糖皮質(zhì)激素受體基因甲基化在抑郁癥中的作用研究進(jìn)展

付治鳳，馬 浩，陳春林

（宜春學(xué)院1.化學(xué)與生物工程學(xué)院，2.美容醫(yī)學(xué)院，江西宜春 336000）

抑郁癥是以持久地情緒低落、悲觀和睡眠障礙等為主要特征的精神類疾病，嚴(yán)重者常常伴有自殺念頭或行為［1］。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，抑郁癥已成為世界第4大疾患，預(yù)計到2020年，可能成為僅次于冠心病的第二大疾?。?］。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制涉及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說、神經(jīng)內(nèi)分泌假說、神經(jīng)可塑性和腦源性神經(jīng)生長因子假說等，但其具體發(fā)病機(jī)制尚未闡明［3］。近年來，表觀遺傳學(xué)從基因環(huán)境因素的角度研究應(yīng)激對人類行為的影響發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素可引起DNA甲基化、組蛋白乙?；蚼iRNA調(diào)控等表觀遺傳學(xué)修飾，在不改變基因組序列的情況下對基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控，從而影響人類的生理和行為［4-6］。DNA甲基化是最常見的表觀遺傳學(xué)調(diào)控方式，在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，CpG二核苷酸中的胞嘧啶被選擇性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶［7］。目前研究較多的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorti?coid receptor，GR）基因甲基化和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因甲基化都在抑郁癥的發(fā)病中起著重要作用。

GR在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展以及治療中扮演著重要的角色。多種環(huán)境因素（包括孕期感染、社會壓力和發(fā)育早期受虐等生活負(fù)性事件）都可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，而研究發(fā)現(xiàn)，這些環(huán)境因素可增加GR基因啟動子的甲基化［8-9］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，GR基因甲基化可通過調(diào)控GR的表達(dá)參與抑郁癥病理生理機(jī)制。本文就GR基因甲基化與抑郁癥關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為深入探究抑郁癥的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制、提高抑郁癥的診斷和治療水平提供參考。

1 糖皮質(zhì)激素受體在抑郁癥中的作用

GR是可溶性單鏈多肽組成的磷蛋白，人GR基因（NR3C1）位于5號染色體上，通過不同剪切方式剪切生成GRα和GRβ 2種蛋白亞型［10］。GRα是經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）的配體結(jié)合蛋白，廣泛存在于腦內(nèi)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，與GC結(jié)合后活化形成復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，通過與DNA上GC反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，在抑郁癥、糖尿病、庫欣病和心血管疾病等中發(fā)揮著不可忽視的作用［11-12］。而GRβ僅存在于下丘腦和海馬神經(jīng)元，不與任何配基結(jié)合，因此不具有激活轉(zhuǎn)錄作用，但其可通過與GRα形成二聚體抑制GRα功能，作為GC的內(nèi)源性抑制劑，對GC的生理和藥理功能起到負(fù)調(diào)節(jié)作用，與潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等GC抵抗性疾病有關(guān)，是GC抵抗的可能機(jī)制之一［11，13］。

抑郁癥或慢性應(yīng)激可導(dǎo)致血及腦中GC水平持續(xù)升高，海馬等腦區(qū)的GR表達(dá)和（或）功能下調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)源性GC無法完成由其受體GR介導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，這一過程被認(rèn)為是應(yīng)激所致抑郁癥最直接的生理生化基礎(chǔ)［14］。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，垂體和海馬GR基因敲除的小鼠都能引起下丘腦-垂體-腎上腺（hypo?thalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能亢進(jìn)，負(fù)反饋調(diào)節(jié)受抑制，最終導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能異常和抑郁樣行為［15］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，50%抑郁癥患者HPA軸功能亢進(jìn)［16］。Pérez-Ortiz等［17］尸檢自殺抑郁癥患者腦部發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者杏仁核中GR基因表達(dá)降低48%，GR蛋白表達(dá)降低42%。目前研究提示，一些抗抑郁藥物可通過調(diào)節(jié)GR功能發(fā)揮抗抑郁作用。三環(huán)類抗抑郁藥物能增加大鼠下丘腦和海馬神經(jīng)元GR親和力和GR基因表達(dá)，提高機(jī)體對GC的敏感性，修復(fù)GR介導(dǎo)的HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)［18］。Young等［19］通過對比19例抑郁癥患者服用GR拮抗劑米非司酮（RU486）和安慰劑之后的效果發(fā)現(xiàn)，服用RU486的抑郁癥患者空間記憶能力和語言流暢性提高，Hamilton抑郁量表評分降低。同時研究表明，RU486可能通過引起代償性GR數(shù)量上調(diào)，繼而增強(qiáng)HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)來發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)［20］。以上研究結(jié)果提示，GR在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和治療中起到關(guān)鍵作用，具體機(jī)制尚未闡明，但GR基因甲基化很可能在其中起重要調(diào)控作用。

2 糖皮質(zhì)激素受體基因甲基化修飾與抑郁癥

2.1 GR基因甲基化

NR3C1基因包含9個外顯子和8個內(nèi)含子，在嚙齒動物體內(nèi)有同源序列存在［9］。人類第一外顯子被內(nèi)含子分割為至少13個小片段，分別是1A1，1A2，1A3，1I，1D，1J，1E，1B，1F，1C1，1C2，1C3和 1H，嚙齒動物為9個片段，分別是11，14，15，16，17，18，19，110和111，每個片段以其鄰近的內(nèi)含子為啟動子［21］。人類的外顯子1F與嚙齒動物的17是同源序列，被認(rèn)為是具有腦組織特異性的啟動子，其mRNA存在于海馬、BDCA2+外周血樹突狀細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞［22］。而NR3C1第一外顯子及其啟動子的甲基化可以導(dǎo)致整個基因表達(dá)降低或不表達(dá)。由此可見，DNA甲基化對NR3C1基因的調(diào)控起著十分重要的作用［23］。

2.2 神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)的蛋白A結(jié)合位點(diǎn)甲基化對GR受體的調(diào)節(jié)作用

Weaver［24］發(fā)現(xiàn)，人類NR3C1編碼序列中的 2個GC堿基對通常處于非甲基化狀態(tài)，一旦被甲基化，該基因則失去結(jié)合神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)的蛋白A（nerve growth factor inducible protein A，NGFI-A）的能力。NGFI-A作為即刻早期反應(yīng)基因家族的一員，可與靶基因啟動子上特異的結(jié)合位點(diǎn)作用而調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。正常情況下，NR3C1基因第一啟動子區(qū)域的GCGGGGGCGG位點(diǎn)與NGFI-A結(jié)合，調(diào)控NR3C1基因的轉(zhuǎn)錄。該結(jié)合位點(diǎn)的甲基化導(dǎo)致GR表達(dá)降低，從而影響GR-GC的功能，導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn)和抑郁癥的發(fā)生［25］。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠出生后缺少撫摸和舔等愛撫行為，其成年后海馬內(nèi)NR3C1基因甲基化水平升高，阻止了NGFI-A與之結(jié)合，抑制了NR3C1基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致HPA軸的負(fù)反饋抑制減弱，焦慮和抑郁樣行為增多［26］。在臨床上，Oberlander等［27］研究發(fā)現(xiàn)，母親患有產(chǎn)前抑郁癥會引起新生兒NR3C1基因NGFI-A結(jié)合位點(diǎn)甲基化和皮質(zhì)醇水平增加。這些結(jié)果表明，NR3C1基因NGFI-A結(jié)合位點(diǎn)甲基化在調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和HPA軸功能中具有重要作用。

飲食、遺傳因素和生命早期社會應(yīng)激等，特別是早年生活負(fù)性事件，都能導(dǎo)致GR基因甲基化水平發(fā)生改變，而這種改變可進(jìn)一步調(diào)控GR基因啟動子的作用，引起焦慮、抑郁等多種精神疾病的發(fā)生。McGowan等［28］也發(fā)現(xiàn)，有童年創(chuàng)傷史的自殺者NGFI-A結(jié)合位點(diǎn)1F啟動子區(qū)甲基化水平升高，GR mRNA水平降低，導(dǎo)致海馬內(nèi)GR表達(dá)降低。然而無童年創(chuàng)傷史的自殺者與無精神病史的對照組相比，GR基因甲基化水平并無明顯差異。提示促使GR基因NGFI-A結(jié)合位點(diǎn)甲基化增加、GR表達(dá)降低和HPA軸功能失調(diào)的重要因素是早年生活負(fù)性事件，而非自殺。

2.3 GR基因甲基化在抑郁癥中的作用

近年來，大量臨床研究表明，GR基因甲基化與抑郁癥之間存在相關(guān)性。王崴等［29］篩選出22名產(chǎn)后抑郁癥患者和26名健康對照產(chǎn)婦，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測發(fā)現(xiàn)，與健康對照產(chǎn)婦相比，產(chǎn)后抑郁癥患者晨起血清基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平明顯升高，給予地塞米松后，下降幅度減??；采用重亞硫酸鹽測序法檢測發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后抑郁癥患者外周血GR基因啟動子1F區(qū)甲基化水平較健康對照產(chǎn)婦顯著升高。以上結(jié)果表明，產(chǎn)后抑郁癥患者伴隨HPA軸活性增強(qiáng)，其發(fā)病機(jī)制可能與GR基因1F啟動子區(qū)甲基化上調(diào)和該基因表達(dá)下調(diào)抑制HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)有關(guān)。Seewoobudul等［30］對比伴有童年創(chuàng)傷的抑郁患者、不伴有童年創(chuàng)傷的抑郁癥患者以及不伴童年創(chuàng)傷的健康對照者中淋巴細(xì)胞GR 1F啟動子區(qū)13個CpG位點(diǎn)的甲基化程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，抑郁癥患者在CpG島的7位點(diǎn)甲基化水平顯著升高，8位點(diǎn)甲基化顯著降低。有童年創(chuàng)傷史的抑郁癥患者DNA甲基化水平高于無童年創(chuàng)傷史的抑郁癥患者和健康對照組。而無童年創(chuàng)傷史的抑郁癥患者和健康對照組間未發(fā)現(xiàn)明顯差異。進(jìn)一步證實(shí)童年創(chuàng)傷是影響抑郁患者NR3C1基因1F啟動子區(qū)DNA甲基化水平、導(dǎo)致抑郁發(fā)生的重要因素。Radtke等［31］也證實(shí)了兒童受虐與GR基因1F啟動子甲基化的相關(guān)性，且該位點(diǎn)的甲基化與抑郁、邊緣人格障礙等精神癥狀聯(lián)系密切。

研究者通過建立母嬰分離小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，母嬰分離的小鼠成年后活動能力降低，糖水消耗量下降，前額葉皮質(zhì)和海馬中NR3CR1基因甲基化水平升高，且海馬NR3CR1基因CpG13，CpG14和CpG17位點(diǎn)甲基化水平升高［32-33］。提示早期母嬰分離導(dǎo)致的小鼠抑郁樣行為和NR3CR1基因甲基化水平升高有關(guān)。Witzmann等［34］建立急、慢性應(yīng)激大鼠模型發(fā)現(xiàn)，急性應(yīng)激可增加大鼠下丘腦室旁核和皮質(zhì)NGFI-A表達(dá)，降低下丘腦室旁核NR3CR1基因CpG4位點(diǎn)甲基化水平，升高海馬CpG7，CpG8，CpG11和CpG8位點(diǎn)的甲基化水平，對GR基因17甲基化水平和GR表達(dá)無影響。慢性社會應(yīng)激可增加血清皮質(zhì)酮的濃度，降低外周血GR的表達(dá)，同時引起腎上腺和垂體總的GR基因17甲基化和下丘腦室旁核CpG7位點(diǎn)甲基化的增加。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急慢性應(yīng)激引起GR基因甲基化發(fā)生在不同的組織，可能存在一定的組織特異性，且2種應(yīng)激組中下丘腦室旁核GR基因甲基化都發(fā)生了改變，這種改變可能在大鼠圍生期已經(jīng)形成，而非急慢性應(yīng)激的結(jié)果，其中復(fù)雜的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

盡管很多研究已經(jīng)證實(shí)了GR基因啟動子甲基化在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的作用，特別是經(jīng)歷早年生活逆境的情況，但目前研究結(jié)果并不能得出一致結(jié)論。Alt等［35］對抑郁癥患者尸檢后發(fā)現(xiàn)，健康對照組與抑郁癥患者GR基因甲基化水平無顯著差異，而抑郁癥患者的海馬、扣帶回和伏隔核NGFI-A的表達(dá)降低。Na等［36］采用焦磷酸測序的方法比較了45例重度抑郁癥患者與72例健康對照者的外周血GR基因啟動子區(qū)5個CpG位點(diǎn)的甲基化程度，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者CpG3和CpG4位點(diǎn)甲基化程度顯著降低。此外，在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者中也發(fā)現(xiàn)GR基因啟動子1F區(qū)甲基化水平降低［37-39］。在抑郁癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等精神類疾病中，經(jīng)歷早期創(chuàng)傷后，NR3C1基因甲基化增加或減少都可能發(fā)生，而目前研究尚不能解釋這種具有對立生物特性的神經(jīng)病理學(xué)變化［40］。

3 結(jié)語

目前對GR基因甲基化與抑郁癥關(guān)系的研究還存在一些問題。第一，臨床研究的材料多采用外周血，缺少腦組織材料，盡管研究已經(jīng)表明外周血GR基因甲基化修飾與腦內(nèi)GR基因甲基化修飾相似，但用血清樣本反映大腦結(jié)構(gòu)功能尚有一定局限性［41-42］。第二，目前對于抑郁癥患者GR基因啟動子甲基化升高或降低的文獻(xiàn)報道不一［43-45］?？赡芤?yàn)橛行┡R床研究無法排除精神藥物對抑郁癥患者GR基因甲基化的影響［46］。第三，缺乏GR基因甲基轉(zhuǎn)移酶特異性抑制劑，使GR基因甲基化在抑郁癥中的研究受到一定限制。

GR基因甲基化是來自于機(jī)體內(nèi)外環(huán)境、隨機(jī)因素的表觀遺傳變化，這種變化增加了抑郁癥易感性，其調(diào)控機(jī)制的揭示有助于解釋抑郁癥中經(jīng)典遺傳學(xué)研究中所面臨的困難，為抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究提供新思路。

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