母乳營養(yǎng)補(bǔ)充劑的應(yīng)用進(jìn)展

孔迎，華家才，席慶，曹斌，儲小軍

（貝因美（杭州）食品研究院有限公司 杭州311100）

0 引 言

母乳營養(yǎng)補(bǔ)充劑（human milk fortifier,HMF）是為了補(bǔ)充早產(chǎn)/低出生體重兒母乳中能量、蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)不足而特別設(shè)計(jì)的、需加入到母乳中使用的液態(tài)或粉狀特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品。在提倡母乳喂養(yǎng)的同時(shí)，為早產(chǎn)/低出生體重兒提供充足的能量和營養(yǎng)素[1]。

國外權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)如美國兒科委員會營養(yǎng)學(xué)會（American Academy of Pediatrics Committee on Nutri?tion,AAP）一貫強(qiáng)調(diào)母乳喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒的重要性[2]。由于早產(chǎn)兒需要“追趕式生長”才能達(dá)到宮內(nèi)生長速度，而其各器官系統(tǒng)發(fā)育不成熟，對營養(yǎng)物質(zhì)的要求比較高，已有大量研究表明母乳喂養(yǎng)是早產(chǎn)兒最好的喂養(yǎng)方式[3]。與足月兒母乳比較，早產(chǎn)母乳有很多優(yōu)勢，其營養(yǎng)價(jià)值和生物學(xué)功能更適合早產(chǎn)兒的需求[4]。早期的早產(chǎn)兒母乳（從初乳到生后第四周的母乳）的某些營養(yǎng)素比足月兒母乳更加稠密，因此它所能提供的營養(yǎng)素接近早產(chǎn)兒所需，這就支持了早產(chǎn)兒母乳是早產(chǎn)兒最適宜的早期營養(yǎng)源的觀點(diǎn)[5]。早產(chǎn)兒母親的乳汁中，蛋白質(zhì)含量要比足月分娩母親的乳汁高出80%，更適合早產(chǎn)兒快速生長發(fā)育的需要，而且所含的維生素A、維生素B、維生素E、微量元素以及鈣、鐵、鋅等也明顯高于足月兒母親的乳汁，且易于吸收[3]。早產(chǎn)母乳中的脂肪和乳糖量較低，有利于腸道消化吸收，減少胃排空時(shí)間[6]。從生物學(xué)功能的角度，早產(chǎn)母乳中的某些成分，包括激素、肽類、氨基酸、糖蛋白等能促進(jìn)胃腸功能的成熟。早產(chǎn)母乳中有抗微生物因子、抗炎癥因子和白細(xì)胞等，既能夠?qū)υ绠a(chǎn)兒機(jī)體予以保護(hù)，還對免疫功能的發(fā)育起調(diào)解作用[7]。早產(chǎn)母乳中的長鏈多不飽和脂肪酸，如二十二碳六烯酸（DHA）和花生四烯酸（ARA），對促進(jìn)早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜的發(fā)育有積極意義[8]。研究證據(jù)表明，早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒的近期益處包括降低院內(nèi)感染、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis of newborn, NEC）和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（ROP）患病率，遠(yuǎn)期益處包括促進(jìn)早產(chǎn)兒神經(jīng)運(yùn)動的發(fā)育和減少代謝綜合征的發(fā)生[4]。

雖然早產(chǎn)兒母乳在營養(yǎng)、免疫和代謝方面有諸多優(yōu)勢，但隨著泌乳期的延長，母乳中蛋白質(zhì)、鈣、磷等營養(yǎng)素的水平明顯降低，不再滿足早產(chǎn)兒生長的需求。

1 應(yīng)用HMF的必要性

有臨床研究發(fā)現(xiàn)，用非強(qiáng)化的純母乳喂養(yǎng)出生兩周以后的早產(chǎn)兒，可出現(xiàn)蛋白質(zhì)、鈣、磷、鈉和能量不足的情況，長期喂養(yǎng)，甚至?xí)霈F(xiàn)營養(yǎng)缺乏影響早產(chǎn)兒的發(fā)育[5]。與用強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒相比，僅用母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒導(dǎo)致生長速度較慢和頭圍增加較少[9]。

早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的最終目標(biāo)就是改善預(yù)后，達(dá)到相當(dāng)于健康足月兒的水平。即讓早產(chǎn)兒出生后的生長速度近似于足月兒同期胎內(nèi)生長的速度，并達(dá)到類似于健康足月兒的組織構(gòu)成和功能預(yù)后[10]。為了更好的滿足早產(chǎn)/低出生體重兒生長發(fā)育的需求，目前提倡使用強(qiáng)化的母乳喂養(yǎng)。美國兒科學(xué)會（AAP）和歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營養(yǎng)協(xié)會（European Society for pediatric Gastroe nterology, Hepatology,and Nutrition,ESPGHAN）推薦，母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)/低出生體重兒，使用含蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)和維生素的HMF，以確保滿足預(yù)期的營養(yǎng)需求[11]。我國《早產(chǎn)/低出生體重兒喂養(yǎng)建議》中也指出胎齡＜34 周、出生體重＜2 000 g 的早產(chǎn)兒應(yīng)首選強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)[4]。HMF 的應(yīng)用在發(fā)達(dá)國家已有20 多年的歷史，由于國內(nèi)缺少HMF，少見相關(guān)研究報(bào)道[12]。

2 應(yīng)用HMF的安全性

添加HMF 使母乳的滲透壓顯著增加，常高于400 mOsmol/kg，比單純母乳的滲透壓（280 mOsmol/kg）高40%[13]，這不僅是強(qiáng)化劑中滲透成分作用的結(jié)果，也是母乳中淀粉酶對HMF 中的糊精成分產(chǎn)生快速而持續(xù)的活性作用的結(jié)果[5]。有學(xué)者認(rèn)為，HMF 會增加母乳的滲透壓，減慢胃排空導(dǎo)致胃儲留增加，所以可能導(dǎo)致早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受及發(fā)生NEC。美國兒科學(xué)會（AAP）建議，嬰兒腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)的滲透壓不要超過450 mOsmol/kg，以將NEC 的風(fēng)險(xiǎn)降到最低[14-15]。Vijay 等[16]研究顯示HMF 雖能增加母乳的滲透壓，但其均在安全范圍內(nèi)。

也有學(xué)者對HMF 的安全性和有效性提出質(zhì)疑。有循證研究對有關(guān)強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)與非強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)比較的試驗(yàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)大部分試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)能增加極低出生體重（very low birth weight,VLBW）兒營養(yǎng)吸收和促進(jìn)生長并有利于改善神經(jīng)發(fā)育的結(jié)果，且無證據(jù)表明母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)能導(dǎo)致如NEC等并發(fā)癥的發(fā)生[9]。Meta 分析研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)可使早產(chǎn)兒達(dá)到正常胎兒在宮內(nèi)的生長速率，降低早產(chǎn)兒院內(nèi)感染的發(fā)生率，同時(shí)并不增加早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受、NEC 的發(fā)生率，是安全有效的[17-18]。但對一些腸道發(fā)育極不成熟的超早產(chǎn)兒，以及極低出生體重兒、NEC 術(shù)后早產(chǎn)兒，在使用HMF 之前需認(rèn)真評估其耐受能力，并注意在使用過程中對早產(chǎn)兒狀況進(jìn)行監(jiān)測[19]。

3 市售不同配方的HMF

市售HMF 產(chǎn)品的能量和營養(yǎng)素對比見表1。目前尚無國產(chǎn)HMF 產(chǎn)品上市，臨床在使用的產(chǎn)品也是雅培、雀巢、美贊臣、達(dá)能（愛他美）等進(jìn)口品牌。這些產(chǎn)品都是基于喂養(yǎng)指導(dǎo)中早產(chǎn)/低出生體重兒的營養(yǎng)需求和早產(chǎn)兒母乳營養(yǎng)現(xiàn)狀設(shè)計(jì)。

大量臨床資料[20-21]提示，早產(chǎn)兒多存在著“先天不足”的現(xiàn)象，鈣、鐵等多種營養(yǎng)物質(zhì)的儲備不及足月兒，且早產(chǎn)兒喂養(yǎng)也較足月兒困難，因而常出現(xiàn)營養(yǎng)不良的狀況，長期的營養(yǎng)不良可導(dǎo)致早產(chǎn)兒生長發(fā)育遲緩[22]。雖然已經(jīng)證實(shí)，用早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒比用足月兒母乳喂養(yǎng)者生長更佳[23-25]。但是早產(chǎn)兒母乳并不能提供足量的蛋白及其他營養(yǎng)素來支持在穩(wěn)定生長期早產(chǎn)兒的最適生長[25-26]，原因之一是在于用早產(chǎn)兒母親母乳喂養(yǎng)低出生體重兒和極低出生體重兒時(shí)，母乳中大量的營養(yǎng)素組成存在很大的變異，不僅涉及到蛋白含量的變異，還涉及到其他生長必需的營養(yǎng)素的變異，如脂肪、礦物質(zhì)和鈉[27-28]。因此，用非強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，可出現(xiàn)鈣、磷、蛋白、鈉和能量不足的情況[5]。HMF 是由蛋白質(zhì)、碳水化合物、鈣、磷、維生素、微量元素等營養(yǎng)成份組成的營養(yǎng)強(qiáng)化制劑，可以彌補(bǔ)母乳營養(yǎng)成份的不足，對早產(chǎn)兒起到強(qiáng)化營養(yǎng)治療作用[28]。

表1 每100 mL母乳添加HMF后增加的營養(yǎng)物質(zhì)

從表1 中可以看到，不同產(chǎn)品在能量和營養(yǎng)素設(shè)計(jì)上各有特點(diǎn)，雅培產(chǎn)品中未強(qiáng)化碘，愛他美產(chǎn)品鐵含量為0，美贊臣產(chǎn)品添加了亞油酸和α-亞麻酸，未強(qiáng)化碘和硒，雀巢產(chǎn)品中添加了亞油酸、α-亞麻酸及膽堿、肌醇、?；撬?、左旋肉堿和二十二碳六烯酸等可選擇性成分。究其原因，認(rèn)為是產(chǎn)品配方設(shè)計(jì)主要根據(jù)不同國家或飲食習(xí)慣下早產(chǎn)兒母乳營養(yǎng)狀況而定，目的是滿足不同國家早產(chǎn)兒人群的需要。

碘是人體必需的微量元素，它能夠直接影響兒童的生長發(fā)育，尤其是體格和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。新生兒尤其是早產(chǎn)兒是高危人群，對碘的缺乏也尤為敏感，缺碘不僅可以引起新生兒暫時(shí)性甲狀腺功能低下，甚者可致智力發(fā)育遲滯和生長發(fā)育遲緩[29]。

鐵是人體必需的微量元素，對維持器官功能發(fā)揮重要作用。由于胎兒孕后期從母體獲得的鐵占獲得鐵的60%，早產(chǎn)兒鐵儲備少，又因出生后血容量和紅細(xì)胞量快速增多，對鐵的需求量高于足月兒，因此，早產(chǎn)兒出生后早期腸內(nèi)鐵元素的攝入很有必要[30]。

亞油酸（linoleic acids 18:2 n-6，LA）屬于n-6 系多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA），是人體必需脂肪酸，經(jīng)人體攝入后形成一系列結(jié)構(gòu)復(fù)雜的脂肪酸如花生四烯酸（arachidonic acid 20:4 n-6，AA）。α-亞麻酸（α-linolenic acids 18:3 n-3，ALA）屬于n-3 系PUFA，是人體必需營養(yǎng)素，從食物中被人體攝取后，在體內(nèi)可延長碳鏈，形成一系列具有重要生理功能的長鏈不飽和脂肪酸如二十碳五烯酸（eicosap?entaenoic acid 20:5 n-3，EPA）及二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid 22:6 n-3，DHA）[31]。DHA 和AA 是嬰幼兒大腦和視網(wǎng)膜中含量最多的兩種PUFA，有利于嬰幼兒的腦發(fā)育和視覺發(fā)育[32]。早產(chǎn)兒由于早產(chǎn)縮短了DHA 和AA 在胎兒期聚集的時(shí)間，導(dǎo)致體內(nèi)DHA 和AA 儲存少[33]，加之早產(chǎn)兒合成DHA 和AA 能力有限，對DHA 和AA 需要量大，易發(fā)生DHA 和AA缺乏[34]。

硒是一種人體必需的微量元素，在細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)中發(fā)揮著主要的作用。在早期早產(chǎn)兒中，低水平的硒會增加諸如慢性新生兒肺疾病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等并發(fā)癥的發(fā)生[35]。

膽堿參與體內(nèi)細(xì)胞膜的構(gòu)建、甲基代謝、維持肝腎功能，以及組成神經(jīng)遞質(zhì)、參與信息傳遞的過程，是腦組織和神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育不可或缺的必需營養(yǎng)素[36-38]。對發(fā)育不成熟的早產(chǎn)兒，應(yīng)及時(shí)通過腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)途徑補(bǔ)充膽堿，以滿足其重要器官繼續(xù)發(fā)育和迅速生長的需要[39]。

肌醇又稱環(huán)己六醇，是維生素B 族物質(zhì)（維生素B8）。新生兒和胎兒血清中肌醇水平較成人高出幾倍，母乳中肌醇含量也較高，表明肌醇在人類發(fā)育早期具有重要作用[40]。肌醇可促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)中多種成分的成熟，參與細(xì)胞生長存活的調(diào)節(jié)、生物膜形成及多種信號分子的信息傳遞過程，在兒童生長發(fā)育過程中扮演十分關(guān)鍵的角色[41]。

牛磺酸為早產(chǎn)兒的必需營養(yǎng)物質(zhì)，它是一種廣泛分布于動物組織細(xì)胞內(nèi)的β-亞硫基氨基酸，是調(diào)節(jié)機(jī)體正常生理功能的重要物質(zhì)，也是具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的內(nèi)源性抗損傷物質(zhì)[42]。

左旋肉堿在促進(jìn)脂肪轉(zhuǎn)化為能量的過程中具有重要作用，是嬰兒必需的營養(yǎng)物質(zhì)，在早產(chǎn)兒早期喂養(yǎng)中適當(dāng)進(jìn)行左旋肉堿補(bǔ)充，可有效促進(jìn)機(jī)體脂肪代謝，為各功能完善及機(jī)體生長發(fā)育提供足夠的能量；且有助于促進(jìn)早產(chǎn)兒對膽紅素的結(jié)合和排泄，減少早產(chǎn)兒喂養(yǎng)期間膽汁淤積癥的發(fā)生率，安全性高[43]。

4 HMF中主要成分分析

4.1 能量

早產(chǎn)/低出生體重兒的能量需求包括基礎(chǔ)代謝、體力活動、食物的特殊動力作用、能量儲存、排泄能量，以及生長發(fā)育所需。

Tsang 等推薦，健康早產(chǎn)兒的能量攝入為110～130 kcal/(kg·d)[5]，美國兒科學(xué)會營養(yǎng)委員會（AAP）推薦100～130 kcal/(kg·d）[44]，ESPCHAN 2010 推薦115～130 kcal/(kg·d）[45]。中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南推薦早產(chǎn)兒的能量供應(yīng)量約110～135 kcal/(kg·d），部分超低出生體質(zhì)量（ELBW）兒能量供應(yīng)量可達(dá)150 kcal/(kg·d）才能達(dá)到理想體質(zhì)量增長速度[46]。

4.2 蛋白質(zhì)

蛋白質(zhì)是身體所有細(xì)胞主要的功能性和結(jié)構(gòu)性組成部分。蛋白質(zhì)是決定早產(chǎn)/低出生體重兒生長和遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素。大量證據(jù)表明，蛋白質(zhì)攝入不足導(dǎo)致了早產(chǎn)兒生長緩慢和神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果較差[11]。早期蛋白質(zhì)攝入有助于減少發(fā)生體重、身長和頭圍低于第10百分位的嬰兒的數(shù)量[47]。

2010 年歐洲早產(chǎn)兒喂養(yǎng)指南推薦：對出生體重＜1 000 g 的早產(chǎn)兒蛋白質(zhì)推薦量為4.0～4.5 g/(kg·d)，對出生體重在1 000～1 800 g 之間的早產(chǎn)兒蛋白質(zhì)推薦量為3.5～4.0 g/(kg·d)[48]。Tsang 等2005 年推薦3.0～3.6 g/(kg·d)[5]，而B. Koletzko 等推薦為3.5～4.5 g/(kg·d)[10]。中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南推薦早產(chǎn)兒的蛋白質(zhì)攝入量為3.5～4.5 g/(kg·d)，出生體重＜1 kg的早產(chǎn)兒蛋白質(zhì)攝入量為4.0～4.5 g/(kg·d)，出生體重在1～1.8 kg 之間的早產(chǎn)兒蛋白質(zhì)攝入量為3.5～4.0 g/(kg·d)[46]。

早產(chǎn)母乳中的蛋白質(zhì)在初乳中含量較高，約19 g/L，2～3周后降至15 g/L，甚至更少，且含量不穩(wěn)定[48,49]。即使攝入母乳200 mL/(kg·d)，早產(chǎn)兒仍不能達(dá)到推薦的蛋白質(zhì)攝入標(biāo)準(zhǔn)，也很難達(dá)到最低15 g/(kg·d)的宮內(nèi)生長速率，機(jī)體處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，表現(xiàn)為生長落后、血清白蛋白和尿素氮水平低。國外許多前瞻性隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)能優(yōu)化蛋白質(zhì)攝入，促進(jìn)體格增長和骨骼礦化，這已成為不爭的事實(shí)[50-51]。

4.3 脂肪

脂類為嬰兒提供了主要的能量，儲存的脂肪是嬰兒出生時(shí)主要的能量儲備。極低出生體重（VLBW）兒和超低出生體重（extremely low birth weight,ELBW）兒的脂肪儲存有限，因此必須依賴于腸內(nèi)和腸外的營養(yǎng)供給[52]。由于早產(chǎn)兒脂肪代謝的許多功能尚未完全發(fā)育成熟，一些消化酶（胃、胰脂）酶依賴甘油三酯脂酶，膽鹽刺激脂酶（BSSL），胰腺磷脂酶A2 等分泌降低，腸腔膽鹽濃度低，導(dǎo)致早產(chǎn)兒的腸道脂肪消化和吸收能力不足，約20%～30%的膳食脂質(zhì)從糞便中排出。一些早產(chǎn)兒配方奶粉中添加高濃度的中鏈甘油三酯（medium chain triglycerides,MCT），以提高早產(chǎn)兒的脂肪吸收系數(shù)[53]。即使在腸腔內(nèi)膽汁鹽和胰脂酶含量低的情況下，中鏈甘油三酯也可達(dá)到較好的吸收效果。

因此，MCT可為早產(chǎn)/低出生體重兒提供良好的脂肪來源。雖然MCT能夠被嬰幼兒快速的消化和吸收，但它的添加量不能超過脂肪酸總量的40%～50%[54]。脂肪的推薦攝入量：B. Koletzko 等推薦為4.8～6.6 g/(kg·d)[10]，美國營養(yǎng)科學(xué)協(xié)會生命科學(xué)研究辦公室（LSRO）2002 推 薦5.3～6.8 g/(kg·d)[55]，ESPGHAN 2010 推薦4.8～6.6 g/(kg·d)（＜40%MCT）[49]，中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南推薦5～7 g/(kg·d)[46]。

4.4 維生素

維生素是維持人體正常生命活動所必需的一類有機(jī)化合物。在體內(nèi)含量極微，但在機(jī)體的代謝、生長發(fā)育等過程中起重要作用[56]。早產(chǎn)兒體內(nèi)多種維生素儲存不足。食物補(bǔ)充角度講，出生后母乳是健康足月兒獲得營養(yǎng)的最好來源，但早產(chǎn)兒母乳中多種維生素含量不能完全滿足早產(chǎn)兒的需要。

4.4.1 脂溶性維生素

人體中90%的維生素A（視黃醇）存儲于肝臟中。早產(chǎn)兒和多胎妊娠兒臍帶血維生素A 濃度比足月兒低，且維生素A 的儲存主要發(fā)生在妊娠晚期，因此早產(chǎn)兒出生時(shí)肝臟中的維生素A 儲量較少。在血漿中，維生素A（R）主要與肝臟合成的視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）結(jié)合后被輸送到目標(biāo)器官。早產(chǎn)兒體內(nèi)的視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）水平也較低，維生素A 的運(yùn)送也受到影響[10]。母乳中維生素A 的含量與產(chǎn)后的時(shí)間、乳質(zhì)量和乳汁中脂肪的含量有關(guān)。相對于成熟乳，早產(chǎn)乳中維生素A 含量變化很大：初乳中的維生素A 水平相對較高（400 ～600 IU/ dL），數(shù)周之后下降到和成熟乳相同的水平（60～200 IU/ dL）[57]。母乳中沒有足夠的維生素A 以滿足早產(chǎn)兒的需要[58]。

維生素D，對早產(chǎn)兒來說是極其重要的一個(gè)營養(yǎng)素。其需要量從理論上受到底物鈣、磷、鎂和維生素D 本身利用率的影響。目前還不完全確定早產(chǎn)兒維生素D 代謝（包括生成、吸收、作用和降解）是否成熟。維生素D 循環(huán)物及其代謝產(chǎn)物即使在足月兒中似乎是足夠的濃度，可能對早產(chǎn)兒也是不足的[10]。母乳中維生素D活性低，提供給早產(chǎn)兒的很少，比嬰兒期濃度低20%～30%，且與母親維生素狀況相關(guān)。母親的維生素D 缺乏將降低胎兒經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的25-OHD，導(dǎo)致出生時(shí)嬰兒儲存量較少。另外由于孕期短、脂肪存儲少，早產(chǎn)兒比足月兒維生素D 存儲量更有限。住院時(shí)間較長，出院后也不可能經(jīng)常暴露在紫外線下，會阻止皮膚來源的維生素D 合成。所以早產(chǎn)兒就需要外源性維生素D 的補(bǔ)充[5]。根據(jù)我國《維生素D 缺乏性佝僂病防治建議》，早產(chǎn)/低出生體重兒生后即應(yīng)補(bǔ)充維生素D800～1 000 U/d，3 月齡后改為400 U/d，直至2 歲。該補(bǔ)充量包括食物、日光照射、維生素D 制劑中的維生素D 含量[59]。

與維生素A 相似，維生素E（生育酚）的吸收取決于脂類的總體吸收、胰腺酶和膽汁酸鹽的活性。維生素E 儲存于肝臟、脂肪組織和骨骼肌中。由于通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的維生素E 量有限，且全身脂肪占體重的比例較低，因此早產(chǎn)兒的維生素E 水平較低[10]。早產(chǎn)兒維生素E 攝入量不足或者脂肪吸收不良，則可能導(dǎo)致水腫、血小板增多和溶血性貧血等，可最終引發(fā)脊髓小腦變性[60]。

胎兒臍帶血中的維生素K 含量很低，甚至檢測不到，提示只有少量的維生素K 經(jīng)過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒[60]。人體肝臟對維生素K 的存儲能力有限，健康人體的儲存量也較少，更新較快。新生兒更是如此。雖然在正常情況下結(jié)腸細(xì)菌可合成維生素K，新生兒出生后很快出現(xiàn)細(xì)菌定植。但由于多數(shù)極低出生體重兒和低出生體重兒易發(fā)生感染，廣譜抗生素的使用會影響腸道菌群定植和組成，進(jìn)而影響腸道內(nèi)維生素K的合成。維生素K 的吸收需要借助胰液和膽汁的作用，以乳糜微粒形式分散到腸腔中，經(jīng)由腸道運(yùn)輸至淋巴系統(tǒng)。因此維生素K 的吸收取決于胰液和膽汁的分泌情況[61]。早產(chǎn)兒脂肪代謝能力不完善，也會影響對維生素K 的吸收。母乳中的維生素K 濃度也很低，不足10 μg/L，且成熟乳與初乳的含量差別不大，新生兒易發(fā)生維生素K 缺乏癥[5]。對早產(chǎn)兒來說，更是需要特別關(guān)注。

4.4.2 水溶性維生素

水溶性維生素包括維生素B1（硫胺素），維生素B2（核黃素），維生素B6（吡哆醇、吡哆醛、吡哆酸），維生素B12（氰鈷胺素），維生素C（抗壞血酸），煙酸（煙酸、抗糙皮病因子、維生素PP），葉酸，泛酸，生物素等。

水溶性維生素可經(jīng)由胎盤主動轉(zhuǎn)運(yùn)，即使在早產(chǎn)的情況下，體內(nèi)仍有相對較高的水溶性維生素。但由于水溶性維生素的儲存量較少甚至沒有儲存，嬰兒出生后如果無水溶性維生素的攝入，其血液中濃度下降較快。由于早產(chǎn)兒的代謝速率相對較快，維持組織生長和分解代謝需要的維生素量高于足月兒，因此即使是那些沒有嚴(yán)重并發(fā)癥的早產(chǎn)兒在出生后不久也需要不斷地?cái)z入水溶性維生素[10]。

早產(chǎn)兒吸收和代謝能力較弱。如果再經(jīng)過腸外營養(yǎng)期，腸道功能障礙期，攝入母乳期等多個(gè)時(shí)期，不同時(shí)期攝入的碳水化合物和蛋白質(zhì)的量有差異，更需要關(guān)注水溶性維生素的實(shí)際攝入量。母乳初乳中的水溶性維生素含量較低，而成熟乳含量逐漸增加。一般而言，母乳中的維生素B1、維生素B2、維生素B6、煙酸、葉酸的濃度都很低，不能滿足早產(chǎn)兒需要[62-63]。

早產(chǎn)兒母親的乳汁中維生素B6含量低于足月兒母親，不能滿足早產(chǎn)兒的需要。在整個(gè)哺乳期內(nèi)母乳中的葉酸含量會不斷增加，但如果不強(qiáng)化，依然不能滿足早產(chǎn)兒的需要[60]。

從嬰兒出生的第一周到6 個(gè)月，母乳中的維生素B12水平呈下降趨勢，不能滿足早產(chǎn)兒的需求。早產(chǎn)母親母乳中的泛酸含量高于足月兒母親[49]，但仍不能達(dá)到極低出生體重兒和超低出生體重兒的每日推薦攝入量。母乳中含有適量的維生素C，且母親補(bǔ)充維生素C 可以提高母乳的含量，但仍可能無法滿足早產(chǎn)兒的生長需要。即使?fàn)I養(yǎng)狀況良好的母親，未經(jīng)營養(yǎng)強(qiáng)化的母乳仍不能滿足早產(chǎn)兒水溶性維生素需要。

4.5 礦物質(zhì)

就早產(chǎn)兒的多種礦物元素來說，既有宮內(nèi)儲備缺乏又有生后攝入不足現(xiàn)象。早產(chǎn)母乳中鈣、磷等含量雖略高于足月母乳，但遠(yuǎn)不能滿足早產(chǎn)兒的生長所需。而且隨泌乳時(shí)間延長，鈣磷水平逐漸降低。與使用早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)的嬰兒比較，會出現(xiàn)血清磷降低，血清鈣和堿性磷酸酶升高[5]。大約30%～50%純母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒會出現(xiàn)骨礦物質(zhì)含量降低，即使攝入母乳達(dá)180～200 mL/(kg·d)，與宮內(nèi)相比較只能獲得三分之一的鈣磷儲積率。純母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒尤其極低出生體重兒會出現(xiàn)鈣磷代謝失調(diào)，血清堿性磷酸酶增加，血磷降低，發(fā)生代謝性骨病。早產(chǎn)兒代謝性骨?。∕BD）或早產(chǎn)兒骨質(zhì)減少（OOP）的發(fā)生日益受到關(guān)注，其表現(xiàn)包括骨密度減少及骨礦化不足。10%的極低出生體重兒在矯正胎齡36～40周時(shí)易發(fā)生骨折[65-66]。及時(shí)和恰當(dāng)補(bǔ)充鈣磷，配合早產(chǎn)兒營養(yǎng)管理，是降低不良后果的必要措施。

早產(chǎn)兒絕大多數(shù)在生后48 h 內(nèi)出現(xiàn)低鎂血癥，當(dāng)血清鎂低于0.5 mmol／L 時(shí)，臨床上即可出現(xiàn)驚厥。早產(chǎn)兒低鎂血癥的原因可能是：①胎齡短，鎂先天貯備不足；②鎂攝入不足，進(jìn)食母乳少，人工喂養(yǎng)母乳代用品的鎂磷比例不當(dāng)，吸收不良；③早產(chǎn)兒及窒息兒甲狀腺功能低下，血磷增高，致血鎂降低；④窒息時(shí)腦細(xì)胞水腫，能量缺乏，離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙[67]。

除了鈣磷以外，鐵、鋅、銅、硒、鉻等微量礦物元素對早產(chǎn)兒也極其重要[68-69]。鐵是一種具有兩面性的營養(yǎng)元素。早產(chǎn)兒患鐵缺乏（ID）的風(fēng)險(xiǎn)高，缺鐵會對腦發(fā)育和神經(jīng)功能產(chǎn)生不利影響。出生時(shí)早產(chǎn)兒和足月兒每千克體重鐵含量基本相同。出生體重為1 kg早產(chǎn)兒體內(nèi)鐵含量約為75 mg，而出生體重為3 kg 的足月兒體內(nèi)鐵含量為225 mg。這就意味1 kg 出生體重的早產(chǎn)兒出生后長到3 kg 需要150 mg 的鐵，如果攝入不足就不能滿足正常生長發(fā)育的需要。早產(chǎn)兒要達(dá)到足月嬰兒的造血功能和含鐵狀況，需要提高體內(nèi)鐵含量數(shù)倍。這是因?yàn)樵绠a(chǎn)兒除了正常生長過程需要鐵外，還經(jīng)常面臨取血、創(chuàng)傷性操作等丟失血液的機(jī)會。早產(chǎn)兒腸道粘膜上鐵蛋白含量不足和功能不良，致使早產(chǎn)兒腸道對鐵的吸收率僅為34%～42%。被吸收的鐵在早產(chǎn)兒體內(nèi)僅有4.7%～12%用于血紅蛋白合成?？梢哉f早產(chǎn)兒對鐵的需求行對足月兒是增加的，但沒有強(qiáng)化的母乳鐵含量非常低（約0. 3 mg/ L），遠(yuǎn)不能滿足早產(chǎn)兒的需要。早產(chǎn)兒在生后6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生缺鐵性貧血的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)77%。建議早產(chǎn)兒膳食鐵攝入量在出生體重為1500 ～2500 g的早產(chǎn)兒為2 mg/ (kg·d)，在出生體重＜1500 g 的早產(chǎn)兒為2 ～3 mg/(kg·d)[50]。

胎兒期鋅在體內(nèi)含量的明顯增加主要發(fā)生于孕后期。肝臟中的金屬硫蛋白是肝臟中主要的鋅結(jié)合蛋白，被認(rèn)為是胎兒體內(nèi)鋅儲存的主要來源，能夠在早產(chǎn)兒出生后的短時(shí)間內(nèi)保護(hù)嬰兒不至發(fā)生鋅缺乏。早產(chǎn)兒體內(nèi)的金屬硫蛋白水平與足月兒接近，但是早產(chǎn)兒的肝臟小，鋅的總儲備量比足月兒少的多。母乳初乳中鋅的含量高, 為5.4 mg/L。過渡期早產(chǎn)母乳中為4.8 mg/L，一個(gè)月時(shí)降至2.2 mg/L，3 個(gè)月時(shí)僅為1.1 mg/L。對于母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒來說，添加HMF，可向每升母乳額外提供7～10 mg 的鋅元素[68]。

新生兒體內(nèi)銅的儲存對其健康的生長發(fā)育十分重要。新生兒肝臟儲存銅的2/3，在妊娠最后10～12周形成，約從2.5 mg 增加到9 mg。早產(chǎn)新生兒沒有完全經(jīng)歷宮內(nèi)發(fā)育階段、肝臟合成銅藍(lán)蛋白的能力不足、母親胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能不足以及母親銅營養(yǎng)狀況不佳，因此早產(chǎn)新生兒很可能出現(xiàn)銅缺乏[67]。

綜上，HMF 中的能量、蛋白質(zhì)、維生素和鈣、磷、鈉、鎂、鐵、鋅、銅等礦物質(zhì)，可支持早產(chǎn)兒出生后的體格發(fā)育、腦部和免疫系統(tǒng)的發(fā)育，還有助于早產(chǎn)兒早期的語言和視力發(fā)育，并實(shí)現(xiàn)追趕性生長。在喂養(yǎng)母乳的同時(shí)使用HMF，使早產(chǎn)兒既受益于母乳喂養(yǎng)的好處，又能滿足其快速生長的營養(yǎng)需求[70]。

5 母乳營養(yǎng)補(bǔ)充劑的應(yīng)用展望

5.1 開發(fā)適合中國早產(chǎn)/低出生體重兒的HMF

對于中國的早產(chǎn)兒，母親飲食習(xí)慣和營養(yǎng)狀況與國外差距很大，母乳中營養(yǎng)成分不可避免存在差異，研發(fā)、生產(chǎn)適合中國早產(chǎn)/低出生體重兒的HMF 產(chǎn)品，是我國廣大早產(chǎn)/低出生體重兒的迫切需要。

適合中國早產(chǎn)/低出生體重兒的HMF 產(chǎn)品的開發(fā)，應(yīng)在法規(guī)《GB25596-2010 食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品通則》的基礎(chǔ)上，根據(jù)中國早產(chǎn)兒的營養(yǎng)需求和中國早產(chǎn)兒的母乳數(shù)據(jù)來進(jìn)行配方設(shè)計(jì)，以達(dá)到HMF 與母乳配合使用可滿足早產(chǎn)/低出生體重兒的生長發(fā)育需求。

在HMF 配方設(shè)計(jì)時(shí)，對于母乳中已能夠滿足早產(chǎn)/低出生體重兒需求的營養(yǎng)成分，無需另外補(bǔ)充；對于母乳中含量水平尚不足以滿足早產(chǎn)/低出生體重兒快速生長需求的營養(yǎng)成分，則需要額外添加，主要體現(xiàn)在能量、蛋白質(zhì)、部分維生素和礦物質(zhì)方面[1]。

5.2 個(gè)性化母乳營養(yǎng)補(bǔ)充劑的應(yīng)用

一項(xiàng)關(guān)于母乳的Meta 分析顯示，不同個(gè)體母乳中脂肪含量相對穩(wěn)定，而蛋白含量相差很大，而且隨著哺乳時(shí)間的延長，同一個(gè)體母乳中蛋白質(zhì)含量變化也很大[71]。研究表明，早產(chǎn)兒的生長與蛋白質(zhì)攝入量呈線性關(guān)系[72]。蛋白質(zhì)攝入不足已被證明是早產(chǎn)/低出生體重兒生長緩慢的主要原因。若蛋白質(zhì)攝入不足3.5 g/（kg·d），而能量攝入很高，雖能達(dá)到宮內(nèi)體重增長速度，但脂肪含量高于胎兒比例，可增加成年后慢性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[50]。為了解決早產(chǎn)兒低蛋白營養(yǎng)的問題，Sertac Arslanoglu 等[73]認(rèn)為個(gè)性化強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)為最優(yōu)方案，更實(shí)際且可避免蛋白質(zhì)攝入不足或過量。有實(shí)驗(yàn)研究顯示，個(gè)性化強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)不會增加喂養(yǎng)不耐受、敗血癥的發(fā)生率，個(gè)性化強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)有利于減少NEC 發(fā)生率[74]。

目前有兩種個(gè)性化強(qiáng)化母乳方法：①目標(biāo)強(qiáng)化，依賴于母乳分析；②可調(diào)節(jié)強(qiáng)化，取決于每個(gè)嬰兒的代謝反應(yīng)[75]。Polberge 等[76]人提出的目標(biāo)強(qiáng)化方法是定期對母乳進(jìn)行分析，根據(jù)母乳中蛋白質(zhì)等成分的含量決定母乳營養(yǎng)補(bǔ)充劑中各種強(qiáng)化成分的添加量，使每個(gè)早產(chǎn)/低出生體重兒都能得到他所需要的營養(yǎng)。這種方法的不足在于母乳分析儀成本高，且為勞動密集型程序?？烧{(diào)節(jié)強(qiáng)化方法中，蛋白質(zhì)攝入量是根據(jù)嬰兒的代謝反應(yīng)來調(diào)整的，通過定期測定血尿素氮（BUN）來進(jìn)行評估[77-79]。可調(diào)節(jié)強(qiáng)化方法有效地為早產(chǎn)/低出生體重兒提供足夠的蛋白質(zhì)攝入量，使其生長速度接近足月兒宮內(nèi)生長速度[79]?？烧{(diào)節(jié)強(qiáng)化方法不需要頻繁的母乳分析和昂貴的其設(shè)備，也不是勞動密集型程序。BUN 測定被認(rèn)為是臨床穩(wěn)定早產(chǎn)兒蛋白質(zhì)攝入充足性的一個(gè)很好的指標(biāo)[78-79]。

在為早產(chǎn)/低出生體重兒提供充足的蛋白質(zhì)及維生素和礦物質(zhì)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)其適宜的生長（包括體重、身長和頭圍的增長等）方面，個(gè)性化強(qiáng)化母乳方案被認(rèn)為是最有效的強(qiáng)化策略，是早產(chǎn)/低出生體重兒強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)今后的發(fā)展方向。