益生菌輔助治療肝硬化繼發(fā)細(xì)菌性腹膜炎的臨床研究

趙偉 趙同寅

[摘要] 目的 探討益生菌輔助常規(guī)抗生素方案治療肝硬化繼發(fā)細(xì)菌性腹膜炎的臨床效果。 方法 選取武警保定支隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)和武警上?？傟?duì)執(zhí)勤第六支隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)2015年9月～2017年6月收治肝硬化繼發(fā)細(xì)菌性腹膜炎患者98例，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組49例，對照組采用常規(guī)抗生素治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療，觀察兩組近期療效和治療前后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平。 結(jié)果 觀察組治療總有效率顯著高于對照組（P<0.05）;治療后觀察組D-乳酸、EU及DAO水平均顯著低于對照組（P<0.05）;治療后觀察組IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著低于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 在肝硬化繼發(fā)細(xì)菌性腹膜炎治療中，應(yīng)用益生菌輔助常規(guī)抗生素方案，近期療效顯著，能有效改善患者腸黏膜屏障功能，抑制炎癥反應(yīng)水平，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 肝硬化;細(xì)菌性腹膜炎;益生菌;腸黏膜屏障功能;炎性因子

[中圖分類號] R575.2;R572.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）04-0101-03

Clinical study of probiotics in adjuvant treatment of bacterial peritonitis secondary to cirrhosis

ZHAO Wei1? ?ZHAO Tongyin2

1.Medical Team of Baoding Armed Police Division， Baoding? ?071000， China; 2.Medical Team of the Sixth On-duty Division of Shanghai Armed Police Corps， Xuancheng? ?200041， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of probiotics as an adjuvant to the conventional antibiotic regimen in the treatment of bacterial peritonitis secondary to cirrhosis. Methods Ninety-eight patients with bacterial peritonitis secondary to cirrhosis who were admitted from September 2015 to June 2017 in Medical Team of Baoding Anred Police Division and Medical Team of the Sixth On-duty Division of Shanghai Armed Police Corps were enrolled. Patients were randomly divided into the control group and the observation group， with 49 patients in each group. The control group were treated with conventional antibiotics. The observation group were treated with Bifidobacterium tetravaccine tablets（Live） plus conventional antibiotics. Short-term efficacy and relevant laboratory indicators before and after treatment of the two groups were observed. Results The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）. After treatment， the levels of D-lactic acid， EU and DAO in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. The levels of IL-8 and TNF-α were significantly lower than those of the control group（P<0.05）. Conclusion In the treatment of bacterial peritonitis secondary to cirrhosis， the use of probiotics as an adjuvant to the conventional antibiotic regimen has significant short-term efficacy. It can effectively improve the intestinal mucosal barrier function and inhibit the level of inflammatory response. It is worth to be popularized.

[Key words] Cirrhosis; Bacterial peritonitis; Probiotics; Intestinal mucosal barrier function; Inflammatory factors

肝硬化是嚴(yán)重危害機(jī)體健康的消化系統(tǒng)疾病，數(shù)據(jù)顯示[1]，8%～30%肝硬化患者可并發(fā)細(xì)菌性腹膜炎。研究指出[2]，細(xì)菌性腹膜炎導(dǎo)致腹水難以消退，易引起內(nèi)毒素血癥，使病情加重?？股厥侵委煾斡不^發(fā)細(xì)菌性腹膜炎首要方案，對控制病情、改善癥狀有重要作用，而常規(guī)抗生素治療難以恢復(fù)受損腸黏膜屏障功能，存在一定缺陷。本研究為進(jìn)一步探尋肝硬化繼發(fā)細(xì)菌性腹膜炎最佳治療方案，應(yīng)用益生菌輔助常規(guī)抗生素治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取武警保定支隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)和武警上海總隊(duì)執(zhí)勤第六支隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)2015年9月～2017年6月收治的肝硬化繼發(fā)細(xì)菌性腹膜炎患者98例為研究對象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組中，男30例，女19例，平均（47.33±6.85）歲，病程（5.53±1.08）年，根據(jù)Child-Pugh分級劃分，B級27例，C級22例;觀察組中，男33例，女16例，平均（48.07±6.98）歲，病程（5.40±1.04）年，根據(jù)Child-Pugh分級劃分，B級30例，C級19例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合肝硬化及細(xì)菌性腹膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)者[3];2周內(nèi)無微生態(tài)制劑、抗生素使用史者;對本研究藥物無過敏史，且知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型腹膜炎，合并其他肝臟疾病、精神疾病、免疫系統(tǒng)疾病、重要臟器嚴(yán)重功能不全者;妊娠期、哺乳期女性。研究經(jīng)倫理委員會審查批準(zhǔn)，兩組患者性別、年齡、肝硬化類型及病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均被限制水鈉攝入，給予利尿、護(hù)肝、補(bǔ)充白蛋白等一般治療，對照組加用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030235），靜脈滴注，4.5 g/次，3次/d，連用7～14 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20060010），口服，每次1.5 g，3次/d。兩組均治療1周后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效判定? 根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]對治療效果予以判定。顯效：經(jīng)治療后，患者腹脹、發(fā)熱、腹痛等癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)正常，腹水完全消退，體溫恢復(fù);有效：經(jīng)治療后，患者上述癥狀明顯改善，實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)改善，腹水減少，體溫降低;無效：經(jīng)治療，患者上述癥狀及各項(xiàng)指標(biāo)均無變化，甚至有加重趨勢。有效率+顯效率=總有效率。

1.3.2 腸黏膜屏障功能指標(biāo)及炎癥反應(yīng)指標(biāo)檢測? 分別于治療前后抽取兩組空腹肘靜脈血4 mL，離心分離血清后對腸黏膜屏障功能指標(biāo)予以觀察，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對D-乳糖水平進(jìn)行測定;采用Pyros Kinetix EU測定儀對內(nèi)毒素（EU）水平進(jìn)行測定;采用分光光度法對二胺氧化酶（DAO）進(jìn)行測定。分別于治療前后抽取兩組空腹肘靜脈血4 mL，離心分離血清后，對炎癥反應(yīng)因子予以觀察，以酶聯(lián)免疫吸附法對白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）進(jìn)行測定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選擇SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組顯效19例，有效26例，無效4例，治療總有效率為91.84%，對照組顯效16例，有效21例，無效12例，治療總有效率為75.51%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.781，P<0.05）。

2.2 兩組腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較

治療前兩組腸黏膜屏障功能指標(biāo)無顯著差異（P>0.05），治療后均有改善，觀察組D-乳酸、EU及DAO水平同對照組比較，均明顯較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平比較

治療前兩組血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)無顯著差異（P>0.05），治療后均有改善，觀察組IL-6、IL-8、TNF-α水平同對照組比較，均明顯較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

目前肝硬化繼發(fā)細(xì)菌性腹膜炎治療主要手段為應(yīng)用抗生素消除感染，控制病情[4]。研究發(fā)現(xiàn)[5-6]肝硬化可導(dǎo)致患者腸黏膜屏障功能損傷，其原因在于患者交感神經(jīng)興奮，NO表達(dá)異常，誘發(fā)或加重腸道病理損傷。同時其還可影響機(jī)體膽汁分泌功能，降低膽汁進(jìn)入腸道量，減弱腸內(nèi)致病菌消除作用，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[7-8]。腸道屏障功能障礙可導(dǎo)致內(nèi)毒素及腸內(nèi)細(xì)菌移位，是造成細(xì)菌性腹膜炎的重要原因。單純應(yīng)用常規(guī)抗生素治療肝硬化繼發(fā)細(xì)菌性腹膜炎，無法改善腸道屏障功能，療效不理想，而補(bǔ)充益生菌可糾正腸道菌群紊亂，保持腸道微生態(tài)平衡[9-10]。

本研究對觀察組應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片輔助常規(guī)抗生素方案治療，結(jié)果顯示其治療總有效率顯著高于對照組，且治療后D-乳酸、EU及DAO水平均明顯低于對照組（P<0.05）。已有研究顯示，出現(xiàn)腸黏膜損害后D-乳酸水平會異常升高，EU與腸黏膜通透性有關(guān)，DAO可直接反映腸黏膜完整性[11-12]。由此表明該方案對增強(qiáng)近期療效，改善患者腸黏膜屏障功能有確切作用。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片主要包含糞腸球菌、嗜酸乳桿菌、蠟樣芽孢桿菌及雙歧桿菌，具有干擾腸道致病菌繁殖，糾正腸道菌群紊亂及改善腸道蠕動等作用。其中糞腸球菌可產(chǎn)生天然抗生素及抑菌物質(zhì)，抑制病原菌生長，減少內(nèi)毒素含量[13];嗜酸乳桿菌對致病微生物有拮抗作用，具有良好營養(yǎng)保健效果;雙歧桿菌能抵抗病原菌感染，促進(jìn)機(jī)體維生素合成及礦物質(zhì)吸收，刺激腸道蠕動;蠟樣芽孢桿菌能夠制造腸道厭氧環(huán)境，為雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌等繁殖創(chuàng)造良好條件[14-15]。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后炎癥反應(yīng)水平明顯低于對照組，提示益生菌輔助常規(guī)抗生素方案治療肝硬化繼發(fā)細(xì)菌性腹膜炎可有效促進(jìn)炎癥改善，其原因可能與腸道內(nèi)毒素水平降低后，炎性因子分泌減少，患者病情改善后，免疫功能及巨噬細(xì)胞功能增強(qiáng)有關(guān)。

綜上所述，益生菌輔助常規(guī)抗生素方案治療肝硬化繼發(fā)細(xì)菌性腹膜炎，療效確切，可促進(jìn)腸黏膜屏障功能恢復(fù)，抑制炎癥反應(yīng)水平，具有較高臨床價值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張亞南，蔣暢，許影，等. 肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的早期診斷[J]. 臨床肝膽病雜志，2019，22（8）：1851-1853.

[2] Terg Ruben，Casciato Paola，Garbe Cecilia，et al. Proton pump inhibitor therapy does not increase the incidence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis：A multicenter prospective study[J]. Journal of Hepatology：The Journal of the European Association for the Study of the Liver，2015，62（5）：1056-1060.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會門靜脈高壓學(xué)組. 肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血的診治共識（2015版）[J]. 中華外科雜志，2015，53（12）：917-921.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會，等. 原發(fā)性膽汁性肝硬化（又名原發(fā)性膽汁性膽管炎）診斷和治療共識（2015）[J]. 臨床肝膽病雜志，2015，31（12）：1980-1988.

[5] 劉序友，楊綺紅，葉國榮，等. 肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者易感及預(yù)后[J]. 熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2018，18（11）：97-100.

[6] 周小兵，李玉鑫，高方媛，等. 肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎133例的危險(xiǎn)因素分析[J]. 中華消化雜志，2019，39（4）：268-270.

[7] Maiwall R. Spontaneous bacteremia and spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis：Two infections but similar outcomes？[J]. Hepatol Int，2018，12（2）：87-89.

[8] Piano S，F(xiàn)asolato S，Salinas F，et al. The empirical antibiotic treatment of nosocomial spontaneous bacterial peritonitis：Results of a randomized controlled clinical trial[J].Hepatology，2016，63（4）：1299-1304.

[9] Fiore M，Maraolo AE，Gentile I，et al. Nosocomial spontaneous bacterial peritonitis antibiotic treatment in the era of multi-drug resistance pathogens：A systematic review[J]. World J Gastroenterol，2017，23（25）：4654-4660.

[10] Guishuai，Ningtao，Cheng，et al. The gut microbiota，tumorigenesis，and liver diseases[J]. Engineering，2017，3（1）：110-114.

[11] Piano S，Brocca A，Mareso S，et al. Infections complicating cirrhosis[J]. Liver Int，2018，38（S1）：126-133.

[12] Bhat M，Arendt BM，Bhat V，et al. Implication of the intestinal microbiome in complications of cirrhosis[J]. World J Hepatol，2016，8（27）：1128-1136.

[13] 韓玉萍，白亞妮. 微生態(tài)制劑對肝硬化伴自發(fā)性腹膜炎患者血清炎性因子、腸道屏障功能以及肝功能的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2017，46（4）：537-538.

[14] Sivananthan K，Petersen AM. Review of Saccharomyces boulardii as a treatment option in IBD[J]. Curr Treat Option Gastroenterol，2018，23（9）：1-7.

[15] 韋玲，易文軼，劉正金，等. 酪酸梭菌二聯(lián)活菌散聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的療效以及安全評估[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2017， 25（7）：518-520.

（收稿日期：2019-10-28）