剖宮產(chǎn)史對體外受精周期結(jié)局的影響

王 婷，田 莉

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，陜西 西安 710061)

隨著計劃生育政策的改變，越來越多的既往有過分娩史的婦女開始計劃妊娠，其中有剖宮產(chǎn)史的婦女占很大比例，因此與既往剖宮產(chǎn)相關(guān)的孕產(chǎn)期問題逐漸成為研究焦點，如瘢痕子宮再分娩方式分析[1-2]、胎盤前置[3]、胎盤植入[4]、宮外孕[5-6]等。但既往剖宮產(chǎn)史對于輔助生殖技術(shù)助孕結(jié)局的影響的相關(guān)研究目前還較少，因此，本研究的目的主要是針對前次剖宮產(chǎn)史是否會影響體外受精(in vitro fertilization, IVF)鮮胚移植周期的臨床妊娠率，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 患者資料

收集2015年1月1日至2018年3月30日期間在西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心進行IVF助孕治療的患者數(shù)據(jù)。通過納入及排除標準，共選取1 070例患者，既往有剖宮產(chǎn)史的患者作為剖宮產(chǎn)史組，既往有陰道分娩史的患者作為陰道分娩史組，比較兩組間因?qū)m腔積液取消新鮮移植的發(fā)生率，新鮮移植患者的臨床妊娠率、早期自然流產(chǎn)率及繼續(xù)妊娠率，見圖1。

圖1 患者分組及結(jié)局比較流程Fig.1 Process of patient grouping and outcome comparison

納入標準：①既往有1次或以上孕28周以上的陰道分娩史或剖宮產(chǎn)史；②年齡≤43歲；③新鮮取卵周期數(shù)≤3周期；④如截止時間段內(nèi)包含同一患者2次及以上周期，則選擇最后一周期數(shù)據(jù)納入研究；⑤既有剖宮產(chǎn)史又有陰道分娩史的患者，歸入剖宮產(chǎn)史組。排除標準：①有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史；②子宮發(fā)育畸形或子宮矯形手術(shù)后；③宮腔粘連分離術(shù)后；④有≥4cm子宮肌瘤者；⑤子宮內(nèi)膜異位癥及腺肌癥；⑥輸卵管造影提示輸卵管積水，未經(jīng)手術(shù)治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 患者進入周期前的檢查

所有患者進入周期前均需進行陰道B 超檢查，于月經(jīng)來潮第2～4 天進行激素七項的測定，包括血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、雌二醇(estradiol, E2)、孕酮(progesterone, P)、泌乳素(prolactin，PRL)、睪酮(testosterone, T)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的檢測，甲狀腺功能異?；蚣に禺惓Ｇ闆r，需予以調(diào)整或復(fù)查正常后方可進入周期，持續(xù)存在的卵巢囊腫需到婦科就診排除惡性。所有患者進周期前均行宮腔鏡檢查，宮腔異常問題糾正后方可進入周期。

1.2.2 方案及藥物選擇

根據(jù)患者具體情況選擇用藥方案，本中心常用方案包括：超長方案、長方案、超短方案及拮抗劑方案，根據(jù)患者年齡、體重、激素水平、竇卵泡數(shù)(antral follicle count, AFC)、既往治療情況，決定促排方案及促排劑量，促排藥物選用重組人促卵泡激素(果納芬，國藥準字號S20110005；普利康，國藥準字號S20110061)、尿促性素(國藥準字號H10940097)、促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)(思則凱，國藥準字號H20140476)。

1.2.3 周期中監(jiān)測及處理

促排期間監(jiān)測卵泡發(fā)育及激素水平，根據(jù)情況調(diào)整藥量。直徑≥18mm的卵泡≥2枚，或直徑≥17mm的卵泡≥3枚時人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)扳機，簡稱“夜針”，根據(jù)患者情況，hCG 選擇注射用重組人絨促性素(艾澤，國藥準字號S20130091)250μg 或絨促性素(國藥準字號H44020672)5 000～10 000 IU扳機。

1.2.4 取卵及移植

扳機后36h取卵，預(yù)計獲卵數(shù)≤5枚時Cook雙腔針取卵。取卵當(dāng)天男方取精，根據(jù)男方情況決定取精方式，選擇自排精或手術(shù)取精(睪丸穿刺或顯微取精)，根據(jù)精液情況決定IVF/單精子卵胞漿內(nèi)顯微注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)受精。移植前一天復(fù)查陰道B超，明確有無宮腔積液。

體外培養(yǎng)72h后，第3天移植的患者根據(jù)胚胎形態(tài)學(xué)評分選擇評分最好的1～2枚胚胎進行移植。胚胎培養(yǎng)至第5天的患者根據(jù)囊胚評分選擇最好的1～2枚囊胚進行移植。助孕第1周期剖宮產(chǎn)史組移植1枚，陰道分娩史組建議移植1枚，第2～3周期根據(jù)胚胎/囊胚質(zhì)量及患者意愿移植1～2枚。

hCG日P≥1.5ng/mL時取消移植。監(jiān)排過程中B超下發(fā)現(xiàn)輸卵管積水，無論伴有或不伴宮腔積液，均以輸卵管積水因素取消新鮮移植，全胚冷凍，腹腔鏡下輸卵管積水結(jié)扎術(shù)后行凍融胚胎移植；促排過程中出現(xiàn)其他不宜妊娠的內(nèi)科疾病時取消新鮮移植。hCG日E2水平超過10 000pmol/mL時，預(yù)計獲卵數(shù)≥20枚時預(yù)防卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)取消新鮮移植。移植前1天B超復(fù)查可見宮腔積液時取消新鮮移植。

1.2.5 黃體支持

取卵術(shù)當(dāng)日開始黃體支持，應(yīng)用黃體酮60mg/d肌注，口服地屈孕酮20mg/d。

1.2.6 妊娠結(jié)局判斷

胚胎移植后14天、囊胚移植后12天測血清hCG，hCG＜0.1mIU/mL確定未妊娠，停用黃體支持藥物。0.1mIU/mL ＜hCG ＜50mIU/mL 時隔日復(fù)查hCG，繼續(xù)黃體支持，根據(jù)血清h C G 變化明確妊娠情況。hCG≥50mIU/mL時確定生化妊娠，移植后28天、35天進行B超檢查，B超下見孕囊可明確臨床妊娠，正常情況下繼續(xù)黃體支持至移植后70天逐漸減量停藥。宮外可見孕囊的計為異位妊娠，轉(zhuǎn)婦科住院治療。

1.2.7 妊娠后隨訪

移植后3個月電話隨訪早期妊娠情況，登記早期妊娠流產(chǎn)等情況。孕12周內(nèi)的臨床妊娠丟失記為早期流產(chǎn)；正常妊娠至12周后記為繼續(xù)妊娠。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差()或百分數(shù)（%）表示，采用t 檢驗、χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體臨床結(jié)局

在入選的1 070例患者中，陰道分娩史組773人，剖宮產(chǎn)史組297人。因?qū)m腔積液取消人數(shù)共14人，其中剖宮產(chǎn)史組11人，陰道分娩史組3人。剖宮產(chǎn)史組新鮮移植202人，臨床妊娠104人，早期流產(chǎn)14人，無異位妊娠。陰道分娩史組新鮮移植558人，臨床妊娠275人，早期流產(chǎn)33人，異位妊娠5人。

2.2 兩組患者基本情況比較

剖宮產(chǎn)史組與陰道分娩史組患者基本情況及促排過程中情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)，因?qū)m腔積液取消新鮮移植發(fā)生率剖宮產(chǎn)史組明顯高于陰道分娩史組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.3 有無宮腔積液患者一般資料及促排卵情況比較

有宮腔積液患者與無宮腔積液患者比較，其基礎(chǔ)情況及促排卵治療劑量、天數(shù)，hCG日E2、LH水平及獲卵數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)，見表2。

表1 兩組基本情況比較[,n(%)]Table 1 Comparison of general data of the women between the two groups[,n(%)]

表1 兩組基本情況比較[,n(%)]Table 1 Comparison of general data of the women between the two groups[,n(%)]

分組 女方年齡(歲)不孕年限(年)不孕原因 促排總量 (支)促排總天數(shù) (天)盆腔輸卵管因素 排卵障礙 女方多重因素 男方因素 雙方因素剖宮產(chǎn)史組(n=297)35.53±4.88 3.48±2.45 159(53.50) 23(7.70) 41(13.80) 42(14.10) 32(10.80) 37.31±13.94 10.31±2.25陰道分娩史組(n=773)35.44±4.86 3.44±4.86 409(52.90) 61(7.90) 83(10.80) 113(14.60) 107(13.80) 39.04±13.91 10.42±2.32 t / χ2 1.826 1.188 3.224 0.652 1.186 P 0.794 0.072 0.117 0.072 0.488續(xù)上表分組 夜針日E2 (pg/mL)夜針日LH(mIU/mL)實際獲卵數(shù)(個)基礎(chǔ)FSH(mIU/mL)精液濃度(百萬/mL)精子活率(%)精子正常形態(tài)率(%)因?qū)m腔積液取消新鮮移植剖宮產(chǎn)史組(n=297)3 505.49±2 275.19 2.34±2.02 9.38±5.14 7.34±3.13 60.37±48.29 53.79±27.94 3.16±2.27 11(3.7)陰道分娩史組(n=773)3 435.10±2 4670.00 3.89±4.08 8.91±5.67 7.56±2.96 60.56±44.37 52.48±26.71 3.21±2.22 3(0.39)t / χ2 0.513 0.667 0.117 1.177 0.109 0.563 0.323 2.339 P 0.673 0.516 0.775 0.542 0.954 0.481 0.756 0.000

表2 有宮腔積液患者與無宮腔積液患者一般資料及促排卵情況比較[,n(%)]Table 2 Comparisons of general data and ovulation promotion between women with and without ECF groups[,n(%)]

表2 有宮腔積液患者與無宮腔積液患者一般資料及促排卵情況比較[,n(%)]Table 2 Comparisons of general data and ovulation promotion between women with and without ECF groups[,n(%)]

組別 女方年齡(歲)不孕年限(年)不孕原因 促排總量(支)雙方因素有宮腔積液患者(n=14)促排總天數(shù)（天）夜針日E2(pg/mL)夜針日LH(mIU/mL)實際獲卵數(shù)(個)女方盆腔輸卵管因素女方其他因素男方因素35.29±5.01 3.36±2.17 6(1.05) 2(0.96) 3(0.85) 3(2.16) 38.43±11.47 10.57±2.44 3 420.44±1 181.35 2.08±1.30 8.79±4.34無宮腔積液患者(n=1 056)35.47±4.87 3.72±2.61 562(98.95) 207(99.04) 249(99.15) 136(97.84) 39.55±15.74 10.39±2.30 3 455.23±2 421.93 3.48±3.49 8.90±5.55 t / χ2 0.137 0.467 3.708 0.078 0.111 0.116 0.201 0.109 P 0.889 0.609 0.415 0.791 0.767 0.957 0.886 0.938

2.4 兩組根據(jù)移植個數(shù)分層進行臨床結(jié)局比較

將新鮮移植患者根據(jù)移植個數(shù)進行分層比較，無論移植1枚還是移植2枚的患者中，兩組基本情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)，移植囊胚患者比例兩組比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

按照移植1枚/移植2枚進行分層，剖宮產(chǎn)史組與陰道分娩史組新鮮移植周期的臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率及繼續(xù)妊娠率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＞0.05)，見表4。

表3 按照移植個數(shù)分層后兩組患者基本情況比較[,n(%)]Table 3 Comparisons of general data of the stratified women based on their number of embryo transplanted between the two groups [,n(%)]

表3 按照移植個數(shù)分層后兩組患者基本情況比較[,n(%)]Table 3 Comparisons of general data of the stratified women based on their number of embryo transplanted between the two groups [,n(%)]

夜針日LH(mIU/mL)移植1 枚 剖宮產(chǎn)史組(n=128)移植個數(shù) 組別 女方年齡(歲)不孕年限(年)促排總量(支)促排總天數(shù)(天)實際獲卵數(shù)(個)夜針日E2(pg/mL)35.52±4.69 3.25±2.23 35.44±13.85 10.06±2.42 9.11±4.85 3 219.66±1 955.52 2.28±2.02陰道分娩史組(n=185)35.36±4.97 3.62±2.43 37.15±14.23 10.11±2.53 8.11±6.06 3 161.67±2 318.55 2.60±3.66 t / χ2 0.213 0.871 0.771 0.231 0.789 0.203 0.647 0.784 0.176 0.298 0.873 0.107 0.819 0.363移植2 枚 剖宮產(chǎn)史組(n=74)P 35.68±5.41 3.66±2.54 40.08±13.97 10.47±1.98 8.88±5.14 3 200.15±2 279.09 2.36±1.61陰道分娩史組(n=373)35.54±4.86 3.80±2.72 39.37±12.93 10.43±2.19 8.12±4.54 3 198.00±2 100.59 5.26±5.88 t / χ2 0.738 0.136 0.437 0.372 0.426 0.164 0.112 0.173 0.835 0.695 0.674 0.673 0.873 0.994續(xù)上表P精子正常形態(tài)率(%)移植1 枚 剖宮產(chǎn)史組(n=128)移植個數(shù) 組別 內(nèi)膜厚度(mm)受精方式IVF/ICSI(n)移植囊胚人數(shù)/移植胚胎人數(shù)(n)基礎(chǔ)FSH (mIU/mL)精液濃度(百萬/mL)精子活率(%)11.36±2.28 106/22 54/74 6.99±1.86 57.81±43.29 53.26±28.82 3.10±2.01陰道分娩史組(n=185)11.69±2.51 144/41 70/115 7.48±2.71 23.52±3.08 53.26±26.84 2.95±2.19 t / χ2 0.782 0.801 0.641 1.801 0.673 0.002 0.577 0.231 0.281 0.406 0.062 0.230 0.999 0.555移植2 枚 剖宮產(chǎn)史組(n=74)P 11.25±2.49 53/21 17/56 7.55±3.57 59.87±53.48 52.5±30.01 2.75±2.42陰道分娩史組(n=373)11.43±2.48 278/95 58/314 7.41±2.55 57.15±43.77 50.05±27.43 3.24±2.16 t / χ2 0.881 0.561 1.323 1.178 1.233 0.566 0.697 P 0.199 0.602 0.108 0.289 0.170 0.642 0.496

表4 按照移植個數(shù)分層后兩組臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率比較[n(%)]Table 4 Comparisons of clinical pregnancy rate and early abortion rate of the stratified women based on their number of embryo transplanted between the two groups[n(%)]

3 討論

本研究回顧性分析了1 070例繼發(fā)性不孕患者行IVF助孕的治療數(shù)據(jù)，根據(jù)過去的分娩方式進行分組比較后發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)史組的患者在進行IVF助孕治療中，因?qū)m腔積液取消新鮮移植的比例明顯高于陰道分娩史組。移植前B超下可見宮腔積液的患者取消新鮮移植，其余剖宮產(chǎn)史組患者在IVF助孕新鮮移植周期中，無論移植1枚或移植2枚，其臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率與陰道分娩史組比較無差別，提示不伴有宮腔積液時，剖宮產(chǎn)史并不影響IVF新鮮移植的臨床妊娠結(jié)局。

3.1 剖宮產(chǎn)瘢痕可能增加宮腔積液的發(fā)生率

現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)在剖宮產(chǎn)后的患者子宮瘢痕處有陳舊性血液的留存，而這些液體在月經(jīng)間期有可能會流入宮腔或排出宮體[7-8]。George等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，有剖宮產(chǎn)史的患者較陰道分娩史患者移植時間更長，其原因可能與有剖宮產(chǎn)史的患者移植后的移植管沾染黏液及血液的比例更大有關(guān)，因此剖宮產(chǎn)史與宮腔積液產(chǎn)生的原因，除了考慮因瘢痕處陳舊血液之外，宮頸黏液倒灌可能也是原因之一，但目前還沒有足夠多的文獻數(shù)據(jù)來支持。本研究發(fā)現(xiàn)有剖宮產(chǎn)史患者促排過程中宮腔積液的發(fā)生率增加，在新鮮周期中剖宮產(chǎn)史組移植前B超發(fā)現(xiàn)宮腔積液的比例高于陰道分娩史組，提示剖宮產(chǎn)瘢痕有可能會增加宮腔積液發(fā)生的機會。

以往研究提示輸卵管積水是宮腔積液產(chǎn)生的原因之一[10]，因此本研究將既往診斷有輸卵管積水未行手術(shù)治療及促排過程中發(fā)現(xiàn)可疑輸卵管積水的患者均排除出組。也有研究認為hCG日雌激素水平高與宮腔積液的產(chǎn)生有關(guān)[11]，但在本研究中觀察發(fā)現(xiàn)兩組間hCG日雌激素水平指標比較并無差異。Liu等[11]的研究提示移植前宮腔積液可能與妊娠率下降相關(guān)，而一過性宮腔積液與妊娠結(jié)局無明顯相關(guān)性。因此，本研究中將移植前日B超復(fù)查發(fā)現(xiàn)宮腔積液的患者予以取消新鮮移植，而促排周期中一過性發(fā)現(xiàn)宮腔積液，移植前宮腔積液消失的患者仍予以正常新鮮移植。而最后結(jié)果提示有剖宮產(chǎn)史的患者可能因發(fā)生宮腔積液的增加而降低了新鮮周期移植的機會。

3.2 剖宮產(chǎn)史不影響IVF 助孕的臨床妊娠結(jié)局

Wang等[12]對144例有剖宮產(chǎn)史的患者與166例有陰道分娩史的患者IVF助孕的結(jié)局進行比較，發(fā)現(xiàn)在剖宮產(chǎn)史組的臨床妊娠率低于陰道分娩組。但該文并未對兩組的移植胚胎數(shù)目進行比較，有剖宮產(chǎn)史的IVF助孕患者，臨床工作中考慮到其子宮手術(shù)瘢痕的影響，在臨床移植策略上可能會傾向進行單胚胎/囊胚移植，該篇文章未對這一方面進行討論，而本文對這一影響因素進行了分組比較。

George等[9]人的研究針對有剖宮產(chǎn)史及僅有陰道分娩史的IVF 患者鮮胚周期移植過程及結(jié)果進行比較，同樣發(fā)現(xiàn)有剖宮產(chǎn)史并不影響IVF鮮胚移植臨床妊娠率，這與本研究結(jié)論相似，剖宮產(chǎn)史在排除了移植日宮腔積液后，并不影響新鮮周期移植的臨床妊娠結(jié)局。Zhang等[13]對130名有剖宮產(chǎn)史的IVF患者與101名有陰道分娩史的IVF患者進行助孕結(jié)局的比較，按照移植胚胎/囊胚個數(shù)進行分層結(jié)局比較后，結(jié)果提示，有剖宮產(chǎn)史的IVF患者與有陰道分娩史的患者在IVF助孕過程中的妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率均無差異，這也與本研究結(jié)論相符。

3.3 剖宮產(chǎn)史對胚胎種植的影響還有待進一步研究

也有研究認為，前次剖宮產(chǎn)史可能會影響胚胎種植位點[14]，但本研究中，未發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)史組出現(xiàn)瘢痕處或其他位置異位妊娠病例，也有可能與研究樣本量較少，或研究結(jié)局僅追蹤到繼續(xù)妊娠率及對圍產(chǎn)期數(shù)據(jù)未進一步分析有關(guān)。

最后，本文為單中心回顧性分析，最終結(jié)論認為剖宮產(chǎn)史并不影響IVF助孕的臨床妊娠結(jié)局，這一結(jié)論還有待進一步擴大樣本量來進行驗證。