晚期膀胱癌PD-1/PD-L1抑制劑治療的研究進(jìn)展

李彥澤 王磊 陳志遠(yuǎn)

[摘要] 膀胱癌作為泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)腫瘤，目前常見(jiàn)的治療方法包括手術(shù)治療和化療，然而對(duì)于晚期膀胱癌患者的療效仍不盡如人意。近年來(lái)，隨著以程序性細(xì)胞死亡分子1（PD-1）/程序性細(xì)胞死亡分子配體1（PD-L1）抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療的出現(xiàn)，使晚期膀胱癌的治療出現(xiàn)了新的希望。PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合，從而阻斷負(fù)性免疫調(diào)節(jié)信號(hào)，進(jìn)而提高抗腫瘤免疫活性。本文將通過(guò)分析臨床試驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)和結(jié)果對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑在晚期膀胱癌治療中的作用機(jī)制、現(xiàn)況及不良反應(yīng)等進(jìn)行綜述，為晚期膀胱癌患者的臨床治療提供幫助。

[關(guān)鍵詞] 晚期膀胱癌;程序性細(xì)胞死亡分子1/程序性細(xì)胞死亡分子配體1抑制劑;免疫檢查點(diǎn)抑制劑;免疫治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.14? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（a）-0040-05

[Abstract] Bladder cancer is a common cancer in the urinary system. The current common treatments include surgery and chemotherapy. However， the efficacy of patients with advanced bladder cancer is still unsatisfactory. In recent years， with the advent of immunotherapy represented by immunological checkpoint inhibitors such as programmed cell death 1 （PD-1）/programmed cell death ligation 1 （PD-L1） inhibitors， new treatments for advanced bladder cancer have emerged. PD-1/PD-L1 inhibitors block PD-1/PD-L1 binding， thereby blocking negative immune regulatory signals， then enhancing anti-tumor immune activity. This article will review the principles， current status and adverse effects of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of advanced bladder cancer through analyzing data and results in clinical trials， and provide assistance for the clinical treatment of patients with advanced bladder cancer.

[Key words] Advanced bladder cancer; Programmed cell death 1/programmed cell death ligation 1 inhibitor; Immunological checkpoint inhibitor; Immunotherapy

膀胱癌已經(jīng)成為常見(jiàn)的泌尿系惡性腫瘤之一，2017年美國(guó)有超過(guò)79 000例新發(fā)病例，在我國(guó)膀胱癌的發(fā)病率達(dá)到80.5/10萬(wàn)[1]。尿路上皮癌是膀胱癌中最常見(jiàn)的組織類(lèi)型，占90%以上。對(duì)于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療，目前以手術(shù)治療和膀胱灌注化療為主。對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的膀胱癌患者，如局部進(jìn)展期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期的患者，目前的治療方案是以順鉑為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化療，然而效果差強(qiáng)人意，5年生存率難以達(dá)到15%[2]。對(duì)于此類(lèi)患者的治療近三十年未見(jiàn)有明顯的進(jìn)展。近年來(lái)，隨著腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究，尤其是程序性細(xì)胞死亡分子1（PD-1）/程序性細(xì)胞死亡分子配體1（PD-L1）抑制劑研究的快速發(fā)展，為膀胱癌患者的治療帶來(lái)了新的方案。大量的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，到目前為止，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了5種PD-1/PD-L1抑制劑用于治療晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。2018年6月，我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)首個(gè)PD-1抑制劑上市。本文將對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑在晚期膀胱癌治療中的作用機(jī)制、現(xiàn)況及不良反應(yīng)等進(jìn)行綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑在膀胱癌治療中的作用機(jī)制

PD-1是T細(xì)胞表面上的一種抑制性跨膜受體，其有PD-L1和PD-L2兩種配體。PD-L2與PD-1的親和力較PD-L1高，但PD-L2的分布較PD-L1局限，所以目前研究多集中于PD-L1方向[3]。PD-1與PD-L1結(jié)合后會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞活性產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)的作用。同時(shí)，PD-1在免疫細(xì)胞被激活時(shí)會(huì)有一定的表達(dá)或上調(diào)。在正常人群中，這一機(jī)制可以防止免疫系統(tǒng)對(duì)于自身正常組織的損傷，在自身免疫耐受中發(fā)揮重要作用。而在腫瘤患者中，高表達(dá)的PD-1則成為了腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的“幫兇”[3]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，部分膀胱癌患者的腫瘤組織中可出現(xiàn)高表達(dá)的PD-L1，這可能是膀胱癌腫瘤逃逸的重要機(jī)制之一。研究結(jié)果表明，膀胱癌患者PD-L1的表達(dá)水平與疾病進(jìn)展、預(yù)計(jì)生存期、死亡風(fēng)險(xiǎn)等密切相關(guān)[4]。PD-1和PD-L1抑制劑就是通過(guò)阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，降低對(duì)于免疫細(xì)胞的負(fù)性調(diào)控作用，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答作用，從而起到抗腫瘤的效果[5]。

2 應(yīng)用于晚期膀胱癌治療的PD-1/PD-L1抑制劑

目前，對(duì)于局部晚期尿路上皮癌（aUC）或者轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，仍是以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療。然而，因?yàn)轱@著的毒性反應(yīng)，大約50%的患者不適合接受這種化療方案[6]。2016年，F(xiàn)DA通過(guò)了Atezolizumab作為鉑基治療后復(fù)發(fā)的二線用藥，這是首個(gè)用于晚期尿路上皮癌的PD-1/PD-L1抑制劑。此后，Nivolumab、Durvalumab、Avelumab、Pembroli-zumab等四種PD-1/PD-L1抑制劑相繼獲批。下面我們就已獲批的五種PD-1/PD-L1抑制劑進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

2.1 Atezolizumab

Atezolizumab是一種選擇性結(jié)合PD-L1的人源IgG1抗體，它是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于膀胱癌治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑[7]。Atezolizumab可以阻斷PD-L1與PD-1及CD80（B7.1）的結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤的免疫作用[8]。最初，在Ⅰa期臨床試驗(yàn)（NCT01375842）中，Atezolizumab在接受過(guò)鉑基化療的晚期膀胱癌患者中表現(xiàn)出了明顯且持久的抗腫瘤活性，并且治療的反應(yīng)率與腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性率呈正相關(guān)[9]?；谏鲜鲫P(guān)鍵性的研究進(jìn)展，F(xiàn)DA認(rèn)可Atezolizumab作為晚期膀胱癌治療的重大突破性藥物。

接下來(lái)的一項(xiàng)Ⅱ期單臂多中心臨床試驗(yàn)（IMvigor 210）旨在評(píng)價(jià)Atezolizumab在鉑基化療無(wú)效的局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者中的療效[10]。結(jié)果顯示，全部患者的客觀緩解率（ORR）為15%，總生存期（OS）為7.9個(gè)月，而PD-L1高表達(dá)患者的ORR為26%，OS為11.4個(gè)月，因此，PD-L1的表達(dá)水平可作為評(píng)判Atezolizumab治療預(yù)期的標(biāo)志物。2017年5月9日，Roche宣布IMvigor211臨床試驗(yàn)中，Atezolizumab在PD-L1高表達(dá)患者組中未能達(dá)到OS療效終點(diǎn)，與化療組相比并沒(méi)有明顯改善生存期[11]。

使用Atezolizumab最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（AE）是疲勞、腹瀉和瘙癢，還有因使用免疫治療引起的自身免疫癥狀，包括肝功能異常（3%）、肺炎（2%）和甲狀腺功能減退癥（7%）。

2.2 Nivolumab

Nivolumab是一種PD-1抑制劑，與PD-1有高親和力，可以阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合[12]。CheckMate 032（NCT01928394）是一項(xiàng)包括Ⅰ/Ⅱ期多臂多中心的臨床試驗(yàn)。其中，膀胱癌患者組包括3個(gè)試驗(yàn)組，從N3組（Nivolumab單藥治療，按3 mg/kg給藥，每2周給藥1次）結(jié)果可以看出，在PD-L1高表達(dá)的患者中，Nivolumab可以顯著提高患者的OS和ORR[13]。

CheckMate 275（NCT02387996）是一項(xiàng)Ⅱ期多中心單臂試驗(yàn)，旨在評(píng)估Nivolumab單藥治療的安全性和有效性[14]。與歷史對(duì)照ORR 10%相比，整體人群的ORR接近19.6%。PD-L1高表達(dá)患者的中位OS為11.3個(gè)月，與二線化療的歷史對(duì)照OS（6.98個(gè)月）相比有所提高[15]。在CheckMate 275試驗(yàn)中，約18%的受試者出現(xiàn)了3～4級(jí)AE。其中，最常見(jiàn)的AE是3～4級(jí)的腹瀉。研究中有3例患者死于Nivolumab治療，其中，肺炎、急性呼吸衰竭和心臟損害各1例。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）是疲勞（33%）、瘙癢（29%）和皮疹（15%）。

2.3 Durvalumab

Durvalumab是一種針對(duì)PD-L1的高親和力人IgG1κ單克隆抗體，其能阻斷PD-L1與PD-1和CD80（B7.1）的相互作用[16]。Study 1108（NCT01693562）是一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期非盲多中心臨床試驗(yàn)研究，包括了Durvalumab在晚期膀胱癌中的應(yīng)用[17]。在該項(xiàng)研究中，Durvalumab的治療響應(yīng)出現(xiàn)得迅速而持久：中位至緩解時(shí)間（TTR）僅為1.4個(gè)月，同時(shí)，45%的應(yīng)答患者有持續(xù)超過(guò)6個(gè)月的治療應(yīng)答，總體ORR為17.8%，在PD-L1高表達(dá)患者中ORR更是達(dá)到了27.6%。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS分別為1.5個(gè)月和18.2個(gè)月，1年總緩解率達(dá)到55.0%。Durvalumab耐受性良好，63.9%的患者出現(xiàn)TRAE，其中6.8%為3級(jí)及以上[18]。最常見(jiàn)的TRAE是疲勞（13.1%）、腹瀉（9.8%）和厭食（8.2%）。值得注意的是，截至目前還沒(méi)有出現(xiàn)治療相關(guān)死亡的報(bào)道[19]。

2.4 Avelumab

Avelumab（MSB0010718C）是一種人抗PD-L1 IgG1抗體，可選擇性抑制PD-1/PD-L1相互作用[20]。有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Avelumab可以通過(guò)ADCC途徑在體外誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞裂解，表明其可能存在其他的抗癌活性機(jī)制[21]。同時(shí)，Avelumab對(duì)天然免疫細(xì)胞沒(méi)有顯著影響，從而減少了對(duì)其毒性作用的擔(dān)憂[22]。JAVELIN Solid Tumor（NCT01772004）是一項(xiàng)Ⅰ期非盲多隊(duì)列臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Avelumab在鉑基化療不理想的膀胱癌患者中的療效[23]。該項(xiàng)研究結(jié)果顯示，總體ORR為17.3%，其中PD-L1高表達(dá)患者的ORR達(dá)到了25.6%。中位數(shù)總緩解期（DOR）為20.1個(gè)月，中位PFS為1.6個(gè)月，中位OS為8.2個(gè)月[24]。Avelumab耐受性良好，68.3%的患者出現(xiàn)了不同等級(jí)TRAE，其中最常見(jiàn)的是輸液相關(guān)反應(yīng)（23.3%）和疲勞（17.3%）。

2.5 Pembrolizumab

Pembrolizumab是一種抗PD-1人源IgG4抗體，破壞PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的結(jié)合，阻止T細(xì)胞中的抑制性信號(hào)傳導(dǎo)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫[25]。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-012[NCT01848834]）和Ⅱ期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-052[NCT02335424]）之后，KEYNOTE-045（NCT02256436）是一項(xiàng)Ⅲ期非盲的國(guó)際性臨床試驗(yàn)，542例鉑基化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期尿路上皮癌患者隨機(jī)選擇接受Pembrolizumab或化療[26]。結(jié)果顯示，Pembrolizumab組和化療組中位OS分別為10.3個(gè)月和7.4個(gè)月，12個(gè)月OS率分別為44.4%和30.2%，18個(gè)月OS率分別為36.1%和20.5%。值得注意的是，總體患者OS要比PD-L1高表達(dá)患者OS更長(zhǎng)，提示PD-L1高表達(dá)可能是不良預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志。Pembrolizumab組的ORR顯著高于化療組，超過(guò)12個(gè)月的持續(xù)緩解率前者也是明顯高于后者。值得注意的是，Pembrolizumab是唯一經(jīng)過(guò)大型隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的OS優(yōu)于化療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，因此其在鉑類(lèi)難治性晚期膀胱癌治療中具有最高證據(jù)等級(jí)。

就TRAE而言，Pembrolizumab發(fā)生的不同等級(jí)的AE更少，其中最常見(jiàn)的是瘙癢（19.5%）、疲勞（13.9%）和惡心（10.9%）。試驗(yàn)中出現(xiàn)了一例因治療相關(guān)性肺炎死亡的患者。

3 免疫相關(guān)不良反應(yīng)（IRAE）

PD-1/PD-L1抑制劑是免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的一種，通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)不僅增強(qiáng)了機(jī)體抗腫瘤免疫的能力，同時(shí)也使機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)于正常組織和器官產(chǎn)生反應(yīng)，由此而產(chǎn)生的一系列不良反應(yīng)，我們稱為IRAE。有文獻(xiàn)報(bào)道，IRAE的發(fā)生可能與T細(xì)胞過(guò)度活躍有關(guān)。這一類(lèi)不良反應(yīng)與一般的化療和靶向治療的不良反應(yīng)不同，主要是一些免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。常見(jiàn)的有腸炎、皮疹、瘙癢、黃疸、肺炎等[27]。每種不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)各不相同，出現(xiàn)的比例也千差萬(wàn)別，但大部分的IRAE可以通過(guò)停藥或者激素治療得以控制甚至可以逆轉(zhuǎn)[28]。

IRAE的嚴(yán)重程度以不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）來(lái)評(píng)估：1級(jí)為輕度，2級(jí)為中度，3級(jí)為重度，4級(jí)為威脅生命，5級(jí)為死亡。癥狀不同或者分級(jí)不等，患者需要進(jìn)行不同的治療，對(duì)于后續(xù)免疫治療應(yīng)用與否也不盡相同[29]。見(jiàn)表1。

4 小結(jié)

去年，美國(guó)科學(xué)家James P. Allison和日本科學(xué)家Tasuku Honju共享2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎(jiǎng)，以表彰兩人在開(kāi)創(chuàng)腫瘤免疫治療方法上做出的杰出貢獻(xiàn)。隨著諾貝爾獎(jiǎng)的頒發(fā)，腫瘤免疫治療這一新興抗腫瘤療法走進(jìn)了人們的視野。PD-1/PD-L1抑制劑是腫瘤免疫治療的一個(gè)重要部分，隨著研究和開(kāi)發(fā)的深入，多種PD-1/PD-L1抑制劑已被FDA批準(zhǔn)用于晚期膀胱癌的治療，部分藥物也逐步在我國(guó)上市。然而，隨著臨床應(yīng)用的增加，不可避免地會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的出現(xiàn)。如何監(jiān)測(cè)用藥過(guò)程中的指標(biāo)變化，如何合理地聯(lián)合用藥以避免不良反應(yīng)的發(fā)生，使患者獲得安全而有效的抗腫瘤療效，值得我們進(jìn)一步的思考和研究。但不可否認(rèn)的是，PD-1/PD-L1抑制劑的出現(xiàn)為“沉寂”多年的晚期膀胱癌治療帶來(lái)了新的希望。

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（收稿日期：2019-07-24? 本文編輯：李亞聰）