過敏患者雙相反應(yīng)的預(yù)測因素

周 潔，盧永新，楊耀鵬，黃 芩，韋 燾

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，云南玉溪 653100；2）昆明醫(yī)科大學(xué)教務(wù)處；3）圖書館，云南昆明 650500）

過敏反應(yīng)是一種系統(tǒng)性變態(tài)反應(yīng)，多數(shù)患者雖無生命危險(xiǎn)，但過敏患者可出現(xiàn)雙相反應(yīng)，須及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，如延誤診治，增加并發(fā)癥及死亡率[1]，這就為雙相反應(yīng)的預(yù)測和診治提出了重要要求。有學(xué)者認(rèn)為凡是治療過敏后再次出現(xiàn)任何復(fù)發(fā)癥狀的患者均應(yīng)考慮為雙相反應(yīng)，此外也有認(rèn)為達(dá)到治療的癥狀才應(yīng)作為雙相反應(yīng)患者[2-3]。然而，對(duì)于發(fā)作時(shí)間指南一致認(rèn)為首次治療后4～24 h 是發(fā)生雙相反應(yīng)的高危時(shí)間段[1，4，5]。但也有學(xué)者認(rèn)為繼發(fā)的雙相反應(yīng)一般發(fā)生在8 小時(shí)內(nèi)[6]，目前的指南建議對(duì)患者進(jìn)行至少4 小時(shí)的監(jiān)測，如果有必要，監(jiān)測8～10 h 或更長時(shí)間[7]，究其原因是，雙相反應(yīng)發(fā)生的預(yù)測因素不明。

有研究表明[7-8]：呼吸困難、糖皮質(zhì)激素使用、抗組胺藥物使用、過敏史，不明過敏源，腹瀉，氣喘可能是雙相反應(yīng)的影響因素。Alqurashi 等[9]認(rèn)為發(fā)病后就診時(shí)間大于90 min，脈壓增大，腎上腺是超過1 支，β 激動(dòng)劑，也與雙相反應(yīng)發(fā)生相關(guān)，但雙相反應(yīng)發(fā)生概率、時(shí)間、過敏治療、危險(xiǎn)因素，雖然有較多研究，但由于發(fā)生率較低，所以各研究結(jié)果各不相同，一直未能達(dá)成共識(shí)[10-11]。因此，篩選風(fēng)險(xiǎn)因素，快速準(zhǔn)確鑒別雙相反應(yīng)發(fā)生概率成為研究的熱點(diǎn)。本次研究主要通過回顧性分析來院就診的過敏患者，篩選發(fā)生雙相反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，對(duì)過敏患者雙相反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，從而降低高危人群風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化醫(yī)療資源配置。

1 資料與方法

1.1 研究人群

患者來源：2013 年1 月1 日至2018 年12 月31 日期間，急診科診治的過敏患者。排除危重患者，嚴(yán)重基礎(chǔ)代謝疾病患者。

數(shù)據(jù)收集：回顧性收集患者年齡、性別、哮喘史、過敏史、過敏源、暈厥、腹瀉、低血壓、脈壓變化、喘息、延遲就診時(shí)間、腎上腺素劑量、類固醇給藥和糖皮質(zhì)激素的使用。當(dāng)ED 中的提供者無法識(shí)別過敏源時(shí)，筆者定義為“不明過敏源”。

1.2 雙相反應(yīng)定義及結(jié)局

NIAID/FAAN 會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)作為雙相反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)[4]：定義為過敏反應(yīng)消除后，72 h 內(nèi)不再次暴露于過敏源下，再次出現(xiàn)過敏性反應(yīng)的癥狀和體征。結(jié)局指標(biāo)：（1）符合雙相反應(yīng)NIAID/FAAN診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）雖不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但出現(xiàn)過敏癥狀需要進(jìn)行治療；（3）治療過敏反應(yīng)后72 h 內(nèi)再次入院。

表1 過敏患者基本特征（532 人）Tab.1 Basic characteristics of the allergic patients(532 people)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定性資料使用率計(jì)算構(gòu)成比例，X2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，計(jì)算不同組間OR 值，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)測使用ROC曲線擬合，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本次研究共包含532 例，平均年齡為34 歲，291 例為女性，182 例有過敏史。食物過敏有176例，為主要過敏原因，其次是藥物過敏107 例，接觸過敏134 例，不明過敏源115 例，接受腎上腺素治療314 例，其中有48 例接受多次腎上腺素治療。接受類固醇治療478 例，見表1。

2.2 雙相反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)因素

22 人發(fā)生雙相反應(yīng)，平均發(fā)生時(shí)間為3 h。34例在首次治療后24 h 內(nèi)再次出現(xiàn)過敏癥狀，需要進(jìn)行治療，18 例需要進(jìn)入醫(yī)院治療。雙相反應(yīng)的22 例中有10 例需要治療。過敏史對(duì)雙相反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（6.59%vs 2.86%，P＜0.05）；不明過敏源對(duì)雙相反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（7.83%vs 3.12%，P＜0.05）；腎上腺素推遲使用對(duì)于雙相反應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（6.01%vs 2.26，P＜0.05）；其他相關(guān)因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

表2 雙相反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)因素比較Tab.2 Risk factors of biphasic reaction are compared.

2.3 預(yù)測雙相反應(yīng)

由于過敏史，不明過敏源，腎上腺素推遲使用是雙相反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，OR 值分別為2.400（95%CI:1.016～5.667）、2.639（95%CI:1.098～6.339）、2.773（95%CI:1.068～7.201），單個(gè)危險(xiǎn)因素發(fā)生雙向反應(yīng)的概率為2.94%，兩個(gè)危險(xiǎn)因素發(fā)生概率為5.15%，3 個(gè)危險(xiǎn)因素發(fā)生概率為17.95%，根據(jù)患者具有不同危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量進(jìn)行ROC 曲線下面積為0.688（95%CI:0.562～0.813），見圖1，因此認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)測雙相反應(yīng)能力適中，可以作為患者預(yù)警指標(biāo)，進(jìn)行分流過敏患者。

圖1 不同危險(xiǎn)因素?cái)?shù)ROC 曲線Tab.1 ROC curves of different risk factors

3 討論

過敏反應(yīng)指人類或者動(dòng)物與具有特異性的抗原物質(zhì)接觸以后，所發(fā)生的局部或者全身性組織器官的傷害或者是生理功能的紊亂的不正常免疫反應(yīng)。而過敏性疾病當(dāng)中包含過敏性的呼吸道病變、過敏性皮膚病、過敏性胃腸道病等，當(dāng)過敏反應(yīng)尤為嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)過敏性休克。根據(jù)過敏發(fā)生的組織數(shù)量的不同可分為3 種類型，分別為局部反應(yīng)大局部反應(yīng)，以及全身過敏反應(yīng)。局部反應(yīng)發(fā)生僅為整刺局部，有紅暈及風(fēng)團(tuán)，風(fēng)團(tuán)直徑小于10 cm。大局部反應(yīng)則是螫刺局部過敏風(fēng)團(tuán)直徑超過10 cm，伴有紅暈。而全身過敏反應(yīng)則是指迅速發(fā)生的累計(jì)兩個(gè)或兩個(gè)以上器官的過敏反應(yīng)[12]。

雙相反應(yīng)是過敏治療后，72 h 內(nèi)未接觸過敏源，再次發(fā)生過敏癥狀，發(fā)生率僅3%～20%[13-16]，但是大多為嚴(yán)重的全身過敏反應(yīng)，致死率極高。因此，如果能預(yù)測發(fā)生雙向反應(yīng)的時(shí)間，加強(qiáng)監(jiān)測，及時(shí)采取預(yù)防及治療措施，將大大降低雙向反應(yīng)的發(fā)生率，減少過敏患者并發(fā)癥及死亡率。美國指南推薦，雙相反應(yīng)的高危人群在院內(nèi)留觀不應(yīng)低于6 h[4]，但由于雙相反應(yīng)發(fā)生率低、研究少，且無大樣本研究，因此仍然無法確定雙向反應(yīng)發(fā)生的確切時(shí)間。歐洲指南認(rèn)為過敏患者留院觀察時(shí)間至少應(yīng)超過24 h[9，14，17]，主要觀察指標(biāo)包括：早期出現(xiàn)皮膚粘膜系統(tǒng)癥狀，如皮膚瘙癢，尤其是在頭面、手掌心以及腳底的部位。呼吸系統(tǒng)的過敏癥狀，表現(xiàn)為陣發(fā)性咳嗽、胸悶、哮鳴音，喉鳴音、口唇發(fā)紺、呼吸急促，三凹征等。消化系統(tǒng)癥狀仍然值得關(guān)注，如惡心、痙攣性腹痛、腹瀉、嘔吐胃內(nèi)容物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)為頭暈、情緒躁動(dòng)或抑郁、嗜睡、意識(shí)模糊、二便失禁等癥狀，因腦部灌注不足，腦組織缺氧導(dǎo)致外周神經(jīng)癥狀為面部及四肢感覺麻。最嚴(yán)重的癥狀除外呼吸衰竭外，血壓進(jìn)一步下降提示則引發(fā)過敏性休克甚至死亡。

雙相反應(yīng)患者的預(yù)后較差，那么評(píng)估過敏患者是否發(fā)生雙相反應(yīng)，也就是預(yù)測因素顯得尤為重要。Grunau 等[10]研究中雙相反應(yīng)的發(fā)生率為0.4%，Yu 等[13]的發(fā)生率為6%，然而Alqurashi 等[11]人群雙相反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)14.7%，不同研究發(fā)生率相差較大，本次研究共納入532 人，其中22 人（4.13%）發(fā)生雙相反應(yīng)，發(fā)生率介于這些文獻(xiàn)間。過敏史，不明過敏源，腎上腺素推遲使用是雙相反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，OR 值分別為2.400（CI:1.016～5.667）、2.639（1.098～6.339）、2.773（1.068～7.201），單個(gè)危險(xiǎn)因素發(fā)生雙向反應(yīng)的概率為2.94%，兩個(gè)危險(xiǎn)因素發(fā)生概率為5.15%，3個(gè)危險(xiǎn)因素發(fā)生概率為17.95%，通過風(fēng)險(xiǎn)因素可提高對(duì)發(fā)生率的預(yù)測。

筆者研究的3 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素與早期文獻(xiàn)一致。首先，Alqurashi 等[11]研究提示腎上腺素延遲注射是風(fēng)險(xiǎn)因素之一；Fleming 等[18]對(duì)兒童進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)與早期腎上腺使用患兒相比，患兒住院治療的風(fēng)險(xiǎn)更高，Le 等[19]研究發(fā)現(xiàn)有62%的致命性的反應(yīng)接受腎上腺素治療，僅有14%是在到達(dá)醫(yī)院前進(jìn)行的，這些數(shù)據(jù)表明治療的時(shí)間效率較低，在很大程度上延誤病情，有些學(xué)者建議在過敏反應(yīng)發(fā)生后的30～60 min 內(nèi)接受腎上腺素治療[1，4，5]。Alqurashi 等[11]研究提示過敏反應(yīng)發(fā)生90 min 后治療與雙相反應(yīng)密切相關(guān)，因此延誤過敏治療時(shí)間會(huì)帶來較大傷害。

雙相反應(yīng)為過敏反應(yīng)的一種，其發(fā)生的途徑與過敏反應(yīng)相同。誘因?yàn)樘禺愋赃^敏原，通過相關(guān)途徑接觸后而引起機(jī)體的反應(yīng)。過敏原是一種能引起體內(nèi)過敏反應(yīng)的抗原，過敏原的根據(jù)接觸的途徑分為如下4 類：（1）食入性：食入性的過敏原包括牛乳及牛乳制品、花生、大豆、雞蛋、甲殼類等。食物中含有的水溶性和鹽溶性糖蛋白是引起過敏反應(yīng)的主因。食物過敏常見的接觸途徑為消化道，其次還有經(jīng)皮膚接觸與經(jīng)呼吸道接觸而引發(fā)過敏；（2）接觸性：當(dāng)皮膚或者粘膜與過敏性抗原接觸后所產(chǎn)生過敏反應(yīng)部位不局限于局部，更有可能會(huì)引起遠(yuǎn)端部位炎癥反應(yīng)的發(fā)生。常見的接觸性過敏原有金屬類飾品、冷空氣、護(hù)膚或者化妝品、橡膠、外用藥劑等。而成分復(fù)雜的化學(xué)物質(zhì)更是最常見的病因；（3）吸入性：吸入性過敏原中的蛋白質(zhì)以及多糖是致使過敏反應(yīng)疾病發(fā)生的成分。其懸浮于空氣中，經(jīng)由空氣播散，被患者吸入氣道后，粘附在氣道粘膜上而引起局部或者全身性的免疫反應(yīng)，氣道粘膜在異常免疫反應(yīng)下產(chǎn)生炎癥從而產(chǎn)生呼吸系統(tǒng)疾病。常見吸入性過敏原有屋塵螨、戶塵螨、樹花粉、草花粉、桑樹、動(dòng)物毛屑、艾蒿、豚草、霉菌等；（4）注入性，臨床中因注入引起過敏反應(yīng)的過敏原有很多，例如：中藥制劑、抗微生物藥、麻醉制劑、影響造血系統(tǒng)藥品、輸血、疫苗、化療藥品、昆蟲叮螫、海蜇等。嚴(yán)重的過敏反應(yīng)可產(chǎn)生血壓下降、意識(shí)模糊等休克狀態(tài)。

雖然有大量的理論基礎(chǔ)，但臨床評(píng)估及調(diào)查研究的結(jié)果是，雙相反應(yīng)患者過敏源不明確[20]，然而不明過敏源作為風(fēng)險(xiǎn)因素理論仍不清楚，因?yàn)殡p相反應(yīng)是未再次接觸過敏源，發(fā)生的過敏反應(yīng)，Kim等[9]提示未知過敏源與雙相反應(yīng)發(fā)生存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這可能與患者無意識(shí)情況下再次接觸過敏源，或者是患者可能有特發(fā)性過敏反應(yīng)或肥大細(xì)胞活化障礙，有研究顯示有55%未知過敏源患者在出院后隨訪過程中仍無法確定過敏源[21]。

本次研究也存在一些局限性：（1）雙相反應(yīng)發(fā)生率較低，本次僅有22 例患者發(fā)生，因此疾病的部分特征無法充分暴露；（2）因?yàn)榘l(fā)病率較低，95%可信區(qū)間范圍較大，OR 值的準(zhǔn)確度下降；（3）研究為單中心，仍然需要多中心、大樣本來進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果；（4）本次為回顧性的研究，回顧性研究的固有缺陷無法避免，如選擇偏倚、治療中的均衡等。因此，仍需要多中心、大樣本、前瞻性研究來確定雙相反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

總之，過敏史，不明過敏源，腎上腺素推遲使用是雙相反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì)于過敏患者雙相反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)測有重要意義。