膽石癥對(duì)心血管疾病發(fā)病的影響

（華北理工大學(xué)開灤總醫(yī)院 肝膽外科，河北 唐山 063000）

膽石癥（gallstone disease，GSD）和心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是中國人群中常見的疾病，GSD在中國城市居民的患病率為4.6%[1]?！吨袊难懿?bào)告2017》[2]顯示：中國人群中CVD患者數(shù)持續(xù)增加，據(jù)推算現(xiàn)患人數(shù)達(dá)2.9億。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)[3-4]：GSD患者普遍伴有肥胖癥、脂質(zhì)代謝異常以及不良的生活方式，如高脂飲食及缺乏體育鍛煉等。Méndez-Sánchez等[5]的研究已證實(shí)，膽囊結(jié)石的形成過程中同樣伴隨著動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，繼而可能影響CVD的發(fā)生和發(fā)展。

GSD與CVD發(fā)病間聯(lián)系的研究可追溯到上世紀(jì)中期，至今結(jié)論仍不一致。Wirth等[6]一項(xiàng)涉及4萬多例德國人群的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，GSD增加心肌梗死及腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但Ruhl等[7]在NHANES研究中并未發(fā)現(xiàn)上述關(guān)聯(lián)。以往涉及GSD與CVD發(fā)病關(guān)系的研究報(bào)道多為病例對(duì)照研究或回顧性研究[8-10]，較少有前瞻性隊(duì)列研究關(guān)注GSD對(duì)CVD的發(fā)病影響。開灤研究（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-TNC-11001489）是一項(xiàng)以功能性社區(qū)人群為基礎(chǔ)的調(diào)查心血管疾病危險(xiǎn)因素的大型前瞻性隊(duì)列研究，每2年對(duì)開灤集團(tuán)在職及離退休員工進(jìn)行健康查體，收集肝膽超聲資料，并對(duì)人群CVD發(fā)病情況進(jìn)行隨訪，為我們分析GSD與CVD間的關(guān)聯(lián)提供了機(jī)會(huì)。

1 資料和方法

1.1 觀察對(duì)象

2006—2007年（簡稱2006年度）、2008—2009年（簡稱2008年度）由開灤總醫(yī)院、開灤林西醫(yī)院、開灤趙各莊醫(yī)院、開灤唐家莊醫(yī)院、開灤范各莊醫(yī)院、開灤呂家坨醫(yī)院、開灤荊各莊醫(yī)院、開灤林南倉醫(yī)院、開灤錢家營醫(yī)院、開灤馬家溝醫(yī)院、開灤醫(yī)院分院共計(jì)11家醫(yī)院對(duì)開灤集團(tuán)在職及離退休職工進(jìn)行了健康體檢，我們選取2006、2008年度首次參加健康體檢的共計(jì)126 847名職工，收集肝膽超聲數(shù)據(jù)并對(duì)人群進(jìn)行隨訪以收集CVD數(shù)據(jù)資料。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次參加2006年度或2008年度健康體檢的開灤集團(tuán)在職及離退休職工；（2）首次健康體檢中肝膽超聲資料完整者；（3）首次健康體檢中完成問卷調(diào)查者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往患有心肌梗死、缺血性或出血性腦卒中疾病者；（2）首次健康體檢中發(fā)現(xiàn)患有惡性腫瘤疾病的患者。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 資料收集

1.3.1 流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)、生化指標(biāo)檢測(cè)：參照文獻(xiàn)[11]實(shí)施。吸煙定義為近一年平均每天至少吸一支煙；飲酒定義為近一年平均每日飲酒每日飲白酒（酒精含量≥50%）100 mL，持續(xù)至少一年以上；體育鍛煉定義為每周鍛煉≥3次，每次持續(xù)時(shí)間≥30 min。

1.3.2 肝膽超聲檢查：由固定醫(yī)師團(tuán)隊(duì)于2006年度、2008年度在相同地點(diǎn)對(duì)觀察對(duì)象進(jìn)行健康體檢。由具有多年臨床經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師為體檢者進(jìn)行空腹腹部超聲檢查。采用PHILIPS公司HD-15彩色超聲診斷儀，低頻探頭，頻率3.5 MHz。體檢者在檢查前8 h禁食水，檢查時(shí)取仰臥位，必要時(shí)可取右前斜位等其他體位，以便于觀察結(jié)石的移動(dòng)情況。檢查膽囊將探頭置于右肋緣與腹直肌外緣交界處，緩慢傾斜，直到在肝右葉下方出現(xiàn)膽囊輪廓；檢查肝外膽管于右上腹斜切，顯示肝外膽管，向下追蹤直到胰頭；檢查肝內(nèi)膽管將探頭置于劍突右側(cè)肋緣下，檢查各級(jí)肝管。根據(jù)《超聲診斷學(xué)》（第三版）[12]的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷膽囊結(jié)石和膽管結(jié)石：B超檢查發(fā)現(xiàn)膽囊內(nèi)有形態(tài)穩(wěn)定的強(qiáng)回聲團(tuán)后方伴聲影，隨體位改變而移動(dòng)可確診為膽囊結(jié)石；膽管擴(kuò)張，膽管腔內(nèi)有形態(tài)穩(wěn)定的強(qiáng)回聲團(tuán)后方伴聲影，強(qiáng)回聲團(tuán)與膽管壁之間分界清楚可確診為膽管結(jié)石。依據(jù)參考文獻(xiàn)[13]將膽石癥定義為：膽囊結(jié)石，膽管結(jié)石及膽囊切除術(shù)后狀態(tài)。

1.3.3 CVD隨訪：以觀察對(duì)象參加的首次體檢時(shí)點(diǎn)為隨訪起點(diǎn)，以發(fā)生CVD為隨訪終點(diǎn)，CVD包括腦卒中和心肌梗死，腦卒中包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中[14]，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)[15-16]；發(fā)生≥2次事件者以首次發(fā)生事件的時(shí)間和事件為結(jié)局，未發(fā)生事件者隨訪截止時(shí)間為死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間（2017年12月31日），每年由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員查閱觀察對(duì)象在開灤集團(tuán)所屬各醫(yī)院及市醫(yī)保定點(diǎn)醫(yī)院的住院診斷并記錄終點(diǎn)事件的情況，所有診斷均由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷進(jìn)行確認(rèn)。

1.4 相關(guān)定義

高血壓病[17]：收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg或收縮壓＜140 mmHg和舒張壓＜90 mmHg但存在已經(jīng)明確診斷的高血壓病病史或正在服用降壓藥物。糖尿病[18]：空腹血糖≥7.0 mmol/L或空腹血糖＜7.0 mmol/L但存在已經(jīng)明確診斷的糖尿病病史或正在使用降糖藥物。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

健康體檢數(shù)據(jù)均由開灤總院及各分醫(yī)院經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的專業(yè)人員錄入，通過網(wǎng)絡(luò)上傳至開灤總醫(yī)院計(jì)算機(jī)室服務(wù)器，形成Oracle 10.2數(shù)據(jù)庫，采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)性計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（Q）表示，組間比較采用秩檢驗(yàn)（Wilcoxon）。計(jì)數(shù)資料用N（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。用壽命表法計(jì)算不同分組終點(diǎn)事件的累積發(fā)病率，并用Log-rank檢驗(yàn)比較兩組中CVD累積發(fā)病率的差異，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)一步分析兩組CVD的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratios，HR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），同時(shí)我們按性別進(jìn)行分層，分析不同性別CVD的HR和95%CI。敏感性分析：為排除服用降脂藥對(duì)研究結(jié)果造成的影響，本文排除服用降脂藥人群后重復(fù)進(jìn)行Cox回歸分析，以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察對(duì)象一般情況

首次參加2006、2008年度健康體檢的開灤集團(tuán)員工共126 847例，體檢資料中膽石癥數(shù)據(jù)資料完整的觀察對(duì)象共122 824例，排除既往CVD、心肌梗死、腦卒中、缺血性卒中、出血性卒中病史者共3 921例，癌癥患者387例，最終納入統(tǒng)計(jì)分析118 516例觀察對(duì)象。納入統(tǒng)計(jì)分析的基線數(shù)據(jù)均來自2006、2008年度體檢資料。在118 516例觀察對(duì)象中，平均年齡為（50.86±12.77）歲，男94 326例，女24 190例，膽石癥患者共2 901例。

膽石癥組與非膽石癥組觀察對(duì)象的基線資料比較：膽石癥組年齡、男性比例、BMI、TG、體育鍛煉、吸煙、飲酒、高血壓病比例高于非膽石癥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。具體見表1。

2.2 各組人群CVD發(fā)病率

在平均10.03年的隨訪期間內(nèi)，共發(fā)生CVD 7 205例，其中心肌梗死1 674例，腦卒中5 695例，腦卒中合并發(fā)生心肌梗死的164例，缺血性腦卒中4 772例，出血性腦卒中1 101例，出血性腦卒中合并發(fā)生缺血性腦卒中的178例。膽石癥組CVD、心肌梗死、腦卒中、缺血性腦卒中、出血性腦卒中累積發(fā)病率分別為7.98%、1.96%、6.24%、5.01%、1.46%；非膽石癥組CVD、心肌梗死、腦卒中、缺血性腦卒中、出血性腦卒中累積發(fā)病率分別為5.48%、1.32%、4.28%、3.54%、0.8%。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，兩組間CVD、心肌梗死、腦卒中、缺血性腦卒中、出血性腦卒中累計(jì)發(fā)病率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（CVDχ2=29.67，P＜0.01；心肌梗死χ2=5.85，P=0.02；腦卒中χ2=24.3，P＜0.01；缺血性腦卒中χ2=16.93，P＜0.01；出血性腦卒中χ2=8.91，P＜0.01），如圖1所示。

2.3 影響CVD的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型

分別以是否CVD、心肌梗死、腦卒中、缺血性腦卒中、出血性腦卒中作為因變量，膽石癥為自變量，以非膽石癥組為對(duì)照組，校正了年齡、性別、BMI、HDL-C、LDL-C、TG、體育鍛煉、吸煙、飲酒、高血壓病、糖尿病、服用降脂藥因素，其中年齡、BMI、HDL-C、LDL-C、TG作為連續(xù)變量引入模型，性別、體育鍛煉、吸煙、飲酒、高血壓病、糖尿病、服用降脂藥作為分類變量引入模型。結(jié)果顯示，與非膽石癥組相比，膽石癥組發(fā)生CVD的HR值（95%CI）為1.31（1.15～1.49）；發(fā)生心肌梗死的HR值（95%CI）為1.25（0.95～1.64）；發(fā)生腦卒中的HR值（95%CI）為1.32（1.14～1.52）；發(fā)生缺血性腦卒中的HR值（95%CI）為1.28（1.09～1.51）；發(fā)生出血性腦卒中的HR值（95%CI）為1.43（1.05～1.96）。見表2。同時(shí)我們將性別進(jìn)行分層，校正了相同的因素（除性別）后，發(fā)現(xiàn)患有膽石癥的男性觀察對(duì)象患心血管疾病、腦卒中、缺血性腦卒中、出血性腦卒中的HR值高于男性人群中非膽石癥組的觀察對(duì)象，在女性人群中發(fā)現(xiàn)患有膽石癥的女性觀察對(duì)象患心血管疾病、腦卒中、缺血性卒中的HR值高于女性非膽石癥組的觀察對(duì)象詳見表3。

表1 非膽石癥組和膽石癥組的一般情況比較

圖1 各組人群CVD發(fā)病率

2.4 敏感性分析

為排除服用降脂藥對(duì)研究結(jié)果的影響，本研究排除服用降脂藥人群重復(fù)進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示：與之前統(tǒng)計(jì)結(jié)果基本一致（表4）。

3 討論

本研究首次發(fā)現(xiàn)膽石癥（GSD）是中國北方人群發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素。校正混雜因素后GSD患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加為原來的1.32倍（95%CI1.14～1.52），其中發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加為原來的1.28倍（95%CI1.09～1.51），發(fā)生出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加為原來的1.43倍（95%CI1.05～1.96）。據(jù)我們所知僅有Wei等[19]探究膽石癥對(duì)腦卒中及其各亞型的影響，該研究在20歲以上的中國臺(tái)灣人群中發(fā)現(xiàn)GSD患腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加為原來的1.29倍，其中發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加為原來的1.28倍，發(fā)生出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加為原來的1.33倍。雖然臺(tái)灣地區(qū)地處中國南部，而我們的觀察人群居住于北方，但兩個(gè)研究的結(jié)果近似，表明GSD人群發(fā)生腦卒中風(fēng)險(xiǎn)并無地區(qū)間差異。

我們的結(jié)果還驗(yàn)證了以往的研究結(jié)論，Upala等[20]薈萃分析6項(xiàng)研究，結(jié)果顯示無論是歐美地區(qū)或亞洲地區(qū)GSD患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)升高為原來的1.23倍；一項(xiàng)基于德國EPIC[6]研究的結(jié)果證實(shí)膽石癥患者患CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非膽石癥人群的1.24倍；Olalya等[21]于中國臺(tái)灣地區(qū)也發(fā)現(xiàn)膽石癥患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加為原來的1.32倍，本研究發(fā)現(xiàn)膽石癥患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)是非膽石癥組的1.21倍（95%CI1.07～1.38）。進(jìn)一步證實(shí)了GSD是CVD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無種族間差異。我們?cè)诙嘁蛩胤治鲋邪l(fā)現(xiàn)，GSD患者并未增加心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但Zheng等[22]在NHS研究中發(fā)現(xiàn)GSD患者患心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加為原來的1.15倍，這可能是由于中國人群CVD的特點(diǎn)是腦血管病比例高，而美國人群的患病特點(diǎn)則為心肌梗死是腦血管患者數(shù)的兩倍多，這一發(fā)病特點(diǎn)的不同造成了病種間的差異，從而導(dǎo)致了研究結(jié)果的不同。

表2 膽石癥影響CVD的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型（HR，95%CI）

表3 膽石癥影響CVD的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型（不同性別） （HR，95%CI）

表4 膽石癥影響CVD的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型（非服用降脂藥人群） （HR，95%CI）

本研究對(duì)象包括服用降脂類藥物者，由于降脂類藥物可以明顯降低低密度脂蛋白膽固醇水平，還可發(fā)揮改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗凝等非調(diào)脂作用[23-24]，從而降低CVD的發(fā)病率，為了排除服用降脂藥物對(duì)結(jié)果的影響，我們進(jìn)行了敏感性分析，排除服用降脂藥物的人群后結(jié)果顯示GSD患者發(fā)生CVD、腦卒中及其亞型的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈增加的趨勢(shì)仍未改變，表明GSD是CVD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究雖然發(fā)現(xiàn)GSD是CVD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但GSD導(dǎo)致CVD的機(jī)制尚不明確，可能涉及代謝途徑[25]、細(xì)菌途徑[26-27]和炎癥途徑[28-29]。（1）膽石癥患者的膽汁酸和卵磷脂的分泌率下降而膽固醇分泌率升高，使得膽固醇合成能力增強(qiáng)并沉積于血管壁上形成斑塊，造成管腔狹窄，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，從而增加CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。（2）膽石癥患者的腸道變形桿菌數(shù)量增多，糞卡利菌屬、拉式螺旋體等腸道菌群明顯減少，拉式螺旋體等腸道菌群的失調(diào)造成膽固醇代謝、尿酸代謝、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等基礎(chǔ)代謝過程的紊亂，另一方面作為腸道微生物代謝產(chǎn)物的氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）可以激活血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，促使炎癥因子的表達(dá)，從而誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。（3）炎癥也可能有著重要的影響，GSD以膽囊黏膜高度氧化應(yīng)激和炎癥為發(fā)病特點(diǎn)，動(dòng)脈粥樣硬化也同樣是由于氧化應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)，且與C反應(yīng)蛋白水平的增加有關(guān)。GSD與CVD間潛在的機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

本研究的意義在于：我們發(fā)現(xiàn)GSD患者是CVD的高危人群。由于二者發(fā)病均與脂代謝紊亂有關(guān)，因此對(duì)于GSD患者首選他汀類藥物治療，這不僅可以降低血脂水平延緩GSD的進(jìn)展[30]，而且也可對(duì)CVD的發(fā)病起到防控作用。另外對(duì)于需要手術(shù)治療的GSD患者，術(shù)前我們應(yīng)仔細(xì)、準(zhǔn)確地評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)，尤其是高?；颊吒鼞?yīng)進(jìn)行充分的術(shù)前準(zhǔn)備及合理的圍手術(shù)期處理，以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)保證手術(shù)的成功。

雖然我們的研究首次在中國北方人群中發(fā)現(xiàn)GSD是腦卒中及其亞型發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但本研究也有一定的局限性：（1）本研究中未區(qū)分膽固醇性結(jié)石和膽色素性結(jié)石，無法探究結(jié)石類型的不同對(duì)心血管疾病的影響；（2）本研究在分析膽石癥對(duì)心血管事件的影響時(shí)，雖然盡可能校正了所有的混雜因素，但是其他混雜因素未被校正，如生活環(huán)境變化、遺傳基因等；（3）本研究中觀察對(duì)象均來自開灤職工健康體檢人群，以男性為主，且多為北方人群，代表性受到一定影響；（4）本研究中未考慮膽囊切除術(shù)后患者CVD的發(fā)病情況，其導(dǎo)致CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍有待進(jìn)一步探究。