癌放療中可明顯縮短治療時(shí)間[5]、改善靶區(qū)劑量分布[6]、較好地控制肺高劑量區(qū)[7]。但目前對(duì)VMAT在肺低劑量區(qū)、心臟和脊髓的保護(hù)作用，及其靶區(qū)均勻度、熱點(diǎn)控制等方面仍有爭(zhēng)議，且缺乏基于靶區(qū)處方劑量或腫瘤解剖位置的分層分析以及對(duì)兩種計(jì)劃毒副反應(yīng)和臨床療效的比較。

RapidArc技術(shù)屬于VMAT，幾乎所有相關(guān)研究都肯定了這類技術(shù)在縮短有效治療時(shí)間上的優(yōu)點(diǎn)[4]，本研究也進(jìn)一步證實(shí)RapidArc組MU為（445.52±65.63）MU，小于sIMRT組的（554.62±106.08）MU（P<0.05），減少了19.67%。此外，本研究表明在高劑量的食管癌根治性放療中，該項(xiàng)技術(shù)與sIMRT比較存在PTV靶區(qū)Dmin偏低，但D2偏高的情況，這可能是因?yàn)樵谠O(shè)計(jì)高劑量靶區(qū)的過(guò)程中，為了避開(kāi)鄰近正常組織器官，無(wú)法同時(shí)兼顧靶區(qū)均勻性;早期的劑量學(xué)研究曾對(duì)VMAT靶區(qū)熱點(diǎn)的控制能力提出質(zhì)疑，近年研究則發(fā)現(xiàn)該技術(shù)與IMRT比較，靶區(qū)Dmax無(wú)明顯差異，且V105更低，陳翠等[8]發(fā)現(xiàn)VMAT和IMRT生物等效劑量參數(shù)相當(dāng)。本研究中兩種技術(shù)在Dmax比較無(wú)明顯差異，說(shuō)明RapidArc在靶區(qū)劑量熱點(diǎn)的處理上至少不劣于sIMRT。而在低劑量的術(shù)后輔助放療中，兩種技術(shù)均能較好地滿足靶區(qū)處方劑量要求。針對(duì)PTV的適形性和均勻性，多數(shù)研究顯示VMAT在CI上高于sIMRT，但在HI上無(wú)確切優(yōu)勢(shì)[9];本研究中RapidArc組的CI優(yōu)于sIMRT組（P<0.05），HI略差于后者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明RapidArc能提高靶區(qū)適形性，同時(shí)保證靶區(qū)的均勻性。

RapidArc對(duì)OARs的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在肺高劑量區(qū)、心臟和脊髓上。研究表明[10]，對(duì)于胸部腫瘤的放療，肺高劑量區(qū)體積（包括V20、V30、V40、V50）和MLD與放射性肺炎的發(fā)生有較強(qiáng)相關(guān)性。Chen H等[7]在胸上段食管癌放療的劑量學(xué)究中發(fā)現(xiàn)，VMAT計(jì)劃可顯著降低雙肺的V20、V25、V30、V35和V40。本研究中RapidArc組在胸上段食管癌的放療中，對(duì)雙肺V30的保護(hù)優(yōu)于sIMRT組[（7.16±3.43）% vs（10.63±3.59）%]（P<0.05），其余指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;對(duì)于胸中段和胸下段食管癌，本研究未發(fā)現(xiàn)RapidArc較sIMRT有確切優(yōu)勢(shì)（P>0.05）。究其原因，RapidArc在旋轉(zhuǎn)布野的過(guò)程中，可降低雙肺的高劑量區(qū)體積和平均劑量，但由于更大的肺體積被納入照射野內(nèi)，故肺低劑量區(qū)體積難以控制。一項(xiàng)最新的劑量學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在直腸癌放療中三弧VMAT較雙弧能進(jìn)一步降低骨盆受量[11]，也有文獻(xiàn)報(bào)道部分弧VMAT在犧牲CI的條件下可降低肺V5，且作用優(yōu)于全弧設(shè)計(jì)[12]，另有研究提出弧內(nèi)間斷出束（FD-VMAT）可進(jìn)一步降低肺V2（P=0.000）[13]，上述放療技術(shù)或可彌補(bǔ)RapidArc在肺低劑量區(qū)控制上的弊端。由于胸中下段計(jì)劃涉及肺體積較大，故本研究中也對(duì)部分患者采用FD-VMAT，經(jīng)優(yōu)化可保證肺V5、V10無(wú)明顯增加。但現(xiàn)有研究多為小樣本量、自身對(duì)照研究，缺乏多中心、隨機(jī)對(duì)照驗(yàn)證和基于臨床觀察的證據(jù)，因此其安全性、可行性仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

部分前期研究認(rèn)為由于鄰近OARs的彼此制約，VMAT與IMRT在心臟劑量學(xué)指標(biāo)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14]，而近年來(lái)VMAT在心臟高劑量區(qū)及心臟亞結(jié)構(gòu)中的保護(hù)優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯[4，15]。本研究亞組分析顯示，RapidArc組在胸上段和胸中段食管癌的放療中，心臟的V30、V40和Dmean均低于sIMRT組（P<0.05），這一優(yōu)勢(shì)在胸上段計(jì)劃中尤為明顯（P<0.01）;而對(duì)于胸下段食管癌，RapidArc組的心臟V30和Dmean較sIMRT組略低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這可能與胸下段計(jì)劃中心臟大部分體積納入照射野相關(guān)，為保證靶區(qū)劑量滿足要求，心臟放射損傷則很難避免。

脊髓屬于串聯(lián)器官，ICRU83號(hào)報(bào)告則指出，由于點(diǎn)劑量計(jì)算誤差較大，建議用D2代替Dmax[16]。一項(xiàng)納入134例患者回顧性研究報(bào)道，VMAT的脊髓受量（2817.12±109.24）cGy低于IMRT（3524.59±306.41）cGy（P<0.05）[17]。本研究亞組分析中，RapidArc組在胸上段計(jì)劃中可降低脊髓D2（3528.59±417.53）cGy，優(yōu)于sIMRT組（3855.15±260.57）cGy（P<0.05），在胸中下段計(jì)劃中可較好地控制低劑量區(qū)（V5和/或V20）體積（P<0.05），說(shuō)明RapidArc在食管癌放療中對(duì)脊髓保護(hù)有積極作用，且以胸上段食管癌為著。

常見(jiàn)的食管癌放療副反應(yīng)涉及呼吸、循環(huán)、消化道等多系統(tǒng)，最新研究報(bào)道VMAT計(jì)劃耐受良好[18]。一項(xiàng)納入195例患者的傾向評(píng)分匹配研究發(fā)現(xiàn)，VAMT盡管在OARs限量上較sIMRT更優(yōu)，但除放射性食管炎（P=0.000）外，其余毒副反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差別（P>0.05）[9]。本研究中，雖然RapidArc組在放射性肺炎、肺纖維化、胸腔積液、心包積液、放射性食管炎五項(xiàng)放療毒副反應(yīng)的發(fā)生率上略低于sIMRT組，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這可能是由研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短導(dǎo)致的。

目前關(guān)于RapidArc的臨床療效分析仍較缺乏。盡管有研究報(bào)道VMAT計(jì)劃的腫塊消退情況優(yōu)于IMRT[19]，但Yang H等[20]發(fā)現(xiàn)VAMT和IMRT的2年總生存（OS）率分別為55.6%和60.6%（P=0.965），2年無(wú)失敗生存（FFS）率分別為56.7%和60.1%（P=0.998），均無(wú)明顯區(qū)別;本研究獲得RapidArc的完全緩解率（36.36%）和疾病控制率（90.91%）略高于sIMRT組的（27.59%）和（86.21%）（P>0.05），兩種計(jì)劃的總體治療反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這與Xu C等[9]的研究結(jié)果相似，或可解釋兩種治療方式在OS、FFS和PFS上相近。RapidArc技術(shù)仍有較大的技術(shù)發(fā)展空間，優(yōu)化OARs權(quán)重、PO-MLC[21]、呼吸門控[22]、部分弧[23]等設(shè)計(jì)的應(yīng)用或可進(jìn)一步改善其劑量學(xué)指標(biāo)，從而提高療效。

綜上所述，RapidArc能在滿足靶區(qū)處方劑量要求的前提下，提高靶區(qū)適形度，且在雙肺高劑量區(qū)、心臟和脊髓受量的控制上較sIMRT更佳，但暫無(wú)證據(jù)表明上述劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)可轉(zhuǎn)化為更多的臨床獲益。此外，尚需更大樣本量、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究以進(jìn)一步證實(shí)RapidArc的安全性、臨床價(jià)值和性價(jià)比。

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收稿日期：2019-12-11;修回日期：2019-12-25

編輯/肖婷婷