發(fā)熱伴血小板減少綜合征的診療進(jìn)展

陳巧 李玲 彭程

[摘要] 發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS）是由一種布尼亞病毒科白蛉病毒屬的病毒（又稱SFTS病毒）引起的傳染性疾病。該病在中國(guó)、韓國(guó)、日本等地均有報(bào)道。但是，目前尚沒有針對(duì)該病比較可信的臨床治療方法，因此早期確診對(duì)于阻止病毒傳播以及提高患者存活率尤為重要。本文主要對(duì)該病的診斷以及防治研究進(jìn)展進(jìn)行概述，為后續(xù)研究提供參考。

[關(guān)鍵詞] 發(fā)熱伴血小板減少綜合征;臨床;診斷;治療

[中圖分類號(hào)] R510? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（a）-0044-04

[Abstract] Severe fever with thrombocytopenia syndrome （SFTS） is a infectious disease caused by the Phlebovirus belonging to the Bunyaviridae family （also known as SFTS virus）. The disease has been reported in China， South Korea and Japan. However there is no credible clinical treatment for this disease. Therefore， early diagnosis of the disease is particularly important to prevent viral transmission and improve patient survival. This article mainly summarizes the diagnosis， prevention and treatment of the disease， and provides reference for subsequent research.

[Key words] Severe fever with thrombocytopenia syndrome; Clinical; Diagnose; Treatment

發(fā)熱伴血小板減少綜合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）是發(fā)現(xiàn)于中國(guó)[1-2]、韓國(guó)[3]、日本[4-5]的傳染病，最近越南亦有報(bào)道[6]。該病主要由布尼亞病毒科的一種新型靜脈病毒引起。2016年，國(guó)際病毒分類委員會(huì)第10號(hào)報(bào)告將此病毒正式命名為SFTS病毒（SFTSV），屬于布尼亞病毒科白蛉病毒屬。在疾病流行區(qū)域，SFTSV主要感染老年人群，且死亡年齡多為50歲以上[7]。本文將有關(guān)SFTS的診斷與治療進(jìn)展作一簡(jiǎn)要概述

1 流行病學(xué)

長(zhǎng)角血蜱最初被認(rèn)為是病原傳播的主要載體，后來發(fā)現(xiàn)其他蜱蟲也可傳播病毒[8]。另外，接觸感染者的血液也可導(dǎo)致人與人之間的傳播[9]。2009年，該病毒在中國(guó)中部被發(fā)現(xiàn)之后，在日本和韓國(guó)也有出現(xiàn)相關(guān)報(bào)道。Fu等[10]在疾病流行地區(qū)進(jìn)行血清學(xué)調(diào)查研究，結(jié)果顯示約有4.3%的人群感染SFTSV。2011～2016年，中國(guó)每年有1000～2500例感染SFTSV，病死率約為5.3%，且該病在中國(guó)的爆發(fā)高峰期是每年5～7月，丘陵樹木繁茂的環(huán)境爆發(fā)率最高[8]。自2013年以來，韓國(guó)報(bào)道其確診的病例數(shù)<100例/年，但致死率高達(dá)32.6%，爆發(fā)高峰期為每年7～10月[11]。在日本，2012年確診11例，其中6例死亡;2015年確診161例，其爆發(fā)高峰期為每年4～8月[8]。

2 臨床特征和診斷

2.1 SFTS臨床特征

SFTS主要臨床表現(xiàn)為迅速發(fā)生高熱，胃腸道癥狀和出血傾向[4-5]。若患者伴有出血癥狀或意識(shí)惡化則表現(xiàn)為預(yù)后不良，大多數(shù)患者血小板減少、白細(xì)胞減少[12]。SFTSV感染的潛伏期為7～14 d，包括3個(gè)臨床階段：發(fā)燒、多器官功能障礙（MOD）和恢復(fù)期[5]。臨床上主要以高燒（>38℃）和血小板減少（<1×106/mL）作為SFTS的標(biāo)志，同時(shí)伴隨其他常見癥狀如腹痛、腹瀉、嘔吐等[12]。

該病從感染到疾病發(fā)作的潛伏期通常為7～14 d，平均9 d[13]。SFTS病理特征[14-15]包括：①嚴(yán)重SFTS患者患有嗜血細(xì)胞綜合征（HLH）;②淋巴結(jié)可檢測(cè)到SFTSV抗原;③SFTSV抗原有兩種分布模式，一種是在大部分的組織器官中存在，另一種是在部分組織器官中存在;④中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）病理損傷的患者可檢測(cè)到SFTSV抗原;⑤患者的下呼吸道和肺部有時(shí)可檢測(cè)到真菌感染。

2.2 SFTS診斷

實(shí)驗(yàn)室常用疾病標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，包括血小板、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，相關(guān)酶水平升高，如乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酸激酶[16]。由于SFTS的臨床表現(xiàn)無特異性，難與其他疾?。ㄈ缛肆＜?xì)胞無形體病、流行性出血熱、鉤端螺旋體病等）鑒別[17]。因此，實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢測(cè)對(duì)疾病的確診非常必要。研究發(fā)現(xiàn)[18]，可使用犬巨噬細(xì)胞（DH82）、非洲綠猴腎細(xì)胞（Vero）以及Vero E6細(xì)胞進(jìn)行SFTSV分離培養(yǎng)。目前病毒分離培養(yǎng)也是疾病確診最直接的方法，但該方法耗時(shí)較長(zhǎng)且技術(shù)水平要求較高，難以推廣。

實(shí)驗(yàn)室更多使用分子生物學(xué)方法進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)，如逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）和反轉(zhuǎn)錄環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)（RT-LAMP），該方法具有較高的靈敏度和特異度[19-20]?；颊甙l(fā)病1周后，SFTSV特異性抗體水平開始升高，特異性IgG抗體于發(fā)病后6個(gè)月達(dá)到最高峰，5年內(nèi)可持續(xù)檢測(cè)到抗體水平;特異性IgM抗體則于發(fā)病后4周達(dá)到最高峰，持續(xù)時(shí)間約1年[21]。因此，使用雙抗原夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法和間接ELISA法可檢測(cè)人血清中的SFTSV，以及針對(duì)SFTSV結(jié)構(gòu)蛋白（NP）的IgG和IgM抗體[21]。

在中國(guó)，實(shí)驗(yàn)室確診SFTS需滿足以下一個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)[23-24]：①血清/血液中的病毒核酸檢測(cè);②病毒特異性IgM抗體陽性;③恢復(fù)期較急性期病毒特異性IgG抗體滴度增加4倍;④患者樣本能分離出SFTSV。在日本，則需要發(fā)燒>38℃，出現(xiàn)胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黑便），白細(xì)胞減少（<4×109/L），血小板減少（<100×109/L），天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶水平升高等才能確診[25]。實(shí)際診斷過程中，疾病確診需結(jié)合臨床表現(xiàn)以及實(shí)驗(yàn)室診斷。

3 治療

3.1 利巴韋林

Shimojima等[26]對(duì)接種SFTSV之前和之后3 d使用抗病毒藥利巴韋林進(jìn)行干預(yù)的體外試驗(yàn)研究顯示，SFTSV接種之前使用該藥物干預(yù)可顯著抑制病毒復(fù)制，但接種SFTSV之后其抑制效果顯著下降。但利巴韋林與干擾素聯(lián)用顯著抑制SFTSV的復(fù)制[27]。故抗病毒藥在體外對(duì)SFTSV的復(fù)制有抑制作用，但需要選擇合適的干預(yù)時(shí)間或與其他藥物聯(lián)合使用。目前對(duì)于利巴韋林治療SFTS患者尚無令人信服的治療結(jié)果[28]，再加上利巴韋林導(dǎo)致溶血及血淀粉酶增高等不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用尚有爭(zhēng)議[28]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[26-27，29-31]，抗病毒藥利巴韋林、法匹拉韋、抗瘧藥阿莫地喹、含有中和抗體的血清對(duì)SFTSV復(fù)制具有抑制作用。

3.2 法匹拉韋

法匹拉韋是一種批準(zhǔn)在日本臨床使用的口服藥物，最早由日本制藥公司富山化學(xué)株式會(huì)社開發(fā)[32]。法匹拉韋屬于吡嗪衍生物，對(duì)各種RNA病毒具有廣泛的抗病毒活性。Tani等[29]發(fā)現(xiàn)腹腔注射法匹拉韋60 mg/（kg·d）或300 mg/（kg·d），可完全保護(hù)小鼠免受致死性感染，且口服同等劑量的藥物可達(dá)到同樣效果。另外，300 mg/（kg·d）法匹拉韋治療SFTSV小鼠，可使其病毒血癥消失[33]。Gowen等[34]實(shí)驗(yàn)結(jié)果也與之相似。目前有關(guān)此藥物的研究處于實(shí)驗(yàn)階段，尚無該藥應(yīng)用于人體的報(bào)道。

3.3 支持治療

由于目前尚無特異性的抗病毒療法，SFTS的治療主要以支持治療為主。常見的支持治療包括補(bǔ)液、維持電解質(zhì)平衡、輸入新鮮冰凍的血漿和血小板。韓國(guó)科學(xué)家最近報(bào)道[35-37]，SFTS患者在服用或不服用利巴韋林的情況下成功接受了血漿置換（PE）治療。此外，Oh等[38]研究結(jié)果顯示，早期PE組患者的死亡率與非PE組無差異，但早期PE組患者存活時(shí)間長(zhǎng)于非PE組。因此，PE在SFTS患者治療中的功效還需進(jìn)一步研究。

4 SFTSV預(yù)防

有關(guān)SFTSV疫苗的研究有兩次報(bào)道。①Liu等[39]使用C57BL/6小鼠皮下注射重組SFTSV非結(jié)構(gòu)（NS）蛋白，進(jìn)行小鼠攻毒實(shí)驗(yàn)，并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)病毒復(fù)制有抑制作用;②Jung等[40]將編碼SFTSV NP和NS質(zhì)粒利用納米技術(shù)合成DNA疫苗給予BALB/c小鼠，與NP質(zhì)粒比較，轉(zhuǎn)染NS質(zhì)粒后，CD8+/CD4+細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的釋放存在顯著差異，提示，NS質(zhì)粒刺激γ-干擾素（IFN-γ）分泌的細(xì)胞含量更高。故目前尚無針對(duì)SFTSV的有效疫苗，其預(yù)防措施主要依靠切斷傳播途徑，如防止蜱蟲叮咬，避免接觸SFTS患者的血液、分泌物或排泄物，加強(qiáng)健康教育。

5 小結(jié)

SFTSV具有廣泛的動(dòng)物宿主和引起人類嚴(yán)重感染的能力，已對(duì)公眾健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。該病臨床表現(xiàn)無特異性，且目前并沒有經(jīng)許可的疫苗或針對(duì)性治療藥物。雖然有抗病毒藥利巴韋林治療SFTSV的描述性報(bào)道，但并無令人信服的治療效果。因此，對(duì)該病毒的連續(xù)監(jiān)測(cè)和分子檢測(cè)對(duì)于SFTSV感染的早期確診非常重要。由于SFTSV出現(xiàn)的時(shí)間并不是很久，其病毒進(jìn)化、系統(tǒng)發(fā)育、遺傳變異機(jī)制還沒有進(jìn)行深入研究，故沒有發(fā)現(xiàn)動(dòng)物模型可以觀察到人類的所有臨床癥狀。因此，應(yīng)加強(qiáng)SFTS的基礎(chǔ)研究，同時(shí)尋找疾病發(fā)病過程的有效動(dòng)物模型，為疫苗和新藥的開發(fā)提供基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2019-09-03? 本文編輯：劉明玉）