尿毒癥繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進不同治療方法的臨床研究

丁 磊，汪 宏，耿克明，張赟輝，方 芳，劉栗麗，劉 鯤，羅 軍

(黃山市人民醫(yī)院 腎內科，安徽 黃山 245000)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性腎臟病的常見，也是最嚴重的并發(fā)癥之一[1]。SHPT指甲狀旁腺增生，引起甲狀旁腺過量地分泌iPTH，出現(xiàn)皮膚瘙癢、肌無力、骨痛等多個系統(tǒng)的表現(xiàn)[2]。治療方式包括內科藥物治療、超聲引導下介入微創(chuàng)治療和手術治療。KDIGO及日本透析醫(yī)學會指南都推薦甲狀旁腺切除術(parathyroidectomy,PTX)作為難治性SHPT的治療手段[3-4]。

1 資料與方法

1.1 資料與方法 選取2017年6月～2019年1月黃山市人民醫(yī)院尿毒癥維持規(guī)律性透析的SHPT(iPTH>800 pg/mL)且傳統(tǒng)藥物治療無效的患者21例。PTX組8例：行甲狀旁腺全切+自體前臂移植術(tPTX+AT)。西那卡塞組13例：每晚睡前口服西那卡塞(蓋平REGPARAC協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社生產,中國協(xié)和發(fā)酵麒麟制藥有限公司分裝,25 mg/片),起始量25 mg/qn，最大劑量可增加至100 mg/qn。期間監(jiān)測肝功能，防止肝損害的發(fā)生[5]。

1.2 研究指標與結果評定 觀察患者基本資料：姓名、性別、年齡，治療相關信息：開始治療時間、治療方式、治療前后臨床癥狀的改善情況以及藥物的不良反應、并發(fā)癥。檢測清晨空腹的鈣、磷、iPTH及AKP血標本。比較兩組患者治療前1周、治療后1周、1月、3月及6月的檢查結果。參照KDIGO[6]指南換算單位后：校正血鈣值(mmol/L)=血清鈣測定值(mmol/L)+(40-血清白蛋白測定值)×0.025(mmol/L)；本文中所提血清鈣均已校正。根據(jù)2009年KDIGO指南，將血清鈣(校正后)維持在2.1～2.5 mmol/L；血磷維持在0.87～1.45 mmol/L；血清iPTH控制在130～600 pg/mL，即參考值上限的2～9倍[6]；血清AKP維持在40～160 U/L。血清校正的總鈣水平<2.1 mmol/L被稱為低鈣血癥。甲狀旁腺是否完全切除的判斷標準為手術后血清iPTH相較于術前應下降≥50%。術后血清iPTH≥150 pg/mL則需考慮出現(xiàn)持續(xù)性SHPT；當手術后一周血清iPTH≤100 pg/mL，在一周后上升,至術后6月血清iPTH≥150 pg/mL，則存在SHPT復發(fā)[7-8]。

2 結果

2.1 患者的一般臨床資料 PTX組男性4例，女性4例，年齡33～63歲，透析齡65～163月，術后住院7～31 d。西那卡塞組13例：男性5例，女性8例，年齡32～79歲，透析齡59～169月，兩組一般資料及治療前iPTH、鈣、磷、AKP、白蛋白比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組病例一般資料的比較

組別性別男女年齡/歲透析齡/月白蛋白/(g/L)PTX組4449.50±12.6385.75±33.0134.16±5.43西那卡塞組8556.85±15.3883.54±37.2632.48±3.26t-1.1340.1380.892P0.673a0.2710.8920.384

注：a為Fisher切確概率法。

2.2 臨床癥狀療效的比較 治療前兩組出現(xiàn)臨床癥狀的患者比較P均>0.05，無統(tǒng)計學意義。手術組8例患者中：骨痛患者7例，緩解6例；皮膚瘙癢者8例，癥狀明顯改善6例；肌無力患者2例，其中1例癥狀明顯緩解；3例患者不安腿癥狀均消失。西那卡塞組13例患者中：骨痛者11例，緩解7例；皮膚瘙癢者10例，改善8例；肌無力患者4例，緩解3例。不安腿患者4例，緩解3例，見表2、3。兩種治療方式均能不同程度改善患者臨床癥狀，兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義。

表2 兩組患者治療前出現(xiàn)臨床癥狀的比較

組別骨痛瘙癢肌無力不安腿有無有無有無有無PTX組(n=8)71802635西那卡塞組(n=13)1121034949P1.000a0.257a1.000a1.000a

注：a為Fisher切確概率法。

表3 兩組患者臨床癥狀變化情況

癥狀組別治療效果緩解未緩解緩解率/%P骨痛PTX組(n=7)6185.710.596a西那卡塞組(n=11)7463.64瘙癢PTX組(n=8)6275.001.000a西那卡塞組(n=10)8280.00肌無力PTX組(n=2)1150.001.000a西那卡塞組(n=4)3175.00不安腿PTX組(n=3)30100.001.000a西那卡塞組(n=4)3175.00

注：a為Fisher確切概率法。

2.3 實驗室檢查 兩種治療方式的得到的數(shù)據(jù)和重復測量雙因素方差分析的結果如下。

2.3.1 血鈣 治療方式與時間的交互作用對血鈣濃度影響差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療方法不同對血鈣無明顯影響(P>0.05)；時間對血鈣的影響有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中PTX組治療后1月、3月和6月血鈣濃度均低于治療前1周，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者校正后血清總鈣的比較 mmol/L

注：與治療前1周比較，aP<0.05。

2.3.2 血磷 治療方式與時間的交互作用對血磷濃度影響有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療方法不同對血磷有明顯影響(P<0.05)，PTX組血磷濃度治療后1周、1月、3月、6月較治療前1周均降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，PTX組治療后1月、3月、6月血磷均低于西那卡塞組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者血清磷的比較 mmol/L

注：與治療前1周比較，aP<0.05，相同時間點兩組間比較，bP<0.05。

2.3.3 堿性磷酸酶 治療方式與時間的交互作用對血AKP濃度影響差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療方法不同對血AKP影響差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，組間比較：PTX組在術后1周、術后1月及術后3月與西那卡塞組相比AKP升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。時間點不同對血AKP影響差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，組內比較：PTX組治療后6月血AKP濃度較治療前1周前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表6。

2.3.4 PTH 治療方式與時間的交互作用對血PTH濃度影響差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療方法不同對PTH濃度影響差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，組間比較：PTX組治療后后1周、1月、3月、6月PTH均低于西那卡塞組(P<0.05)；時間對血PTH濃度影響差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，組內比較：PTX組治療后1周、1月、3月、6月血PTH濃度較治療前1周前降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，西那卡塞組治療后1月、3月、6月血PTH濃度較治療前1周前降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表7。

表6 兩組患者堿性磷酸酶的比較 μ/L

注：與治療前1周比較，aP<0.05，相同時間點兩組間比較，bP<0.05。

表7 兩組患者甲狀旁腺素的比較 pg/mL

注：與治療前1周比較，aP<0.05，相同時間點兩組間比較，bP<0.05。

2.4 復發(fā)率的比較 PTX組6月內復發(fā)性SHPT及持續(xù)性SHPT患者各1例，占比25%。西那卡塞組6月內復發(fā)性SHPT及持續(xù)性SHPT患者共6例，占比46.15%。兩組復發(fā)率之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

3.1 手術對難治性SHPT的影響 本研究結果表明PTX可快速并顯著降低血PTH、鈣、磷，顯著改善癥狀。PTX治療SHPT短期內效果明顯。所有患者術前血清AKP均有不同程度升高，多數(shù)術后1天明顯升高，1周左右達最高峰，6個月內緩慢恢復正常。手術后1周AKP升高，可能是PTH降低后抑制了破骨細胞活性，術后成骨細胞的骨重建和礦化作用增強，導致AKP上升，當成骨、破骨達到相對平衡后，AKP緩慢回落。這也說明術后1周時成骨細胞活性達到最強[9-10]。

3.2 擬鈣劑對難治性SHPT的影響 西那卡塞治療顯著降低了iPTH水平，而且未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)持續(xù)性的高血鈣，但復發(fā)率偏高。日本對基于亞洲人群的研究表明西那卡塞可以明顯降低PTH及鈣、磷水平[11-12]，最常見的不良反應為消化道癥狀，表現(xiàn)為納差、惡心、嘔吐，部分人群可耐受，而部分人群不能耐受需停藥[5,13]。

3.3 兩種治療方式的費用 本研究中PTX的患者平均半年花費合計約1.8萬元，藥物治療的患者平均半年的費用約1.5萬元，經(jīng)推算，大約在治療8～9個月時手術治療的費用將與藥物治療基本相同；8～9月后藥物組費用將會更高，這與我國中日友好醫(yī)院的張凌教授的觀點相一致[13]。但本研究中，樣本量較少，暫無法得出此統(tǒng)計學結果。

3.4 本研究的意義及不足之處 ①作為單中心研究，納入的病例數(shù)少，結果可能會偏倚；②缺少西那卡塞與活性維生素D的對比研究，部分患者在西那卡塞藥物治療同時，仍然在同時使用骨化三醇沖擊治療，不能排除活性維生素D類藥物對藥物組結果的影響；③隨訪時間較短，對患者的心血管相關性病死率、生存率、全因病死率等的觀察未能做出評價。對于長時間臨床療效的觀察說服力不夠。