Axenfeld-Rieger綜合征繼發(fā)青光眼15例臨床分析

沈際穎， 張偉英，郭?？?/p>

0引言

Axenfeld-Rieger綜合征簡稱ARS綜合征，是一組較為少見的先天性疾病，典型表現(xiàn)為眼部的發(fā)育性缺陷，以周邊角膜、前房角和虹膜的結(jié)構(gòu)異常最為常見。該綜合征的共同特征包括：(1)眼部的發(fā)育異常多為雙側(cè)；(2)可伴有全身發(fā)育異常；(3)繼發(fā)青光眼比率高；(4)呈常染色體顯性遺傳，多有家族史，也可散發(fā)；(5)無明顯種族和性別差異。

圖1 虹膜基質(zhì)萎縮、前粘(小梁切除術(shù)后)。圖2 鼻下方角膜后胚胎環(huán)、瞳孔變形移位(小梁切除術(shù)后)。

Axenfeld-Rieger綜合征大多在嬰幼兒或兒童期被發(fā)現(xiàn)，約有50%的患者會繼發(fā)青光眼，且繼發(fā)者以兒童或青少年較為多見。目前我國關于Axenfeld-Rieger綜合征繼發(fā)青光眼的報道多為個案病例，尚缺乏多病例的臨床表現(xiàn)及治療的總結(jié)分析?，F(xiàn)通過對上海和平眼科醫(yī)院確診并收治的Axenfeld-Rieger綜合征繼發(fā)青光眼患者15例26眼的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討該病的臨床表現(xiàn)及治療方法。

1對象和方法

1.1對象回顧性病例研究。收集我院2003-01/2016-01就診且診斷明確的Axenfeld-Rieger綜合征繼發(fā)青光眼患者15例26眼的臨床資料，其中男7例12眼(47%)，女8例14眼(53%)；就診時年齡為3月齡～43歲，中位數(shù)年齡為11歲，其中年齡≤1歲者4例6眼。15例患者中雙眼發(fā)病者11例，單眼發(fā)病者4例，雙眼患病比率為73%。15例患者中以視力下降為主訴者8例16眼，其中3例6眼伴有眼脹眼痛；以眼睛外觀異常為主訴者5例8眼，其中3例5眼伴有畏光流淚；另有1例1眼僅主訴畏光，1例1眼主訴眼部不適。Axenfeld-Rieger綜合癥病例的診斷標準：(1)角膜后胚胎環(huán)的存在， Schwalbe線突出前移；(2)虹膜異常；(3)可伴有全身異常：主要為牙齒和面部發(fā)育缺陷；(4)伴隨繼發(fā)性青光眼，且絕大多數(shù)是雙眼發(fā)病，極個別為單眼發(fā)病。排除原發(fā)性青光眼患者，合并高血壓、肝腎功能障礙且有意識障礙無法配合的患者，入選患者對此研究皆知情，本研究獲得我院倫理委員會的批準。

1.2方法本研究中的患者常規(guī)進行了視力檢查、裂隙燈檢查、房角鏡檢查、眼底鏡檢查、眼壓檢查及眼部B超檢查等。另有5例8眼患者進行了A超檢查，6例9眼患者進行了視野檢查，2例3眼患者進行了超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy，UBM)檢查。眼壓統(tǒng)一使用Goldmann壓平眼壓計或Tonopen筆式眼壓計測量，裂隙燈檢查包括測量角膜大小、內(nèi)皮情況、后胚環(huán)、前房深淺、虹膜粘連及基質(zhì)改變、瞳孔改變等方面。眼底鏡檢查觀察視乳頭情況及C/D值。此外還對患者進行了全身情況的評估，檢查是否伴有眼外的全身發(fā)育缺陷。

全部納入15例26眼中，有12例20眼在使用藥物保守治療無效的情況下，進行了抗青光眼手術(shù)治療，其中行小梁切開術(shù)4例6眼(除1例1眼患者為9歲以外，其余均≤1歲)，行青光眼減壓閥植入術(shù)2例3眼，行小梁切除術(shù)6例11眼。其余3例6眼因眼壓正?；蛘哂盟幧心芸刂?，故暫不行手術(shù)治療。術(shù)后隨訪到了患者9例11眼，其中6眼行小梁切除術(shù)，3眼行閥門管植入術(shù)，2眼行小梁切開術(shù)。術(shù)后隨訪26～86(平均59±27)mo。

表1 Axenfeld-Rieger綜合征繼發(fā)青光眼患者眼部表現(xiàn)

體征右眼(15)左眼(11)眼數(shù)(%)后胚胎環(huán)8614(54)大角膜437(27)小角膜224(15)虹膜前粘10717(65)虹膜基質(zhì)變薄或缺損11920(77)多瞳或瞳孔變形8614(54)

統(tǒng)計學分析：數(shù)據(jù)運用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料使用配對樣本t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1眼部表現(xiàn)(1)視力：除4例6眼患兒(均為1歲以下)視力檢查不合作外，其余11例20眼均進行了標準對數(shù)視力表檢查，其中最佳矯正視力≤0.1有6眼， 0.1～0.3有7眼，>0.3有7眼。 (2)眼前節(jié)及眼底表現(xiàn)：通過裂隙燈檢查眼前節(jié)，發(fā)現(xiàn)20眼(77%)存在不同程度的虹膜萎縮或缺損；17眼(65%)存在虹膜前粘(圖1)；14眼(54%)可見瞳孔變形或多瞳；14眼(54%)可見后胚胎環(huán)(圖2)；11眼(42%)有角膜大小的異常(表1)。房角鏡檢查中，除3例4眼患者存在角膜混濁無法看清房角之外，其余患者12例22眼均可見虹膜根部附著偏前，以及不同程度的房角粘連。在眼底鏡檢查中，除去因出現(xiàn)角膜水腫混濁和/或晶狀體混濁無法窺清的9眼，其余17眼之中視乳頭垂直徑杯盤比(cup/disk, C/D)≤0.3的2眼(12%)，>0.3～0.6的2眼(12%)，>0.6的13眼(76%)。(3)眼壓：全部患眼均使用Goldmann壓平眼壓計或Tonopen筆式眼壓計進行眼壓測量，術(shù)前測得眼壓為10.0～46.0(平均26.7±9.8)mmHg(1mmHg=0.133kPa)。手術(shù)治療后隨訪到9例11眼。這11眼測得的術(shù)前眼壓為18.6～40.0 (平均27.4±7.2)mmHg；術(shù)后2a隨訪時測得眼壓為10～31(平均18.9±6.5)mmHg，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.4185，P=0.0362)。其中有7眼眼壓≤21mmHg，占全部隨訪眼的64%。(4)輔助檢查：1)B超檢查：治療前26眼均行B超檢查，1眼(4%)發(fā)現(xiàn)存在視網(wǎng)膜脫離，1眼(4%)探及睫狀體脈絡膜各方位水腫增厚，1眼(4%)存在后鞏膜葡萄腫，另有1眼(4%)提示左球壁增厚。其余22眼均未見異常。2)A超檢查：有4例8眼患者行A超測量眼軸長度，結(jié)果為20.55～29.18mm，相互之間變異較大。

圖3 UBM檢查未見明顯睫狀體結(jié)構(gòu)，提示眼前節(jié)發(fā)育不良。圖4 小齒異常。

表2 Axenfeld-Rieger綜合征繼發(fā)青光眼患者手術(shù)方式及預后

手術(shù)方式眼數(shù)百分比(%)平均眼壓(x±s,mmHg)術(shù)前術(shù)后1wk隨訪2a小梁切開術(shù)21828.3±10.98.0±1.417.5±4.9小梁切除術(shù)65523.8±5.212.2±3.919.2±7.3閥門管植入術(shù)等32734.0±5.316.7±6.019.3±8.1 總數(shù)1110027.4±7.212.7±4.918.9±6.5

3)視野：6例11眼進行了視野檢查，發(fā)現(xiàn)均有明顯改變，尤其以鼻下方的視野缺損最為常見，其中的4例5眼提示鼻側(cè)下方視野缺損。4)超聲生物顯微鏡(UBM)檢查：2例4眼進行了UBM檢查，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)全周虹膜-小梁網(wǎng)接觸，其中1例2眼未見明顯睫狀體結(jié)構(gòu)，提示眼前節(jié)發(fā)育不良(圖3)。

2.2全身表現(xiàn)根據(jù)資料研究對象中有5例伴有全身發(fā)育異常，其中2例(13%)伴有牙齒缺損，或有小齒異常(圖4)，2例(13%)分別具有上頜骨發(fā)育不良以及身材矮小發(fā)育不良等表現(xiàn)，后者同時伴有心血管異常，另有1例伴顏面部海綿狀血管瘤。該5例患者在總體中占1/3(33%)。

2.3家族史該組研究對象未表示出明顯的家族集聚性。15例患者中僅有2例具有家族遺傳史，計算此2例確診時的平均年齡為31.29±6.54歲；其余13例均否認具有相關的家族性遺傳因素，占總數(shù)的87%，計算其確診時的平均年齡為15.31±15.23歲。由此可見，ARS繼發(fā)青光眼多見于兒童及青少年，該病雖具有遺傳傾向但目前尚無證據(jù)證明其可提早患者的發(fā)病年齡。

2.4手術(shù)治療及預后術(shù)后隨訪到了患者9例11眼，術(shù)后1wk眼壓均明顯低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計學意義(t=6.3350，P=0.0001)，見表2。在手術(shù)成功率方面，全部20只術(shù)眼中術(shù)后第1d至出院時的眼壓均成功降至正常范圍內(nèi)的有18眼，故手術(shù)成功降壓的概率為90%；而在隨訪到的11只術(shù)眼中雖然出院時眼壓均在正常范圍內(nèi)，但隨訪時有4眼測得的眼壓>21mmHg，其中2眼行小梁切除術(shù)，2眼行閥門管植入術(shù)，故手術(shù)長期控壓的概率為64%。尤其值得注意的是該11眼中共有小角膜異常3眼，3眼隨訪時眼壓均高于21mmHg，占全部復發(fā)眼的75%。

3討論

Axenfeld-Rieger綜合征(ARS)又稱前房劈裂綜合征[1]、角膜后胚胎環(huán)綜合征，是一類由于中胚葉發(fā)育異常的先天性疾病，可累及全身多個器官，尤其以眼部多見。該病最早于1920年為Axenfeld所發(fā)現(xiàn)，后又由Rieger報道了該病患者所伴有的其他發(fā)育缺陷。故傳統(tǒng)上將這組疾病分為三類：(1)Axenfeld異常：指局限于眼前段周邊部的缺陷；(2)Rieger異常：為眼前段周邊部的異常伴虹膜改變；(3)Rieger綜合征：指同時具有眼部異常及眼部以外的全身發(fā)育缺陷。但由于這三者有相似的前房角異常，現(xiàn)在的文獻通常統(tǒng)稱為Axenfeld-Rieger綜合征[2-4]。

該綜合征臨床上較為罕見，據(jù)歐美國家統(tǒng)計，患病率約為0.0005%，即每20萬人中僅有1人患病。而作為該病最常見的伴發(fā)疾病——繼發(fā)性青光眼的發(fā)生率約為50%。因此，目前國內(nèi)外關于該病的研究較少，國內(nèi)已發(fā)表的文獻也均為單個患者或一個家系的病例報道。現(xiàn)本研究試圖通過多病例的臨床分析討論，對于該病所繼發(fā)的青光眼的臨床表現(xiàn)、疾病特點及治療方法加以論述[5-6]。

Axenfeld-Rieger綜合征的臨床表現(xiàn)具有多樣性，典型特征為角膜后胚胎環(huán)，即Schwalbe線的突出和前移，在裂隙燈下觀察可在近角膜緣處看見環(huán)狀白線；此外還可有角鞏膜界限不清，角膜大小異常，虹膜發(fā)育不全或無虹膜，虹膜萎縮、前粘連，瞳孔畸形、偏位，瞳孔緣色素外翻等眼前節(jié)表現(xiàn)[7-8]。少數(shù)患者可合并有白內(nèi)障、視網(wǎng)膜血管異常、上瞼下垂、小眼球、斜視等。參考Shields的研究結(jié)果，我們對15例26眼ARS繼發(fā)青光眼患者的各項體征做了統(tǒng)計，并列出了其中發(fā)生率較高幾項。結(jié)果發(fā)現(xiàn)并非所有患者均可見角膜后胚胎環(huán)的存在，事實上只有8例14眼(54%)有角膜后胚胎環(huán)[9-11]。相較之下反而是虹膜基質(zhì)萎縮、前粘連更為常見，在11例20眼(77%)中，都能觀察到虹膜基質(zhì)萎縮，虹膜前粘連的發(fā)生率也高達65%。此外，瞳孔數(shù)量及形狀的改變也較為常見，發(fā)生率為54%。角膜大小異常的比率雖較其他幾項略低，但對比那些未繼發(fā)青光眼的ARS患者也有明顯升高。本組患者中，角膜后胚胎環(huán)以及虹膜或瞳孔的結(jié)構(gòu)異常為最常見的臨床表現(xiàn)。雖然目前尚無證據(jù)證明虹膜缺損及與角膜粘連的程度跟青光眼的發(fā)生和嚴重程度相關，但是所有病例都具有的周邊虹膜高位附著于小梁網(wǎng)這一現(xiàn)象值得關注。因為該表現(xiàn)類似于先天性青光眼的房角改變，可以造成小梁網(wǎng)和Schlemm管的發(fā)育不完全，最終導致青光眼的發(fā)生。

除眼部異常以外，ARS患者還可合并全身其他系統(tǒng)疾病，根據(jù)統(tǒng)計發(fā)生概率約為23%，其中又以牙齒和顱面骨的發(fā)育異常最為常見[12-14]。通?？杀憩F(xiàn)為牙列不齊、牙齒缺損、牙釉質(zhì)發(fā)育不良，下頜骨畸形等。部分還可合并智力缺陷?；颊呤欠癜橛腥硐到y(tǒng)的異常不僅在疾病的診斷中具有重要意義，而且缺陷累及的范圍還可以用來評價ARS的嚴重程度。

在家族史方面，ARS被認為具有遺傳學基礎，且已有多個染色體位點被證實與之相關，例如位于染色體4q25和6p25的PITX2和FOXC1等。這些基因的突變導致了ARS的發(fā)生，而突變方式則決定了ARS患者的臨床表現(xiàn)。目前雖然尚不清楚哪些基因的突變會導致青光眼性的虹膜房角發(fā)育不良，但可以肯定的是，不同的突變位點表現(xiàn)出不同的臨床癥狀[15-17]。故而對于繼發(fā)性青光眼的患者仔細詢問家族史非常重要，甚至直接影響醫(yī)生所做出的診斷。國外雜志有報道證實具有青光眼家族史的患者在確診時間上要明顯早于無家族史者[18]。而該現(xiàn)象在本調(diào)查中卻未體現(xiàn)，考慮除樣本量不足外可能還有以下原因：(1)家族史不影響ARS繼發(fā)青光眼的嚴重程度，這2例患者眼部改變輕微，使得青光眼的發(fā)病延后，就醫(yī)時間也相應推遲；(2)患者對疾病缺乏應有的了解，尤其對ARS具有遺傳傾向的知曉率不高。因此，對患者及其親屬進行必要的疾病宣教是非常重要的。加強對患者子女的遺傳病篩查能夠有效提高早期診斷率。然而，由于不同類型青光眼的發(fā)病情況各不相同，故在篩查時間點的選擇上一直存在爭議，具體的篩查標準及方法仍需要進一步的研究來確定[19]。

對于典型的ARS繼發(fā)性青光眼患者來說，做出診斷并不困難。只要根據(jù)患者的眼壓、眼底視神經(jīng)情況，再結(jié)合瞳孔、虹膜以及角膜后胚胎環(huán)等異常表現(xiàn)，大部分人都能夠在初診時確診。本調(diào)查中有超過半數(shù)(8例14眼)患者在12歲之前即被診斷為ARS繼發(fā)青光眼。但是當癥狀不典型時，就必須仔細鑒別了。許多疾病可有類似的虹膜、瞳孔改變，例如ICE綜合征、無虹膜、虹膜裂等。

在治療方面，由于該病存在房角的發(fā)育異常，故眼壓波動較大，藥物控制效果不佳。通常需要行手術(shù)治療。手術(shù)方式包括小梁切除術(shù)、小梁切開術(shù)、青光眼減壓閥植入術(shù)等。本組中行手術(shù)治療的13例20眼中有11眼行小梁切除術(shù)，3眼行青光眼減壓閥植入術(shù)，6眼行小梁切開術(shù)。術(shù)后眼壓均低于術(shù)前，且有18眼出院時的眼壓≤21mmHg，手術(shù)有效降低眼壓的成功率高達90%。可見小梁切開術(shù)、小梁切除術(shù)及青光眼減壓閥植入術(shù)均能有效降低眼壓[20]。

由于發(fā)生的機制不同，對于嬰幼兒時期的AR綜合征所繼發(fā)的青光眼一般采用小梁切開術(shù)，在本組中小梁切開術(shù)治療也主要選擇嬰幼兒患者，其中除1例患者為9歲以外，其余均≤1歲；而對于成年后繼發(fā)的青光眼手術(shù)治療通常選擇小梁切除術(shù)或青光眼減壓閥植入術(shù)。

ARS繼發(fā)青光眼的患者術(shù)后嚴重的并發(fā)癥少見，但也可能發(fā)生視網(wǎng)膜脫離、脈絡膜脫離、術(shù)后淺前房等危險[21]。本組中僅有1眼在行小梁切除術(shù)后出現(xiàn)了脈絡膜脫離。推測原因可能是由于該患者脈絡膜解剖結(jié)構(gòu)存在異常，尤其是脈絡膜睫狀體處，UBM亦提示眼前節(jié)發(fā)育異常，未見明顯睫狀體結(jié)構(gòu)。當術(shù)后眼壓迅速下降時，脈絡膜血管內(nèi)液體滲漏入脈絡膜上腔，從而導致脈絡膜脫離。給予患者1%阿托品擴瞳，局部及全身激素治療2wk后脈絡膜脫離得到了恢復[22]。

然而盡管手術(shù)通常十分順利，術(shù)后早期降壓率亦高達90%，但是隨訪到的患眼中仍有近1/3存在術(shù)后眼壓控制不佳。在對這些患眼分析后發(fā)現(xiàn)，眼壓控制不佳者大多存在小角膜異常。術(shù)后隨訪到的11眼中共有小角膜異常3眼，3眼全部出現(xiàn)術(shù)后復發(fā)，提示角膜大小與預后之間可能有著一定的關聯(lián)，但要確證仍需進一步研究。大多數(shù)ARS繼發(fā)青光眼的患者術(shù)后眼壓還是得到了有效的控制。

有研究顯示，臨床診斷中ARS繼發(fā)青光眼由于與虹膜角膜內(nèi)皮綜合征(iridocorneal endothelial syndrome，ICE)臨床表現(xiàn)有類似之處，容易誤診，二者的區(qū)分可從以下三個方面鑒別：(1)ARS綜合征多于青少年人群常見且雙眼發(fā)病較多，具有遺傳性，家族發(fā)病較常見，ICE綜合征則于中年女性群體多見且單眼發(fā)病。(2)ARS綜合征通常伴有面部、牙齒、骨骼等全身異常，而ICE綜合征未見全身發(fā)育異常，但其典型特征有角膜內(nèi)皮細胞異常、虹膜異常非靜止性等。(3)其發(fā)病機制不同之處在于，ICE綜合征被認為是角膜內(nèi)皮細胞異常增殖越過前房角，終止于虹膜表面，收縮牽拉引起[23]。因此要注意鑒別，避免誤診。

綜上所述，Axenfeld-Rieger綜合征繼發(fā)青光眼患者的臨床特點主要包括角膜后胚胎環(huán)、虹膜基質(zhì)萎縮或虹膜前粘、瞳孔形狀異常等，該病可合并全身其他系統(tǒng)的發(fā)育異常，并具有遺傳傾向。較國外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，并非所有患者均可見角膜后胚胎環(huán)的存在，本組患者有54%有角膜后胚胎環(huán)。相較之下反而是虹膜基質(zhì)萎縮、虹膜前粘連更為常見，占到77%，并且出現(xiàn)虹膜基質(zhì)萎縮，虹膜前粘連的發(fā)生率也高達65%?？骨喙庋凼中g(shù)治療能有效降低眼壓。在各類手術(shù)治療中，對于嬰幼兒患者行小梁切開術(shù)較為安全；對于成年患者行小梁切除術(shù)效果較為可靠，如果已無行小梁切除術(shù)的指征，再考慮青光眼減壓閥植入術(shù)，且術(shù)后要密切注意閥門管移位、脫離、阻塞等并發(fā)癥的發(fā)生。