HO-1生物醫(yī)學(xué)功能研究進(jìn)展

詹奇盛 麻雪晴 李華

【摘?要】血紅素加氧酶-1（HO-1）是血紅素降解的關(guān)鍵酶，具有器官保護(hù)功能。近年來發(fā)現(xiàn)HO-1除了器官保護(hù)以外，還對(duì)心血管疾病、糖代謝以及在腫瘤的發(fā)展中起到重要的作用。本文通過對(duì)HO-1對(duì)缺血再灌注損傷、腫瘤、心血管以及傷口恢復(fù)的調(diào)節(jié)的生物學(xué)功能作一綜述。

【關(guān)鍵詞】HO-1、器官保護(hù)、心血管疾病、創(chuàng)傷愈合、腫瘤

【中圖分類號(hào)】R197???【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A????【文章編號(hào)】1672-3783（2020）02-0274-01

1?器官保護(hù)作用：

HO-1在心肌缺血、腦缺血等多種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭卸寄芷鸬狡鞴俦Ｗo(hù)功能，但是目前對(duì)于HO-1器官保護(hù)的相關(guān)機(jī)制還不明確。研究顯示在肝細(xì)胞中的HO-1可以抑制白細(xì)胞粘附和炎癥細(xì)胞的表達(dá)并促進(jìn)了巨噬細(xì)胞極化，從而最終減輕肝組織缺血再灌注損傷（IRI）。HO-1也可以降低細(xì)胞自噬，從而降低肝IRI[1]。而在腹主動(dòng)脈瘤手術(shù)等手術(shù)中IRI中，HO-1抑制炎癥因子的釋放降低內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而發(fā)揮器官保護(hù)的功能[2]。

2?在心血管疾病中作用

HO-1能夠降低心血管疾病，研究顯示HO-1可以減少NOS酶表達(dá)從而抑制血漿脂質(zhì)過氧化，實(shí)現(xiàn)降低動(dòng)脈粥樣硬化損傷[3]。HO-1的降解產(chǎn)物也可以降低細(xì)胞中ROS含量從而降低血管和心肌免受氧化損傷，此外HO-1和膽紅素還可以通過抑制NF-Kβ的活化，減弱TNF-α誘導(dǎo)的VCAM-1和E-選擇素的上調(diào)表現(xiàn)出抗炎作用[4]。HO-1降解血紅素的中間產(chǎn)物CO還可以活化sGC和增加血小板cGMP水平，抑制血小板聚集延緩血栓形成并舒張血管，并且CO可以激活血管平滑肌細(xì)胞的鈣激活鉀通道和調(diào)節(jié)內(nèi)源性血管收縮劑從而舒張血管降低血壓[5]。此外在內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中，CO能通過激活p38?MAPK通路和增強(qiáng)鳥苷酸環(huán)化酶活性發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用，而HO-1的缺失會(huì)顯著增加血管平滑肌細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的敏感性[6]。但也有報(bào)道HO-1和膽紅素的過表達(dá)也會(huì)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的凋亡，在血管平滑肌細(xì)胞中CO和膽紅素降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[7]。

3?促進(jìn)傷口愈合的作用

在糖尿病的小鼠模型中，由于HO-1表達(dá)量降低導(dǎo)致其傷口難以愈合，在恢復(fù)了HO-1正常表達(dá)后這些小鼠的傷口愈合速度明顯加快，表明HO-1對(duì)傷口愈合有促進(jìn)作用[8]。在外界的某些刺激下如局部傷口等，使傷口局部的HO-1表達(dá)增加，使抗炎因子和促血管生成素釋放增加，從而加快炎癥反應(yīng)進(jìn)程達(dá)到促進(jìn)傷口愈合的作用。此外，HO-1降解血紅素中間產(chǎn)物CO也可以通過抑制促炎因子如TNF-α等直接發(fā)揮抗炎作用，幫助傷口愈合，同時(shí)CO還能抑制血小板的激活和聚集從而間接的抑制血小板誘導(dǎo)所產(chǎn)生的致炎反應(yīng)，游離的鐵可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M2型即抗炎表型發(fā)展從而達(dá)到抗炎的作用[9]。

4?HO-1在癌癥的作用

氧化應(yīng)激是引起細(xì)胞癌變的一個(gè)重要原因，過量的活性氧可引起DNA的氧化損傷，并在較高程度上導(dǎo)致基因突變和癌變。HO-1在多種惡性腫瘤中均有增高，HO-1對(duì)腫瘤發(fā)展是雙重作用的[10]，HO-1在膠質(zhì)瘤等腫瘤中已被證實(shí)具有促進(jìn)血管生成的作用[11]，HO-1由于抗凋亡等作用還對(duì)癌細(xì)胞起保護(hù)作用，這降低放化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效果，并防止癌細(xì)胞凋亡和自噬，甚至促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，此外，HO-1表達(dá)上調(diào)與抗腫瘤治療的耐藥性有關(guān)[12]。但是研究報(bào)道HO-1能抑制腫瘤發(fā)展作用，HO-1降解產(chǎn)生的游離鐵過度堆積可以引起鐵下垂。鐵下垂往往伴有脂質(zhì)過氧化以及谷胱甘肽的消耗，從而損害細(xì)胞膜的流動(dòng)性、通透性和完整性，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，已被證實(shí)與癌癥進(jìn)展有相互關(guān)系。HO-1的中間產(chǎn)物通過消除活性氧（ROS）起到抗氧化的作用，進(jìn)而起到抑制頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的生長(zhǎng)。

總結(jié)：

HO-1廣泛分布于哺乳動(dòng)物多種組織細(xì)胞中，起到抗氧化、抗炎和抗凋亡等功能發(fā)揮器官保護(hù)作用，但是目前對(duì)于HO-1器官保護(hù)的相關(guān)機(jī)制還不明確，還有待進(jìn)一步研究。甚至HO-1在某些功能中研究的結(jié)果截然不同，比如在HO-1在腫瘤發(fā)展中的研究，一方面又顯示抑制腫瘤發(fā)展，另一方面又報(bào)道具有促進(jìn)腫瘤發(fā)展。因此，HO-1生物醫(yī)學(xué)功能還有待進(jìn)一步深入系統(tǒng)的研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Nakamura?et?al，J.?Hepatol.，?2018;69（3）：752–3.

[2] Liao?et?al，，World?J?Gastroenterol.?2013;19（23）：3555-61.

[3] Cheng?et?al，Circulation.?2009;119（23）：3017-27.

[4] Soares?et?al，J?Immunol.?2004;172（6）：3553-63.

[5] Xi?et?al，Am?J?Physiol?Heart?Circ?Physiol.?2004?;286（2）：H610-8.

[6] Silva?et?al，J?Immunol.?2006;177（3）：1894-903.

[7] Ollinger?et?al，?Circulation.?2005;112（7）：1030-9.

[8] Chen?et?al，J?Diabetes?Res.?2016

[9] Krzyszczyk?et?al，F(xiàn)ront?Physiol.?2018;?9：?419

[10] Chiang?et?al，Int?J?Mol?Sci.?2019;?20（1）：?39.

[11] Podkalicka?et?al，Contemp?Oncol.2018;?22（1A）：?23–32.

[12] Kongpetch?et?al，PLoS?One.?2012;?7（4）：?e34994.

作者簡(jiǎn)介：

詹奇盛（1999-），男，漢族，浙江省龍游縣，本科，湖州師范學(xué)院醫(yī)學(xué)院2016?本科在讀，研究方向：器官保護(hù)。

麻雪晴（1998-），女，漢族，浙江省蘭溪市人，湖州師范學(xué)院2016?級(jí)本科在讀，研究方向：臨床醫(yī)學(xué)。

通訊作者：

李華（1984-），男，浙江淳安人，博士，湖州師范學(xué)院，副教授，研究方向：器官保護(hù)與體外循環(huán)。

基金項(xiàng)目：

2018年和2019年湖州師范學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目重點(diǎn)項(xiàng)目