miR-200c與卵巢癌關(guān)系的研究

魏綺琪　張穎

摘要：卵巢癌是女性常見的惡性腫瘤之一，病死率較高。MicroRNA （miRNA）是一類廣泛存在于真核生物中的非編碼RNA（ncRNA），其通過靶向結(jié)合蛋白編碼基因的3'UTR序列，參與基因表達調(diào)控。miR-200家族包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429，與卵巢癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移、耐藥及預(yù)后密切相關(guān)，其中研究證實miR-200c是多種腫瘤的潛在轉(zhuǎn)移相關(guān)因子，在卵巢癌中的作用也受到廣泛關(guān)注。本文從miRNA的形成、生物學(xué)功能、miR-200c在卵巢癌中的表達、對卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移的影響及其對卵巢癌化療的影響作一綜述。

關(guān)鍵詞：卵巢癌;miRNA;miR-200c;侵襲轉(zhuǎn)移;化療耐藥

中圖分類號：R730? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.016

文章編號：1006-1959（2020）03-0053-03

Study on the Relationship Between miR-200c and Ovarian Cancer

WEI Qi-qi1，2，ZHANG Ying1

（1.Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China;

2.Department of Obstetrics and Gynecology，the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，

Guangdong，China）

Abstract：Ovarian cancer is one of the common malignant tumors in women， with a higher mortality rate. MicroRNA （miRNA） is a type of non-coding RNA （ncRNA） widely found in eukaryotes. It is involved in gene expression regulation by targeting the 3'UTR sequence of a gene encoded by a binding protein. The miR-200 family includes miR-200a， miR-200b， miR-200c， miR-141， and miR-429， which are closely related to the development， metastasis， drug resistance， and prognosis of ovarian cancer. Studies have confirmed that miR-200c is a tumor The role of potential metastasis-related factors in ovarian cancer has also received widespread attention. This article reviews the formation of miRNA， its biological functions， the expression of miR-200c in ovarian cancer， its effect on ovarian cancer invasion and metastasis， and its effect on ovarian cancer chemotherapy.

Key words：Ovarian cancer;miRNA;miR-200c;Invasive metastasis;Chemoresistance

卵巢癌（ovarian cancer）是女性中第5大常見癌癥，在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率次于子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌，但其病死率極高[1，2]。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期方法，卵巢癌早期患者（Ⅰ～Ⅱ期）的5年生存率可高至80%，而晚期（Ⅲ～Ⅳ期）患者僅為20%[3]。缺乏典型癥狀，難以早期診斷是其死亡率高、生存率低的主要原因[4]。MicroRNA （miRNA）是一類非編碼單鏈小分子RNA，可以參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，從而影響腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為[5]，最早在線蟲中被發(fā)現(xiàn)[6]，大量的研究表明，miRNA的失調(diào)與許多人類疾病相關(guān)，其中包括惡性腫瘤。miR-200是miRNA研究較深入的一個部分，包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429，miR-200家族不僅對腫瘤的增殖、侵襲有重要影響，同時還在腫瘤細胞對化療的敏感性的作用靶點中有重要影響[7]。有研究發(fā)現(xiàn)[8]，miR-200c在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中具有促癌或抑癌基因作用，且與卵巢癌密切相關(guān)。本文從miRNA的形成及生物學(xué)功能、miR-200c在卵巢中的表達、對卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移及卵巢癌化療的影響進行綜述，旨在為卵巢癌的診斷與治療提供參考。

1 miRNA的形成

miRNA是一類內(nèi)源性的、長度約20～24個核苷酸的非編碼單鏈小分子RNA[5]。miRNA存在3種形式，最原始的狀態(tài)是pri-miRNA，長度大約為300～1000個堿基;pri-miRNA經(jīng)過Dicer酶酶切后，形成pre-miRNA即miRNA前體，長度大約為70～90個堿基;pre-miRNA再經(jīng)過一次Dicer酶酶切后，最終形成長度為20～24個堿基的成熟miRNA。miRAN在基因位置及序列上呈現(xiàn)出高度的保守性，這種高度的保守性與其生物學(xué)功能有著密切的關(guān)系。

2 miRNA的生物學(xué)功能

miRNA可以通過堿基序列互補的方式結(jié)合到靶mRNAs的3'非翻譯區(qū)（3'UTR），形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物，誘導(dǎo)靶mRNA的降解和翻譯抑制。其與miRNAs的結(jié)合既可以一對多，也可以多對一。據(jù)預(yù)測，miRNA約調(diào)節(jié)著人類1/3的基因。決定靶miRNA最終是降解還是翻譯抑制取決于miRNA與靶miRNA轉(zhuǎn)錄體序列互補的程度這兩種方式，第一種是與靶mRNA轉(zhuǎn)錄體序列完全互補結(jié)合，這種結(jié)合方式可以導(dǎo)致靶mRNA的降解;第二種是與靶mRNA的特定轉(zhuǎn)錄體序列結(jié)合，這種方式則可以導(dǎo)致靶mRNA的翻譯抑制[9]。腫瘤中過表達的miRNA可能通過下調(diào)抑制腫瘤發(fā)生的靶miRNA以促進腫瘤發(fā)生，而腫瘤中下調(diào)或缺失的miRNA通常會導(dǎo)致癌基因過度表達[10]。

3 miR-200c與卵巢癌的關(guān)系

3.1 miR-200c在卵巢癌中的表達? 目前研究發(fā)現(xiàn)，miR-200c在多數(shù)惡性腫瘤中呈低表達，如乳腺癌[11]、肝癌[12]、鼻咽癌[13]等，但在卵巢組織中，miR-200c的表達水平及其意義尚有爭議。Cao Q等[14]研究表明，與正常卵巢上皮組織相比，miR-200c在卵巢癌組織中的表達有所增加，并提示miR-200c的過表達與卵巢癌的進展和預(yù)后密切相關(guān)。Pendlebury A等[15]研究采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌組織和卵巢癌患者血清標本中miR-200c的表達有增加趨勢，其結(jié)果認為miR-200c具有作為卵巢癌血液生物標志物的潛力。張寶璽等[16]研究發(fā)現(xiàn)，miR-200c在卵巢癌組織中表達顯著上調(diào)，并且在卵巢癌疾病發(fā)展過程中呈現(xiàn)出動態(tài)變化，與卵巢癌組織病理及患者的預(yù)后有關(guān)。Meng X等[17]研究發(fā)現(xiàn)，miR-200c在上皮性卵巢癌中表達升高，并與腫瘤標志物CA125水平呈現(xiàn)出正相關(guān)的關(guān)系，表明miR-200c可能為卵巢癌的診斷提供有價值的參考。施君等[18]研究發(fā)現(xiàn)，miR-200c在Ⅲc期卵巢漿液性囊腺癌中的表達水平顯著高于卵巢漿液性囊腺瘤組織，即miR-200c在惡性卵巢癌中的表達高于良性卵巢腫瘤。但也有研究發(fā)現(xiàn)[19]，高臨床分期和發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的上皮性卵巢癌患者血清miR-200c水平低于低臨床分期和患非淋巴轉(zhuǎn)移患者。通過目前大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌發(fā)生進展中，miR-200c的表達主要是上調(diào)的，且呈動態(tài)變化，這可能與卵巢上皮細胞具有遷移的特點有關(guān)，即卵巢癌早期，卵巢癌細胞發(fā)生上皮化，轉(zhuǎn)變?yōu)椴灰走w移的卵巢癌細胞，miR-200c表達上調(diào);當卵巢癌發(fā)展到晚期，上皮發(fā)生間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，此時miR-200c表達呈低水平。

3.2 miR-200c對卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移的影響? 上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是指上皮細胞通過某些特定程序轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)表型細胞，主要特點為E-鈣黏蛋白等細胞黏附分子表達的減少、波形蛋白（vimentin）為主的細胞骨架增加，這種生物學(xué)過程可以使惡性腫瘤獲得較強的侵襲及轉(zhuǎn)移能力。E-鈣黏蛋白（E-cadherin，E-cad）的低表達降低了細胞間的緊密聯(lián)系，導(dǎo)致細胞發(fā)生間質(zhì)化，促進惡性腫瘤的進展。Sulaiman SA等[20]研究發(fā)現(xiàn)，miR-200c具有調(diào)節(jié)細胞的EMT功能，與卵巢癌的侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)。吳海湉等[21]研究發(fā)現(xiàn)，過表達miR-200c能夠顯著抑制卵巢癌細胞株OVCAR3的增殖、侵襲和遷移能力，其認為在卵巢癌的疾病發(fā)生發(fā)展過程中腫瘤細胞的增殖、侵襲和遷移能力的提高可能與miR-200c的表達下降有關(guān)。Chen D等[22]研究發(fā)現(xiàn)，CD117+CD44+卵巢癌干細胞中的miR-200c表達下調(diào)，過表達miR-200c后，細胞的侵襲和遷移能力顯著降低，且體外動物實驗結(jié)果也表明，上調(diào)miR-200c的表達能夠抑制CD117+CD44+卵巢癌干細胞移植瘤的生長和肺轉(zhuǎn)移。目前，miR-200家族存在兩個可以與E-cad結(jié)合的靶點，鋅指轉(zhuǎn)錄因子ZEB1和ZEB2，ZEB1/ZEB2與E-cad結(jié)合，均可以抑制E-cad表達。魯艷明等[23]研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)miR-200c能抑制ES-2細胞的侵襲，促進E-cad和ZEB2的蛋白表達，抑制波形蛋白的表達。Cochrane DR等[24]研究認為，miR-200c低表達會使ZEB1表達異常，從而抑制E-cad;而提升miR-200c濃度可還原E-cad，顯著減少遷移和侵襲。惡性腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移涉及細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的破壞，Sun N等[25]研究表明，miR-200c的過表達降低了基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3，MMP3）的表達和蛋白質(zhì)水平，而MMP3則是促進ECM分解的蛋白酶，這也間接表明miR-200c抑制卵巢癌的轉(zhuǎn)移?？傊琺iR-200c發(fā)揮抑制卵巢癌生長與轉(zhuǎn)移的作用，即miR-200c對卵巢癌患者起保護作用，但miR-200c在卵巢癌患者中表達上調(diào)的具體機制還需要進一步研究。

3.3 miR-200c對卵巢癌化療的影響? 目前，晚期卵巢癌的化療藥物主要為鉑類+紫衫醇，80%～90%的卵巢癌患者對其敏感，但在治療過程中發(fā)現(xiàn)，最終會因?qū)@些化療藥物產(chǎn)生耐藥性而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，但其具體的耐藥機制尚不明確。Ⅲ類β-微管蛋白（TUBB3）是主要存在于神經(jīng)元細胞中的微管成分，TUBB3的表達是許多實體瘤中對微管結(jié)合化療藥物產(chǎn)生耐藥性的普遍機制，Prislei S等[26]研究表明，miR-200c可受到HuR的調(diào)控而表達上調(diào)，再使下游靶基因TUBB3表達下調(diào)，從而增強Hey細胞和HeC50細胞對化療藥物的敏感性。陳志銘等[27]研究表明，過表達miR-200c可以降低卵巢癌細胞株A2780細胞對順鉑的耐藥性。劉杰等[28]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的miR-200c可以增強卵巢癌對紫衫類化療藥物的敏感性。Gao N等[29]研究發(fā)現(xiàn)，中藥梓醇可以使OVCAR-3卵巢癌細胞中的miR-200c表達上調(diào)，導(dǎo)致細胞中的MMP-2表達下調(diào)，從而抑制細胞增殖并加速細胞凋亡，抗miR-200c可促進OVCAR-3細胞中MMP-2的表達，且抗miR-200c可顯著降低梓醇對OVCAR-3細胞增殖和凋亡的影響。

4總結(jié)

卵巢癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，隨著對卵巢癌發(fā)病機制和miR-200家族的深入認識，許多與卵巢癌發(fā)展及轉(zhuǎn)移、耐藥的miRNA被發(fā)現(xiàn)和深入研究，其中miR-200c在卵巢癌中的作用值得肯定。miR-200c可以抑制卵巢癌的發(fā)展及侵襲，同時增強卵巢癌細胞對化療藥物的敏感性，降低耐藥性，但其對卵巢癌的調(diào)節(jié)功能較為復(fù)雜，受多種因素影響，其表達水平的不一致性及其與作用的矛盾有待進一步研究。而miR-200c應(yīng)用于卵巢癌的診斷與治療中仍需要進一步探索。

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收稿日期：2019-10-30;修回日期：2019-11-07

編輯/杜帆