阿帕替尼二線治療晚期胃癌的療效和安全性研究

何 楊，朱益平，彭玉珍，吉兆寧

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

胃癌作為常見(jiàn)惡性腫瘤之一，在我國(guó)的發(fā)病率和病死率居高不下。據(jù)流行病學(xué)報(bào)道[1]，我國(guó)胃癌每年新發(fā)病例超42萬(wàn)例，早期胃癌僅占10%，化療是進(jìn)展期胃癌的主要治療手段，但目前尚不能獲得滿意的臨床療效，在治療過(guò)程中常會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展惡化，一線化療效果欠佳。甲磺酸阿帕替尼(Apatinib)是我國(guó)自主研制的靶向治療胃癌的新藥，屬于小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，臨床應(yīng)用中無(wú)需進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)，也是晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)化治療失敗后，被臨床驗(yàn)證有效的分子靶向藥物?，F(xiàn)將自2016年6月～2018年1月在弋磯山醫(yī)院使用的病例情況與同期二線方案化療對(duì)比分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取我院2016年6月～2018年1月經(jīng)一線治療失敗的晚期胃癌患者46例，入選標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病理學(xué)確診為胃癌，至少存在一個(gè)可評(píng)價(jià)病灶，影像學(xué)等輔助檢查證實(shí)為無(wú)法手術(shù)切除或者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；血常規(guī)、肝腎功能及心電圖基本正常；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；ECOG評(píng)分≤2分。實(shí)驗(yàn)組排除難以控制的高血壓及出血傾向的患者。實(shí)驗(yàn)組(阿帕替尼組)24例，對(duì)照組(化療組)22例。兩組的一般資料比較具有可比性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床特征

臨床病理參數(shù)對(duì)照組(n=22)實(shí)驗(yàn)組(n=24)t/χ2P性別χ2=0.2620.609 男1619 女65年齡/歲41～7132～73t=0.0900.682中位年齡/歲5958ECOG評(píng)分 0～155χ2=0.0240.876 21719病理類型χ2=5.2090.075 腺癌1618 印戒細(xì)胞癌43 其他類型23分化程度χ2=0.4640.793 中分化46 中-低分化54 低分化1314根治術(shù)史χ2=0.2710.603 有1417 無(wú)87復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位χ2=1.8030.937 殘胃、吻合口44 淋巴結(jié)1216 肝臟810 網(wǎng)膜75 骨32 卵巢21 其他43轉(zhuǎn)移部位χ2=0.0120.913 單個(gè)78 多個(gè)1516

1.2 方法 化療組根據(jù)患者的ECOG評(píng)分采用含紫杉類、氟尿嘧啶類、鉑類或伊立替康的單藥或雙藥聯(lián)合方案，具體用法用量參照NCCN指南。甲磺酸阿帕替尼片(商品名:艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)850 mg(如出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，減量至750 mg/次后再次出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，減量至500 mg/次，如不能耐受則終止治療)，每日1次口服，維持至疾病進(jìn)展或難以耐受毒副作用；28 d為1周期。每治療2周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)為有效率(response rate，RR),CR+PR+SD計(jì)為疾病控制率(disease control rate，DCR)；無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)指從對(duì)腫瘤進(jìn)行二線治療始至腫瘤出現(xiàn)繼發(fā)進(jìn)展的時(shí)間跨度；總生存期(overall survival，OS)指二線治療開(kāi)始到患者死亡或末次隨訪時(shí)間。不良反應(yīng)按照NCI-CTC 2.0標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)。

1.4 隨訪 采取門(mén)診復(fù)查及電話方式隨訪。隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、B超、胸片、CT、MRI等。隨訪日期截止到2019年4月30日，尚生存或失訪的病例列為截尾數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 25.0軟件作統(tǒng)計(jì)分析，臨床資料采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)采用秩和檢驗(yàn)，PFS及OS分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 46例患者均完成至少2周期治療。對(duì)照組RR 22.7%，DCR 45.4%；實(shí)驗(yàn)組RR 25.0%，DCR 58.3%；兩組的RR(χ2=0.033，P=0.875)和DCR(χ2=0.763，P=0.382)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 兩組患者有效率和疾病控制率比較

組別nCRPRSDPDRR(%)DCR(%)化療組220551222.745.4阿帕替尼組240681025.058.3

2.2 遠(yuǎn)期療效 隨訪截止時(shí)間為2019年4月30日，對(duì)照組無(wú)存活病例，實(shí)驗(yàn)組尚有1例存活。對(duì)照組中位PFS 5.8個(gè)月(95%CI:3.502～8.098個(gè)月)，實(shí)驗(yàn)組中位PFS 7.0個(gè)月(95%CI:5.440～8.560個(gè)月)，兩組中位PFS(χ2=4.165，P=0.041)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

對(duì)照組中位OS 10.3個(gè)月(95%CI:8.308～12.292個(gè)月)，實(shí)驗(yàn)組中位OS 11.6個(gè)月(95%CI:8.863～17.481個(gè)月)，兩組中位OS(χ2=0.791，P=0.374)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

2.3 毒副反應(yīng) 兩組方案的不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制，神經(jīng)毒性，高血壓、蛋白尿、手足綜合征，脫發(fā)等等。對(duì)照組白細(xì)胞減少、外周神經(jīng)毒性、嘔吐、脫發(fā)的發(fā)生率高于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

圖1 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較

圖2 兩組患者總生存時(shí)間比較

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較

毒副反應(yīng)對(duì)照組01234實(shí)驗(yàn)組01234ZP白細(xì)胞減少348521644004.0670.000血紅蛋白減少1084001193100.0240.981血小板減少98410677311.6880.091肝功能異常1642001653000.4620.644手足綜合征8103101046310.7280.466神經(jīng)毒性1183002220003.1540.002心臟毒性1651001572000.7620.446高血壓1273001184100.7210.471蛋白尿1930001572001.8960.058口腔炎1732001652100.7930.428嘔吐8104001680002.3630.018腹瀉1255001842001.5380.124脫發(fā)1417002220005.9880.000

3 討論

根據(jù)CSCO指南推薦，根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，以及就診時(shí)已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的局部晚期或伴轉(zhuǎn)移病灶的胃癌患者應(yīng)采取化療為主的綜合治療，一般選擇氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉類等藥物[2]。但是相當(dāng)一部分上述患者，常常在經(jīng)過(guò)一線化療后仍然出現(xiàn)病情進(jìn)展。考慮到晚期胃癌患者的一般體力狀況相對(duì)欠佳以及對(duì)化療藥物敏感性降低，故在再次選擇化療藥物的時(shí)候要兼顧療效和安全性。研究表明，二線化療方案的有效率只有20%左右，效果不甚理想，分子靶向藥物作為一種新的治療手段，在晚期胃癌的治療方面顯示出新的前景[3]。

甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)自主研制的用于治療晚期胃癌的小分子靶向藥物，于2014年12月13日經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)上市，它屬于小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，它可通過(guò)高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，干擾酪氨酸激酶的合成，抑制腫瘤組織新血管的生成，達(dá)到治療腫瘤的目的[4-5]。

本研究收集了我院收治的46例經(jīng)一線化療方案治療失敗的晚期胃癌患者，其中36例ECOG評(píng)分=2，二線化療不良反應(yīng)耐受性相對(duì)較差。經(jīng)與患者及家屬溝通后，其中24例二線治療予以口服阿帕替尼，對(duì)比22例常規(guī)二線化療的具有相似臨床資料患者，研究結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組的RR和DCR分別是25.0%和58.3%，DCR高于一項(xiàng)阿帕替尼Ⅲ期臨床研究結(jié)果報(bào)道[6](DCR=42.05%)，可能由于該Ⅲ期臨床研究選用的都是經(jīng)二線及以上治療失敗的患者，病情相對(duì)較晚，療效欠佳。安徽省立醫(yī)院姚藝瑋等[7]以阿帕替尼治療經(jīng)二線及以上化療失敗的30例晚期胃癌患者，療效評(píng)價(jià)無(wú)完全緩解，3例部分緩解，14例病情穩(wěn)定，13例進(jìn)展。疾病緩解率10.0%，DCR為56.7%，與本研究相近。本研究中對(duì)照組RR 22.7%，DCR 45.4%，和近年來(lái)國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果相似[8-9]。結(jié)論為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的兩組的RR(χ2=0.033，P=0.875)和DCR(χ2=0.763，P=0.382)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

國(guó)內(nèi)王博等[10]研究阿帕替尼治療晚期胃癌患者的中位PFS為3.76個(gè)月，但其中二線以上治療失敗患者占研究人數(shù)的68.3%。李淼等[11]以阿帕替尼聯(lián)合SOX方案對(duì)比SOX方案二線治療晚期胃癌，觀察到聯(lián)合組mPFS顯著長(zhǎng)于化療組(7.2個(gè)月vs4.4個(gè)月，P<0.05),聯(lián)合組中位OS為14.4個(gè)月，化療組OS為10.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另一項(xiàng)研究納入一線化療失敗的晚期胃癌患者60例，分為觀察組與對(duì)照組各30例。對(duì)照組采用多西他賽聯(lián)合順鉑方案治療,觀察組口服阿帕替尼治療。結(jié)果為觀察組ORR 76.67%,高于對(duì)照組ORR 40.00%；觀察組患者3個(gè)月生存率為73.33%(22/30)高于對(duì)照組的46.67%(14/30)；12個(gè)月生存率46.67%(14/30)亦高于對(duì)照組的16.67%(5/30),觀察組生存時(shí)間(20.86±5.34)個(gè)月較對(duì)照組的(12.65±3.19)個(gè)月延長(zhǎng),以上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[12]。本研究入組病例均為一線失敗的患者，實(shí)驗(yàn)組mPFS 7.0個(gè)月，較對(duì)照組mPFS 5.8個(gè)月延長(zhǎng)(P=0.041)。對(duì)照組mOS對(duì)比實(shí)驗(yàn)組mOS(10.3個(gè)月vs11.6個(gè)月，P=0.374)，兩組mOS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但截至隨訪時(shí)間結(jié)束，阿帕替尼組尚有1例患者存活，且行為能力尚佳。

在不良反應(yīng)方面，阿帕替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括血壓升高、蛋白尿、手足綜合征以及出血等。在本研究中，對(duì)照組嘔吐、手足綜合征、白細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性及脫發(fā)的發(fā)生率高于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05)，以上均為常見(jiàn)化療副反應(yīng)。骨髓抑制方面阿帕替尼對(duì)白細(xì)胞及血紅蛋白的影響不大，但值得注意的是，兩組患者治療后血小板減少雖然無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但研究組發(fā)生率較高，達(dá)75.0%，有4例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度血小板減少，其中3例均合并Ⅱ～Ⅲ度口腔炎，提示口腔炎的發(fā)生可能與血小板減少發(fā)生率有一定關(guān)聯(lián)性，具體原因及機(jī)制有待進(jìn)一步研究。以上患者經(jīng)藥物減量以及治療后均可緩解耐受。提示患者在口服阿帕替尼治療時(shí)需定期復(fù)查血常規(guī)，關(guān)注血小板情況，及時(shí)給予對(duì)癥處理。

綜上所述，本研究中患者接受阿帕替尼治療的臨床療效和安全性較好，無(wú)需對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)基因檢測(cè)，現(xiàn)已進(jìn)入多省市醫(yī)保目錄，一般家庭經(jīng)濟(jì)均可承受，故對(duì)于一線化療失敗的晚期胃癌患者，可考慮予以甲磺酸阿帕替尼治療。