妊娠期糖尿病患者血清Chemerin 的變化及與胰島素抵抗的關(guān)系

李蕊珊，歐陽(yáng)春梅，張志珊，吳雪琴，符青松

(深圳市龍崗中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 深圳 518116)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)近年來(lái)已經(jīng)成為妊娠期女性的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，可引起孕婦代謝功能紊亂，顯著增加妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致羊水過(guò)多、子宮收縮乏力、早產(chǎn)等，影響新生兒的身體健康[1-2]。GDM發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，具體病因目前尚不清楚，但一般認(rèn)為與胰島素抵抗(insulin resistance, IR)有關(guān)。隨著對(duì)本病發(fā)病機(jī)制研究的深入，目前發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞及其分泌的脂肪細(xì)胞因子與胰島素抵抗的發(fā)生關(guān)系密切[3]。趨化素(Chemerin)作為一種近期被發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子可以發(fā)揮多方面的作用，涉及脂肪細(xì)胞的分化成熟、免疫應(yīng)答、脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)等，且與多種炎癥疾病和代謝疾病如糖尿病、心血管疾病等的發(fā)生有關(guān)[4]。有研究認(rèn)為Chemerin與GDM的發(fā)生關(guān)系密切[5]，但是具體作用機(jī)制及二者的關(guān)系報(bào)道結(jié)論不一。本研究對(duì)比了血清Chemerin水平在GDM孕婦和正常妊娠孕婦的差異，同時(shí)對(duì)GDM患者血清Chemerin與胰島素抵抗的相關(guān)性進(jìn)行了分析，以探索GDM的發(fā)病機(jī)制，并為GDM的臨床防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇深圳市龍崗中心醫(yī)院婦產(chǎn)科于2018年1月至2018年12月期間收治的50例GDM患者為研究對(duì)象，將其納入觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎妊娠；②符合GDM的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：即孕婦在妊娠24～28周時(shí)進(jìn)行糖尿病篩查，顯示結(jié)果陽(yáng)性，再進(jìn)行75g葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test, OGTT)檢查，其結(jié)果符合以下指標(biāo)中的2項(xiàng)：空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后1h血糖(1 hour plasma glucose, 1hPG)分別≥5.6mmol/L、≥ 10.3mmol/L，餐后2h 血糖(2 hour plasma glucose, 2hPG)、餐后3h血糖(3 hour plasma glucose, 3hPG) 分別≥8.6mmol/L、≥6.7mmol/L；③孕期唐氏篩查和三維超聲未發(fā)現(xiàn)明顯異常；④知情自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺及肝、腎等重要臟器疾病患者；②妊娠前合并糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病(亢進(jìn)或減退等)、自身免疫性疾病、惡性腫瘤。隨機(jī)選擇同期50例血糖篩查或OGTT正常孕婦納入對(duì)照組，兩組孕婦基線(xiàn)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組孕婦基線(xiàn)資料的比較()Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of pregnant women ()

表1 兩組孕婦基線(xiàn)資料的比較()Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of pregnant women ()

組別 例數(shù) 年齡(歲) 孕前BMI(kg/m2) 孕周(周) 孕次(次) 產(chǎn)次(次)觀察組 50 27.84±4.55 23.43±1.86 35.37±2.35 1.43±0.25 0.54±0.25對(duì)照組 50 27.21±4.38 22.82±2.23 35.16±2.99 1.56±0.62 0.48±0.19 t 0.705 1.485 0.391 1.375 1.351 P 0.482 0.141 0.697 0.172 0.180

1.2 研究方法

兩組孕婦均于入組次日抽取清晨空腹肘靜脈血5mL，以2 500rpm速度離心10min，將血清分離并將其置于-20℃條件下待測(cè)。采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血脂水平，主要包括甘油三酯(triglyceride, TG)及總膽固醇(total cholesterol, TC)，以及FPG水平；空腹胰島素(fasting insulin, FINS)采用放射免疫法進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)以下公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)[homeostasis model assessment, HOMA-IR = FIN(mU/L)×FPG(mmol/L) /22.5]；同時(shí)采用ELLSA法測(cè)定Chemerin水平(試劑盒購(gòu)自美國(guó)Millipore公司)。詢(xún)問(wèn)孕婦孕前體重，計(jì)算出孕前體重指數(shù)(body mass index, BMI) = 體重(kg)/身高(m2)。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組孕婦TG、TC、FPG、HOMA-IR及Chemerin水平的差異，并分析GDM患者血清Chemerin水平與HOMA-IR之間的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，兩樣本均數(shù)的比較采用t 檢驗(yàn)進(jìn)行，指標(biāo)間的關(guān)系使用Pearson簡(jiǎn)單相關(guān)分析，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)的比較

觀察組患者TG、TC、FPG、HOMA-IR及Chemerin水平均顯著高于對(duì)照組(均P＜0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 GDM 患者血清Chemerin 與HOMA-IR 相關(guān)性分析

相關(guān)性統(tǒng)計(jì)分析顯示 GDM患者血清Chemerin水平與HOMA-IR呈顯著正相關(guān)(r = 0.454，P＜0.05)。

表2 兩組孕婦相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)的比較()Table 2 Comparison of relevant testing indicators of pregnant women between the two groups ()

表2 兩組孕婦相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)的比較()Table 2 Comparison of relevant testing indicators of pregnant women between the two groups ()

組別 例數(shù) TG(mmol/L) TC(mmol/L) FPG(mmol/L) HOMA-IR Chemerin(ng/L)觀察組 50 2.98±0.51 6.23±1.57 5.39±1.27 3.68±1.19 196.96±52.52對(duì)照組 50 1.56±0.59 4.21±1.44 4.48±0.94 2.94±0.82 165.14±47.36 t 12.875 6.762 4.073 3.621 3.182 P 0.000 0.000 0.000 0.001 0.002

3 討論

3.1 妊娠期糖尿病與胰島素抵抗

妊娠期糖尿病是首次發(fā)生或者發(fā)現(xiàn)于妊娠期的糖耐量異常性疾病，是妊娠期女性常見(jiàn)并發(fā)癥之一。目前GDM在我國(guó)的發(fā)生率約為1%～5%[6]，且近年來(lái)的發(fā)病率逐漸升高。本病最常見(jiàn)的表現(xiàn)除孕婦血糖升高外，還可伴有不同程度的代謝功能紊亂，如不能及時(shí)進(jìn)行有效的診斷和治療，患者發(fā)生妊娠期高血壓疾病、羊水過(guò)多、子宮收縮乏力、早產(chǎn)等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，并可能影響新生兒的健康[7]。此外，有研究認(rèn)為GDM患者產(chǎn)后遠(yuǎn)期糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)性也顯著增加[8]。因此，臨床上也一直在探索GDM的發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素及有效的干預(yù)措施。GDM的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜并涉及多種危險(xiǎn)因素，雖然進(jìn)行了大量的臨床和基礎(chǔ)研究，但是尚未完全闡明。國(guó)內(nèi)外研究顯示IR在GDM的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[9]。IR是指各種原因引起的胰島素促進(jìn)機(jī)體(包括肌肉、肝臟及脂肪組織等)攝取和葡萄糖利用的能力明顯下降，即一定的胰島素濃度不能引起相應(yīng)的生物反應(yīng)[10]。妊娠期間機(jī)體內(nèi)分泌的變化泌乳素、瘦素、孕酮、雌二醇等均具有不同的對(duì)抗胰島素的作用，因而妊娠期機(jī)體出現(xiàn)不同程度的胰島素抵抗；而隨著妊娠中晚期的到來(lái)，機(jī)體對(duì)胰島素的需求量明顯增加，而其敏感性卻進(jìn)一步下降，當(dāng)機(jī)體不能分泌足夠胰島素對(duì)胰島素相對(duì)不足的狀態(tài)來(lái)進(jìn)行代償時(shí)即可導(dǎo)致GDM的發(fā)生[11]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)GDM組的FPG、HOMA-IR均高于對(duì)照組(P ＜0.05)，這表明GDM孕婦存在IR，同時(shí)也證實(shí)了IR可能是導(dǎo)致GDM的重要發(fā)病機(jī)制。

3.2 妊娠期糖尿病與趨化素

近年來(lái)，脂肪細(xì)胞及其分泌的脂肪細(xì)胞因子(如瘦素、腫瘤壞死因子、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素等)在IR和糖尿病發(fā)病過(guò)程中的作用越來(lái)越受到臨床關(guān)注[12]。女性一生中脂肪積聚最快的時(shí)期即為妊娠期體重增加的階段，脂肪細(xì)胞因子的合成和分泌量隨著胎盤(pán)的不斷生長(zhǎng)以及母體內(nèi)脂肪量的增多均出現(xiàn)增高。Chemerin是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，也稱(chēng)作視黃酸受體反應(yīng)蛋白2或者他扎羅汀誘導(dǎo)基因2。Chemerin是G蛋白偶聯(lián)受體的配體，廣泛存在于人體的組織器官如脂肪組織、肝臟、肺、胰腺、卵巢、腎上腺、胎盤(pán)、皮膚等[13]。國(guó)內(nèi)有研究指出，肥胖、胰島素抵抗均可引起循環(huán)中Chemerin濃度的明顯升高[14-15]。由于Chemerin被認(rèn)為與肥胖密切相關(guān)，這可能是Chemerin參與GDM發(fā)病的作用途徑之一。Matthew等[16]研究發(fā)現(xiàn)，血清Chemerin水平在肥胖/糖尿病小鼠明顯升高，注入外源性Chemerin可降低血清胰島素水平，且進(jìn)一步使糖耐量受損加劇。Chemerin 具有促進(jìn)脂解的作用，進(jìn)而會(huì)引起血液中TG 水平升高，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)胰島素抵抗。Chemerin在GDM中的具體作用機(jī)制并不明確[17]，且相關(guān)的報(bào)道也不多，研究結(jié)論也并不一致。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者TC、TG均明顯高于對(duì)照組，差異有顯著性 (P ＜0.05)。說(shuō)明了GDM患者普遍存在脂代謝紊亂；此外，觀察組血清Chemerin明顯高于對(duì)照組，差異有顯著性(P＜0.05)；GDM患者的血清Chemerin水平與HOMAIR有正相關(guān)性，而IR是GDM的重要發(fā)病機(jī)制，因而也說(shuō)明Chemerin可能參與了GDM的發(fā)病。

綜上所述，血清Chemerin在妊娠期糖尿病患者明顯增高，且與胰島素抵抗具有相關(guān)性，這可能是妊娠期糖尿病發(fā)病的重要機(jī)制。下一步臨床上有望通過(guò)監(jiān)測(cè)孕婦血清Chemerin濃度的變化，及時(shí)了解胰島素抵抗情況，進(jìn)而早期發(fā)現(xiàn)GDM并進(jìn)行干預(yù)，改善母嬰結(jié)局。