康柏西普治療PCV的效果及對(duì)患者血液流變學(xué)的影響

阿依努·努拉厚，趙 勇，王 雁，張亞妮，卜 倩

0引言

息肉樣脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)為脈絡(luò)膜血管疾病，患者表現(xiàn)為眼底黃斑區(qū)橘紅樣脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜隆起，部分可見黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下大范圍出血，視網(wǎng)膜硬性滲出，脈絡(luò)膜息肉樣病灶和異常分支血管網(wǎng)、末端血管瘤樣擴(kuò)張結(jié)節(jié)等，嚴(yán)重影響患者視力[1]。目前普遍認(rèn)為該病的發(fā)生與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)增加、色素上皮衍生因子降低關(guān)系密切[2]。近年來(lái)，抗VEGF藥物在眼底血管病變中的應(yīng)用日漸廣泛?？蛋匚髌諡橹亟M融合蛋白，為我國(guó)自主研發(fā)抗VEGF藥物，能有效抑制多種視網(wǎng)膜新生血管性疾病，常用于年齡相關(guān)性黃斑變性的治療，但在PCV治療方面的研究報(bào)道較少[3-4]。因此，本研究將討論康柏西普對(duì)PCV的治療效果及其對(duì)患者血液流變學(xué)的影響。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選擇2017-01/2018-04我院眼科收治的PCV患者62例，按照治療方式差異分成兩組，每組31例；對(duì)照組男18例18眼，女13例13眼；年齡40～86(平均60.2±6.8)歲；包括右眼病變者11例，左眼病變者20例；血管病變位置在黃斑中心凹下者17例，中心凹旁者10例，近中心凹者4例。觀察組男17例17眼，女14例14眼；年齡42～85(平均60.4±6.6)歲；包括右眼病變者10例，左眼病變者21例；血管病變位置在黃斑中心凹下者16例，中心凹旁者10例，近中心凹者5例。兩組患者性別、年齡、病變位置等基礎(chǔ)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查與批準(zhǔn)?；颊呔鶎?duì)本研究知情同意并簽訂患者知情同意書。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合PCV的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)均經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描、熒光素眼底血管造影、吲哚菁綠血管造影等檢查后確診；(3)患者均出現(xiàn)視力降低；(4)均為單眼發(fā)病患者；(5)患者臨床資料齊全完整。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并其他類型黃斑變性疾病等患者；(2)合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、青光眼、葡萄膜炎、屈光間質(zhì)混濁影響成像患者；(3)嚴(yán)重心、腦、血管疾病患者；(4)患有腫瘤、精神障礙患者；(5)有手術(shù)史、外傷史或者對(duì)本研究使用藥物過敏患者；(6)曾接受眼底激光、抗VEGF注射或光動(dòng)力療法治療患者；(7)治療依從性低下患者。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者在治療前3d，均接受妥布霉素眼液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20044237)點(diǎn)眼，4次/d，并叮囑患者保持充足睡眠。治療當(dāng)天，檢測(cè)患者眼壓，詢問患者是否存在不適癥狀，告知患者手術(shù)操作中的注意事項(xiàng)等，確?；颊呤中g(shù)安全?；颊呷⊙雠P位，常規(guī)消毒鋪巾，眼表面結(jié)膜囊局部麻醉，用50g/L聚維酮碘溶液(國(guó)藥準(zhǔn)字H33021567)沖洗眼部、結(jié)膜囊3次，取30號(hào)注射針，在距角膜緣3.5mm位置睫狀體扁平處進(jìn)針；對(duì)照組患者在玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗(進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20110085)0.05mL，1次/mo，觀察組接受康柏西普(國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012)玻璃體腔內(nèi)注射0.5mg/0.05mL，1次/mo；注射完畢后取棉簽輕壓針口10s，防止反流。而后涂抗生素眼膏做抗感染處理，無(wú)菌紗布包眼。術(shù)后第2d，通過RS-330的光學(xué)相干斷層掃描儀(optical coherence tomography, OCT)等方式復(fù)查患者眼部，若無(wú)異常，則繼續(xù)采用妥布霉素眼液點(diǎn)眼3d，4次/d，持續(xù)1wk。如復(fù)查時(shí)：(1)自覺視力降低；(2)出現(xiàn)新發(fā)的黃斑水腫；(3)OCT檢查顯示仍舊存在積液。兩組患者均參照3+PRN方案治療(每月1針注射，連續(xù)3針之后，根據(jù)患者病情決定是否繼續(xù)注射治療)，若定期復(fù)查時(shí)出現(xiàn)3項(xiàng)中的2項(xiàng)，對(duì)照組重復(fù)注射雷珠單抗治療，觀察組重復(fù)注射康柏西普治療。所有操作均由同一組醫(yī)護(hù)人員負(fù)責(zé)，治療后均對(duì)患者隨訪12mo。

1.2.2觀察指標(biāo)兩組患者在各個(gè)治療時(shí)間點(diǎn)(治療前、治療1wk，1、3、6、12mo)，均接受FFA、吲哚菁綠血管造影檢測(cè)。利用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測(cè)兩組患者不同治療時(shí)間點(diǎn)的最佳矯正視力(BCVA)，并將視力結(jié)果轉(zhuǎn)換成最小分辨角對(duì)數(shù)(LogMAR)視力記錄；檢測(cè)兩組患者不同治療時(shí)間點(diǎn)的眼壓；利用OCT檢測(cè)兩組患者黃斑中心凹厚度(CMT)、黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(SFCT)。治療前、治療3次后，采用SA-7000全自動(dòng)血液流變學(xué)分析儀檢測(cè)兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)(全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù))變化。評(píng)價(jià)兩組患者治療及隨訪1a期間并發(fā)癥發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.1兩組患者眼壓、BCVA、CMT、SFCT對(duì)比治療前，兩組患者眼壓、BCVA、CMT、SFCT對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨著時(shí)間增加，兩組患者BCVA明顯改善，CMT、SFCT均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療1、3、6、12mo，兩組患者BCVA、CMT、SFCT比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療前后組間及組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)眼壓差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組別與時(shí)間均不存在交互作用(P>0.05)，見表1。

2.2兩組患者血液流變學(xué)對(duì)比治療前，兩組患者血液流變學(xué)各指標(biāo)水平相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3次后，兩組患者血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，紅細(xì)胞變形指數(shù)均明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；其中觀察組血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，紅細(xì)胞變形指數(shù)明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表2。

2.3兩組患者自覺癥狀及并發(fā)癥對(duì)比截止末次隨訪，兩組患者在治療及隨訪期間均無(wú)視力降低、視網(wǎng)膜下出血、眼內(nèi)炎癥等并發(fā)癥。觀察組僅有1例患者出現(xiàn)注射部位結(jié)膜下出血，發(fā)生率為3%(1/31), 對(duì)照組有2例出現(xiàn)注射部位結(jié)膜下出血，發(fā)生率為6%(2/31)；兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

組別時(shí)間眼壓(mmHg)BCVA(LogMAR)CMT(μm)SFCT(μm)觀察組(n=31)治療前15.61±3.310.92±0.52402.37±56.21423.21±65.38治療1wk13.60±2.620.83±0.27358.76±50.29406.31±66.53治療1mo13.79±2.650.70±0.31a,c336.09±49.18a,c390.07±74.26a,c治療3mo13.69±3.010.60±0.32a,c275.43±45.27a,c372.08±68.12a,c治療6mo14.22±2.400.55±0.28a, c292.17±50.08a,c354.37±60.86a,c治療12mo13.47±2.510.50±0.31a, c312.26±39.87a,c346.15±60.07a,c對(duì)照組(n=31)治療前15.63±3.240.93±0.51406.08±58.11426.54±63.41治療1wk13.58±2.610.89±0.24386.54±46.38418.33±65.21治療1mo13.83±2.590.83±0.28356.13±49.16c401.26±68.17c治療3mo13.74±2.810.75±0.27c312.62±44.18c392.83±65.49c治療6mo14.15±2.370.70±0.26c301.28±47.36c372.52±58.84c治療12mo13.42±2.460.67±0.24c322.49±42.67c360.08±54.33c F組間,P組間0.010, 0.9204.374, 0.03712.830, <0.013.922, 0.048F時(shí)間,P時(shí)間0.173, 0.9128.138, P<0.0151.230, <0.0111.530, <0.01F交互,P交互0.011, 0.9990.178, 0.9711.070, 0.3770.138, 0.983

注：對(duì)照組：采用雷珠單抗治療；觀察組：接受康柏西普治療。aP<0.05vs對(duì)照組；cP<0.05vs同組治療前。

注：對(duì)照組：采用雷珠單抗治療；觀察組：接受康柏西普治療。

3討論

PCV臨床治療原則為消退息肉樣病變，提高患者視力，維持視力穩(wěn)定[6]。隨著抗VEGF藥物的研發(fā)與日漸廣泛的應(yīng)用，研究表明[7]，單獨(dú)使用抗VEGF藥物在促進(jìn)視網(wǎng)膜下液吸收，減輕黃斑水腫，改善患者視力方面取得了較為滿意的結(jié)果?？蛋匚髌諡槲覈?guó)自主研發(fā)抗VEGF藥物，其藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且對(duì)VEGF親和力強(qiáng)，能與VEGF緊密結(jié)合，從而阻斷血管生成[8-9]。但目前臨床上關(guān)于康柏西普應(yīng)用于PCV治療的研究較少。本研究對(duì)比雷珠單抗治療，對(duì)康柏西普在PCV的應(yīng)用情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。

本研究結(jié)果顯示，隨著時(shí)間增加，兩組患者BCVA明顯改善，CMT、SFCT均降低(P<0.05)；治療1、3、6、12mo，兩組患者BCVA、CMT、SFCT比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明康柏西普能更有效提高PCV患者視力，減輕患者黃斑水腫癥狀，更有效地縮小甚至消除患者息肉樣病灶。與姚亮等[10]研究結(jié)果中SFCT的變化趨勢(shì)具有相似性，與劉華等[11]的研究結(jié)果中BCVA、CMT的變化趨勢(shì)相一致。分析原因，這與康柏西普是一種人源化VEGF受體抗體，為重組融合蛋白，其親和力較強(qiáng)，可以與VEGF-1各亞型以及VEGF-B、PIGF等結(jié)合，起到直接抗VEGF-A、VEGF-B的作用有關(guān)[12]。同時(shí)，劉華等[11]在研究中稱，1次注射康柏西普0.5mg，在用藥15d后，仍舊能夠在患者脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜等組織中檢測(cè)到該藥物，可能也與康柏西普藥效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)有關(guān)。但本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前后組間及組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)眼壓差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；說(shuō)明康柏西普與雷珠單抗均對(duì)PCV患者眼壓無(wú)影響，也從側(cè)面證明了康柏西普與雷珠單抗的使用安全性較高，不會(huì)造成患者一過性眼壓升高情況。

現(xiàn)代病理學(xué)研究表明[13]，脈絡(luò)膜內(nèi)血液流變學(xué)指標(biāo)水平會(huì)受血管的收縮、毛細(xì)血管阻塞等因素影響，從而引起腔內(nèi)灌注壓力增加、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管滲透性升高等，最終引起患者脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜發(fā)生病變?？锘勖鬧14]在研究中稱，血液流變學(xué)指標(biāo)異常會(huì)引起微循環(huán)受阻，造成血液灌注不足，最終引發(fā)患者一些病理生理變化，導(dǎo)致患者無(wú)法維持機(jī)體正常代謝活動(dòng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療3次后血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)均明顯低于治療前，且低于對(duì)照組(P<0.05)，紅細(xì)胞變形指數(shù)明顯高于治療前且高于對(duì)照組(P<0.05)；說(shuō)明康柏西普治療可能更有利于改善患者血液流變學(xué)，劉莉等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)康柏西普治療有利于改善患者血液流變學(xué)，這可能是康柏西普是一種全人源化氨基酸序列重組融合蛋白，具有較高的親和力，可以完全穿透視網(wǎng)膜，從而抑制VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、出芽及血管新生，從而改善了患者的血液供應(yīng)能有關(guān)[16]。此外，本研究還觀察了兩組患者治療及隨訪期間自覺癥狀及并發(fā)癥的發(fā)生情況，結(jié)果顯示，兩組患者治療及隨訪期間的并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且未給予特殊處理，在1wk后自行吸收。與李娜等[16]提到的康柏西普可以恢復(fù)患者的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，且安全性良好，無(wú)不良反應(yīng)的研究結(jié)果相一致，說(shuō)明康柏西普的安全性較高。

綜上，康柏西普應(yīng)用于PCV可更有效提高患者視力，改善血液流變情況，減輕患者黃斑水腫等臨床癥狀，且其安全性高，對(duì)眼壓無(wú)影響。但本研究尚未對(duì)其遠(yuǎn)期療效進(jìn)行隨訪觀察，還有待繼續(xù)跟蹤隨訪研究。