激光光凝聯(lián)合抗VEGF藥物不同時機(jī)治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的療效比較

畢雙雙，姜 濤 ，陳 穎，馬雪峰

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)系糖尿病常見微血管并發(fā)癥，視網(wǎng)膜新生血管形成為其主要病理機(jī)制，嚴(yán)重影響患者視功能[1]。視網(wǎng)膜激光光凝是臨床公認(rèn)治療DR的有效手段，適宜于伴黃斑水腫的嚴(yán)重DR患者，包括嚴(yán)重非增殖性DR與增殖前期DR(preproliferative diabetic retinopathy，PPDR)[2]。但報(bào)道發(fā)現(xiàn)，激光光凝后仍有約33.3%的DR患者新生血管生成無法控制，可能繼發(fā)視網(wǎng)膜牽拉或脫離、玻璃體積血等并發(fā)癥，影響預(yù)后[3]。且激光為有創(chuàng)手段，對視網(wǎng)膜物理刺激大，反復(fù)視網(wǎng)膜激光光凝可能造成黃斑裂孔、黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥，或加重黃斑水腫，患者依從性差[4]。近年來有觀點(diǎn)提出，抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物玻璃體腔內(nèi)注射治療眼底病變療效肯定[5]。多項(xiàng)研究均證實(shí)，VEGF在DR發(fā)病中有關(guān)鍵作用，糖尿病患者機(jī)體處于高糖狀態(tài)，炎性刺激可促進(jìn)VEGF表達(dá)，增加視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性，進(jìn)而誘發(fā)黃斑水腫及新生血管形成[6-7]。故認(rèn)為抗VEGF治療對DR有重要作用。有證據(jù)支撐，視網(wǎng)膜激光光凝聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物臨床療效優(yōu)于單純激光光凝[8]。也有數(shù)據(jù)顯示，兩者聯(lián)合治療可減少抗VEGF藥物玻璃體腔內(nèi)注藥次數(shù)[9]。但對抗VEGF聯(lián)合治療的時機(jī)尚未達(dá)成共識。部分研究認(rèn)為早期玻璃體腔內(nèi)注藥消退視網(wǎng)膜新生血管及黃斑水腫后行激光光凝可提高DR治療效果[10]。也有觀點(diǎn)表示，激光光凝后延遲注藥療效優(yōu)于激光前注藥[11]。為進(jìn)一步明確DR患者抗VEGF最佳治療時機(jī)，本研究擬對本院收治的120例191眼DR患者展開前瞻性研究，分別給予單純抗VEGF、激光光凝及注藥聯(lián)合光凝(光凝前注藥、光凝后注藥)治療，旨在為DR聯(lián)合治療提供新方向。

1對象和方法

1.1對象前瞻性研究。選取2018-01/2019-01我院收治的DR患者120例191眼作為研究對象。按隨機(jī)數(shù)字表法分為4組：A組患者30例44眼行單純激光光凝治療，其中男13例19眼，女17例25眼；年齡40～76(平均55.6±7.9)歲；糖尿病病程5～18 (平均10.4±6.2)a；PPDR 15例23眼，增殖性DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)15例21眼(早期PDR 10例14眼，高危PDR 5例7眼)。B組患者30例46眼行抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療，其中男14例21眼，女16例25眼；年齡41～77(平均55.9±7.5)歲；糖尿病病程5～19(平均10.5±6.4)a；PPDR 16例24眼，PDR 14例22眼(早期PDR 10例15眼，高危PDR 4例7眼)。C組患者30例49眼行激光光凝后延遲抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療，其中男15例24眼，女15例25眼；年齡39～76(平均55.4±8.2)歲；糖尿病病程5～19(平均10.7±6.5)a；PPDR 15例26眼，PDR 15例23眼(早期PDR 10例17眼，高危PDR 5例6眼)。D組患者30例52眼行抗VEGF藥物玻璃體腔注射后延遲激光光凝治療，其中男14例25眼，女16例27眼；年齡40～77(平均56.1±8.1)歲；糖尿病病程5～18(平均10.5±6.4)a；PPDR 16例28眼，PDR 14例24眼(早期PDR 9例17眼，高危PDR 5例7眼)。四組患者性別構(gòu)成、年齡、糖尿病病程、DR分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，全身狀況良好，血壓<130/80mmHg，糖化血紅蛋白<7.0%；(2)經(jīng)眼底檢查、眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)確診為PPDR、PDR；(3)黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)>250μm；(4)散瞳檢查無其他眼底疾??；(5)入組前未接受玻璃體腔注藥或視網(wǎng)膜光凝術(shù)等眼底治療；(6)無青光眼、白內(nèi)障、角膜病變、葡萄膜炎等眼部疾病；(7)屈光間質(zhì)透明；(8)均為本市常住居民，有固定聯(lián)系方式，可完成隨診。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)既往有眼部外傷史；(2)合并黃斑變性、黃斑前膜、黃斑裂孔、黃斑部新生血管等眼底疾?。?3)合并視神經(jīng)病變、葡萄膜炎等影響視力或?qū)е曼S斑水腫的其他眼部疾病；(4)單純糖尿病；(5)觀察期間因病情進(jìn)展需行玻璃體手術(shù)者；(6)存在眼內(nèi)注藥禁忌者；(7)不能完成隨訪者。

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法術(shù)前均完善眼科常規(guī)檢查，排除手術(shù)禁忌證，所有手術(shù)均由同一術(shù)者完成。(1)激光光凝治療：術(shù)前0.5h復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳，術(shù)前15min鹽酸丙美卡因結(jié)膜麻醉，依據(jù)FFA檢查結(jié)果行激光光凝治療，F(xiàn)FA提示黃斑區(qū)熒光素滲漏行黃斑區(qū)格柵樣光凝，視網(wǎng)膜周邊無灌注區(qū)行局灶性視網(wǎng)膜光凝，分2～3次行視網(wǎng)膜激光光凝。采用多波長眼底激光儀，選擇567nm黃激光，避開黃斑乳頭束，滲漏區(qū)黃斑區(qū)格柵樣光凝，距黃斑中心凹500μm“C”形格柵樣多點(diǎn)激光光凝，光斑直徑100μm，曝光時間0.05s，能量10mW，強(qiáng)度Ⅰ～Ⅱ級光斑，以局部產(chǎn)生灰白色光凝斑或周圍呈現(xiàn)淡白色暈輪為宜；再行局灶性視網(wǎng)膜光凝，光斑直徑200～300μm，能量120～300mW，時間0.05～0.2s，光斑間隔1～2個光斑直徑，以血管弓外向4象限周邊行播散性光凝，小能量開始，循序漸進(jìn)增大，直至出現(xiàn)Ⅰ級光斑反應(yīng)。術(shù)后2～3mo復(fù)查FFA，出現(xiàn)無灌注區(qū)或新生血管時及時補(bǔ)充激光光凝。(2)玻璃體腔內(nèi)藥物注射：術(shù)前3d左氧氟沙星點(diǎn)眼，4次/d，術(shù)前0.5h復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳，術(shù)前15min鹽酸丙美卡因結(jié)膜麻醉，消毒鋪巾，開瞼器開瞼，聚維酮碘、生理鹽水沖洗結(jié)膜，顳上角膜后方4.0mm處進(jìn)針，垂直眼球壁，深度1cm，確定針頭進(jìn)入玻璃體腔內(nèi)后，注射雷珠單抗0.05mL，退針頭，棉簽按壓針眼，術(shù)后左氧氟沙星點(diǎn)眼2wk。術(shù)后1～2mo復(fù)查OCT，若CMT>400μm再次行玻璃體腔內(nèi)藥物注射。C組患者3wk內(nèi)完成全視網(wǎng)膜激光光凝，激光光凝1wk后玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗。D組患者玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗3wk后行全視網(wǎng)膜激光光凝。

組別眼數(shù)治療前治療后1wk治療后1mo治療后3mo治療后6moA組440.38±0.120.31±0.07a0.28±0.05a0.26±0.05a0.25±0.03aB組460.39±0.140.30±0.05a0.29±0.04a0.27±0.04a0.26±0.03aC組490.40±0.130.27±0.04a0.25±0.07a0.22±0.05a0.23±0.05aD組520.41±0.110.25±0.03a0.22±0.05a0.19±0.06a0.22±0.04at1,P10.768,0.4443.426,<0.0012.353,0.0203.851,<0.0012.305,0.023t2,P21.277,0.2045.139,<0.0015.858,<0.0016.140,<0.0014.093,<0.001t3,P30.360,0.7183.238,<0.0013.390,<0.0015.360,<0.0013.517,<0.001t4,P40.790,0.4316.081,<0.0017.586,<0.0017.659,<0.0015.541,<0.001t5,P50.418,0.6762.853,0.0052.489,0.0142.720,0.0071.113,0.268

注：A組：行單純激光光凝治療；B組：行抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療；C組：行激光光凝后延遲抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療；D組：行抗VEGF藥物玻璃體腔注射后延遲激光光凝治療。aP<0.05vs同組術(shù)前。t1，P1：A組vsC組；t2，P2：A組vsD組；t3，P3：B組vsC組；t4，P4：B組vsD組；t5，P5：C組vsD組。

組別眼數(shù)治療前治療后1wk治療后1mo治療后3mo治療后6moA組4418.35±3.7218.36±4.0117.89±4.1318.01±3.7818.53±3.92B組4618.41±3.8318.42±3.9717.85±4.3118.21±3.9718.43±4.11C組4918.45±3.7618.53±3.8417.26±5.0118.26±4.0118.63±4.23D組5218.51±3.8118.63±4.0117.63±4.9618.17±3.6518.57±3.69

注：A組：行單純激光光凝治療；B組：行抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療；C組：行激光光凝后延遲抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療；D組：行抗VEGF藥物玻璃體腔注射后延遲激光光凝治療。

1.2.2觀察指標(biāo)治療(激光光凝和/或抗VEGF藥物注射完畢)后隨訪6mo，觀察各組患者的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、CMT、激光光凝和抗VEGF治療情況、并發(fā)癥發(fā)生情況及黃斑水腫復(fù)發(fā)情況。(1)視力：分別于治療前、治療后1wk，1、3、6mo采用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表測定BCVA，結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分變角對數(shù)(LogMAR)視力進(jìn)行分析。(2)眼壓：分別于治療前、治療后1wk，1、3、6mo采用非接觸式眼壓計(jì)測定眼壓的變化，每次均連續(xù)測定3次取均值。(3)CMT：采用OCT儀自動測定中心凹視網(wǎng)膜色素上皮內(nèi)側(cè)至神經(jīng)纖維層內(nèi)側(cè)垂直距離，黃斑部視網(wǎng)膜水腫或出血時，以視盤顳側(cè)2PD，下側(cè)1.5PD作為黃斑中心凹測定CMT，均由同一高資歷眼科醫(yī)師完成測定，每次均重復(fù)掃描測定3次取均值。(4)激光光凝和抗VEGF治療情況：記錄A、C、D組患者激光光凝次數(shù)及治療參數(shù)，包括激光能量、光斑數(shù)量、激光能量密度[(激光能量×曝光時間)/光凝面積]、激光次數(shù)；記錄B、C、D組患者抗VEGF注射次數(shù)。(5)并發(fā)癥：記錄各組患者眼壓增高、眼內(nèi)炎、球結(jié)膜下出血、醫(yī)源性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等與治療相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生情況。(6)黃斑水腫：隨訪期間行OCT檢查，觀察糖尿病性黃斑水腫復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)評價標(biāo)準(zhǔn)：OCT測定CMT>170μm，可見黃斑中心凹神經(jīng)上皮層增厚或結(jié)構(gòu)消失[13]。

2結(jié)果

2.1各組患者治療前后BCVA比較治療前后，四組患者BCVA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=15.752，F(xiàn)時間=19.095，F(xiàn)交互=14.837，均P<0.001)。治療前，四組患者BCVA兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后不同時間四組患者BCVA均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C、D組患者治療后不同時間BCVA均優(yōu)于A、B組，D組患者治療后1wk，1、3mo BCVA優(yōu)于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2各組患者治療前后眼壓比較治療前后，四組患者眼壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.219，P組間=0.826；F時間=0.514，P時間=0.608；F交互=0.706，P交互=0.481)，見表2。

組別眼數(shù)治療前治療后1wk治療后1mo治療后3mo治療后6moA組44337.52±50.63320.25±8.26a301.45±9.87a286.81±8.41a270.26±5.76aB組46340.61±49.75320.31±7.96a300.02±10.05a287.63±7.65a271.52±6.01aC組49342.79±51.54308.52±4.73a283.47±7.56a261.23±5.76a258.45±8.63aD組52341.63±50.96305.26±3.52a276.36±9.63a250.23±10.14a255.41±7.36at1,P10.496,0.6208.510,<0.0019.918,<0.00117.259,<0.0017.670,<0.001t2,P20.394,0.6938.697,<0.00112.575,<0.00119.021,<0.00110.859,<0.001t3,P30.209,0.9348.839,<0.0019.106,<0.00119.076,<0.0018.513,<0.001t4,P40.099,0.9209.255,<0.00111.892,<0.00120.397,<0.00111.772,<0.001t5,P50.113,0.9093.944,<0.0014.110,<0.0016.648,<0.0011.908,0.059

注：A組：行單純激光光凝治療；B組：行抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療；C組：行激光光凝后延遲抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療；D組：行抗VEGF藥物玻璃體腔注射后延遲激光光凝治療。aP<0.05vs同組術(shù)前。t1，P1：A組vsC組；t2，P2：A組vsD組；t3，P3：B組vsC組；t4，P4：B組vsD組；t5，P5：C組vsD組。

組別眼數(shù)激光能量(mW)光斑數(shù)量(個)激光能量密度[mW/(ms·μm2)]激光次數(shù)(次)注藥次數(shù)(次)A組44436.35±20.652176.86±40.631.79±0.313.51±0.37-B組46----3.46±0.47C組49368.61±16.231932.56±26.250.57±0.232.63±0.172.23±0.33D組52330.75±30.671875.26±30.450.49±0.132.54±0.342.12±0.23F42.24321.59146.96632.88737.987P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001t1,P117.676,<0.00134.784,<0.00121.674,<0.00114.986,<0.00114.835,<0.001t2,P219.410,<0.00141.509,<0.00127.533,<0.00113.375,<0.00118.245,<0.001t3,P37.684,<0.00110.101,<0.0012.167,0.0031.666,0.0981.952,0.053

注：A組：行單純激光光凝治療；B組：行抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療；C組：行激光光凝后延遲抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療；D組：行抗VEGF藥物玻璃體腔注射后延遲激光光凝治療。除注藥次數(shù)外：t1，P1：A組vsC組；t2，P2：A組vsD組；t3，P3：C組vsD組。注藥次數(shù)：t1，P1：B組vsC組；t2，P2：B組vsD組；t3，P3：C組vsD組。

表5 各組患者并發(fā)癥情況比較 眼(%)

組別眼數(shù)眼壓增高眼內(nèi)炎球結(jié)膜下出血晶狀體混濁玻璃體積血合計(jì)A組442(4.5)1(2.3)1(2.3)2(4.5)1(2.3)7(15.9)B組463(6.5)1(2.2)2(4.3)1(2.2)07(15.2)C組492(4.1)001(2.0)2(4.1)5(10.2)D組522(3.8)01(1.9)1(1.9)1(1.9)5(9.6) χ2-----1.403P0.2420.5210.7910.8400.5840.705

注：A組：行單純激光光凝治療；B組：行抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療；C組：行激光光凝后延遲抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療；D組：行抗VEGF藥物玻璃體腔注射后延遲激光光凝治療。-：采用Fisher確切概率法。

2.3各組患者治療前后CMT比較治療前后，四組患者CMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=18.044，F(xiàn)時間=21.725，F(xiàn)交互=15.765，均P<0.001)。治療前，四組患者CMT兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后不同時間四組患者CMT均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C、D組患者治療后不同時間CMT均低于A、B組，D組患者治療后1wk，1、3mo CMT低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4各組患者激光光凝和抗VEGF治療情況比較A、C、D組患者激光能量、光斑數(shù)量、激光能量密度及激光次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=42.243、21.591、46.966、32.887，均P<0.001)，C、D組患者激光能量、光斑數(shù)量、激光能量密度及激光次數(shù)均低于A組，D組患者激光能量、光斑數(shù)量、激光能量密度均低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B、C、D患者玻璃體腔注藥次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=37.987，P<0.001)，C、D組患者注藥次數(shù)少于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C、D組患者激光次數(shù)和注藥次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.5各組患者并發(fā)癥情況比較隨訪期間，四組患者均未出現(xiàn)醫(yī)源性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等與治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

2.6各組患者黃斑水腫復(fù)發(fā)情況比較隨訪期間，A、B、C、D組患者黃斑水腫復(fù)發(fā)分別為3眼(6.8%)、4眼(8.7%)、2眼(4.1%)、1眼(1.9%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.455)，且均發(fā)生于治療后3～5mo，予抗VEGF藥物治療后改善。

3討論

DR發(fā)病與缺氧、缺血、高糖環(huán)境誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管微循環(huán)破壞有關(guān)，隨病程進(jìn)展，約有8%DR患者進(jìn)展為PDR，最終導(dǎo)致視力喪失[14]。VEGF系誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管生成的關(guān)鍵因子，是導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管滲漏的主要原因，同時也是引起DR進(jìn)展的危險因子[15]。糖尿病患者機(jī)體長期處于高糖狀態(tài)，糖基化產(chǎn)物及反應(yīng)活性氧生成增多，加劇眼內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)蛋白激酶C激活，促成VEGF表達(dá)[16-17]。其通過與視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體結(jié)合，以酪氨酸蛋白激酶磷酸化途徑破壞細(xì)胞內(nèi)皮功能，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移行，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提升細(xì)胞通透性，削弱血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能，造成血液成分滲出，引起視網(wǎng)膜功能障礙，加重DR病情[18]。目前玻璃體腔內(nèi)注藥及視網(wǎng)膜激光光凝是治療DR的常用手段。國內(nèi)外報(bào)道已證實(shí)，視網(wǎng)膜激光光凝聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注藥對DR患者視力改善優(yōu)于單純視網(wǎng)膜激光光凝[19-20]。李瑾等[21]對120例PDR患者分別應(yīng)用激光光凝、光凝聯(lián)合抗VEGF藥物玻璃體腔內(nèi)注射治療，隨訪6mo發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組BCVA優(yōu)于單純光凝組。本研究發(fā)現(xiàn)，激光光凝聯(lián)合抗VEGF藥物雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注藥的C、D組患者視力、CMT改善均優(yōu)于單純激光光凝與單純注藥組，與上述結(jié)論相同，表明光凝聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注藥治療DR療效優(yōu)于單純應(yīng)用光凝或玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物，分析其機(jī)制是由于視網(wǎng)膜激光光凝破壞視網(wǎng)膜色素上皮復(fù)合體，降低視網(wǎng)膜外層氧耗，減輕內(nèi)層缺氧，增強(qiáng)視網(wǎng)膜內(nèi)層氧化，改善視網(wǎng)膜組織缺氧狀態(tài)，抑制VEGF釋放，減少新生血管生成，促使新生血管萎縮；抗VEGF藥物玻璃體腔內(nèi)注射，可與VEGF-A等亞型結(jié)合，進(jìn)一步抑制新生血管生成，防止血管滲漏，降低血管通透性，改善黃斑解剖結(jié)構(gòu)及視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)缺氧、缺血，進(jìn)而改善視網(wǎng)膜功能[22-23]。

但對抗VEGF與激光光凝聯(lián)合治療時機(jī)尚存在爭論。有國外研究者認(rèn)為，光凝后延遲玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物可在較短時間內(nèi)快速改善患者視力[24]。而國內(nèi)專家更傾向于先行玻璃體腔內(nèi)注藥減輕黃斑水腫，消退視網(wǎng)膜新生血管后行激光光凝處理[25]。但目前臨床上圍繞延遲激光光凝或延遲抗VEGF治療DR的文獻(xiàn)較少。本研究中，C組患者激光光凝后延遲行抗VEGF藥物玻璃體腔內(nèi)注藥，D組患者先行玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物，延遲激光光凝，結(jié)果發(fā)現(xiàn)D組患者治療后1wk，1、3mo BCVA及CMT均優(yōu)于C組，表明延遲光凝對視力及黃斑水腫改善優(yōu)于延遲注藥，考慮機(jī)制可能為先行玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物可減輕視網(wǎng)膜水腫、抑制新生血管形成，此時視網(wǎng)膜呈現(xiàn)“干燥”狀態(tài)，更利于激光光凝，降低出血風(fēng)險，優(yōu)化光斑反應(yīng)及光凝療效[26]；尤其抗VEGF治療后，在較低激光能量下即可獲取滿意的療效，提升激光凝固效應(yīng)，減少視網(wǎng)膜氧耗，進(jìn)而改善視力，減輕黃斑損害。

本研究發(fā)現(xiàn)，C、D組患者激光能量、光斑數(shù)量、激光能量密度均低于A組，表明聯(lián)合抗VEGF治療可減少激光光凝能量，實(shí)現(xiàn)“低強(qiáng)度”光凝，減少激光所致?lián)p傷。且D組患者激光能量、光斑數(shù)量、激光能量密度低于C組，表明玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物后視網(wǎng)膜黃斑水腫減輕，行光凝治療時所需能量減少，進(jìn)而降低激光對視網(wǎng)膜所造成的損傷。此外，雷珠單抗等抗VEGF藥物雖可控制DR新生血管生成，但價格高昂，藥物半衰期短，需反復(fù)注射，大部分患者經(jīng)濟(jì)壓力較大[27]。如何減少注射次數(shù)已成為眼科研究者關(guān)注的重點(diǎn)課題。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用光凝和玻璃體腔內(nèi)注藥的C、D組患者光凝次數(shù)及注藥次數(shù)均較單純應(yīng)用光凝或玻璃體腔內(nèi)注藥的A、B組少，提示聯(lián)合治療有利于減少抗VEGF藥物注射及激光光凝次數(shù)，進(jìn)而降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，我們發(fā)現(xiàn)，各組治療不同時間眼壓均無明顯改變，同時各并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)激光光凝聯(lián)合抗VEGF治療DR有較高的安全性。隨訪期間，C、D組患者糖尿病性黃斑水腫復(fù)發(fā)率略低于A、B組，分析激光光凝與玻璃體腔內(nèi)抗VEGF藥物注射聯(lián)合治療可通過協(xié)同降低VEGF水平，減輕微血管滲漏及激光光凝所致炎癥反應(yīng)，進(jìn)而避免黃斑水腫發(fā)生，保護(hù)患者視功能。但本研究以上數(shù)據(jù)未呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與統(tǒng)計(jì)樣本數(shù)量少及觀察時間短有關(guān)，需擴(kuò)充樣本量，延長隨訪時間以進(jìn)一步論證。值得注意的是，本研究納入患者眼內(nèi)炎發(fā)生率較相關(guān)文獻(xiàn)[28]統(tǒng)計(jì)報(bào)道數(shù)據(jù)高，可能與本組入選病例年齡偏大，基礎(chǔ)免疫抵抗力差，對病原體抵抗力低，眼表細(xì)菌多及個體對抗菌藥物反應(yīng)性差有關(guān)，后續(xù)需進(jìn)一步展開眼內(nèi)炎病原菌培養(yǎng)，確定感染原因，以期為感染預(yù)防提供依據(jù)。

綜上所述，DR患者應(yīng)用激光光凝聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物治療對視力及黃斑水腫改善優(yōu)于單純激光光凝或玻璃體腔內(nèi)注藥治療，可減少光凝能量、光凝次數(shù)及抗VEGF注藥次數(shù)，且先行玻璃體腔內(nèi)注藥后延遲激光光凝對DR患者視力及黃斑水腫改善更明顯。但本研究樣本量較少，隨訪觀察時間短，尚存在一定的局限性，后續(xù)需進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量，延長隨訪時間，展開大樣本、多中心研究，驗(yàn)證玻璃體腔內(nèi)注藥聯(lián)合激光光凝治療DR的可行性及最佳治療時機(jī)。