他克莫司軟膏聯(lián)合308準分子光治療尋常型白癜風及對外周血CD4+/CD8+、IL-17、IL-22的影響

錢俐 繆亞軍 余珊珊

[摘要]目的：觀察他克莫司軟膏聯(lián)合308準分子光治療尋常型白癜風的臨床觀察及對患者外周血中T細胞亞群及血清中IL-17、IL-22水平的影響。方法：選擇2014年12月-2016年12月在南通市通州區(qū)人民醫(yī)院檢查的白癜風患者85例，根據(jù)隨機數(shù)字法將患者分為對照組和治療組，對照組采用308準分子光常規(guī)治療，治療組在308準分子光治療基礎(chǔ)上加用0.1%他克莫司軟膏，比較各組患者治療前后的臨床癥狀及外周血中T細胞亞群及血清中IL-17、IL-22的水平。結(jié)果：治療組總有效率為95.35%，顯著高于對照組的80.95%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者治療后，外周血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平均顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平分別為（69.37±3.58）%、（38.93±2.11）%、1.56±0.16，對照組分別為（67.24±3.92）%、（37.42±2.17）%、1.41±0.18，兩組CD3+、CD4+水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），CD4+/CD8+比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者治療后，血清中IL-17、IL-22的水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，治療組血清中IL-17、IL-22的水平分別為（29.36±3.29）pg/ml、（20.37±2.61）pg/ml，均顯著低于對照組的（33.54±4.21）pg/ml、（28.57±2.48）pg/ml，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者均出現(xiàn)皮膚瘙癢、水皰、灼燒感、紅斑等不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：他克莫司軟膏聯(lián)合308準分子光治療尋常型白癜風的療效確切，可降低患者血清中IL-17、IL-22的水平，升高外周血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平。

[關(guān)鍵詞]尋常型白癜風;他克莫司軟膏;308準分子光;療效;CD4+/CD8+;IL-17;IL-22

[中圖分類號]R758.4+1? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）01-0082-04

Tacrolimus Ointment Combined with 308 Excimer Laser in the Treatment of Vitiligo Vulgaris and its Effect on Peripheral Blood CD4+/CD8+， IL-17， IL-22

QIAN Li，MIAO Ya-jun，YU Shan-shan

（Department of Dermatology，Nantong Tongzhou People's Hospital，Nantong 226300，Jiangsu，China）

Abstract： Objective? To observe the effect of tacrolimus ointment combined with 308 excimer laser on vitiligo vulgaris and the peripheral blood T cell subsets， IL-17 and IL-22. Methods? 85 patients with vitiligo vulgaris diagnosed by Nantong Tongzhou District People's Hospital from December 2014 to December 2016 were slected. The patients were divided into the control group and the treatment group randomly. The control group was treated with 308 excimer laser routine treatment， and the treatment group was treated with 0.1% tacrolimus ointment and 308 excimer laser therapy. The levels of T-cell subsets， IL-17 and IL-22 in serum were determined. Results? The total effective rate was 95.35% in the treatment group， which was significantly higher than that in the control group（80.95%）， the difference was statistically significant（P<0.05）. The levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in serum in two groups were significantly increased after treatment （P<0.05）. After the treatment， the levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in the treatment group were （69.37±3.58）%， （38.93±2.11）% and 1.56±0.16， and those of the control group were （67.24±3.92）%， （37.42±2.17）%， 1.41±0.18. The blood levels of CD3+ and CD4+ were not significantly different between the two groups （P>0.05）， and there was a significant difference in the levels of CD4+/CD8+ （P<0.05）. After treatment， the level of IL-17 and IL-22 of the treatment group were （29.36±3.29）pg/ml and （20.37±2.61）pg/ml， which were significantly lower than those of the control group [（33.54±4.21）pg/ml and （28.57±2.48）pg/ml， P<0.05]. Adverse reactions in two groups were pruritus， blisters， burning sensation and erythema， and there were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion? Tacrolimus ointment combined with 308 excimer laser treatment of vitiligo vulgaris was effective， it can reduced the serum levels of IL-17 and IL-22 and increase the blood levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+.

Key words： vitiligo vulgaris; tacrolimus ointment; 308 excimer laser; CD4+/CD8+; IL-17; IL-22

白癜風是由皮膚黑素細胞功能失調(diào)引起的皮膚色素脫失病，為臨床皮膚科常見疾病，具有治療難、病程長、病情易反復(fù)等特點[1]。其發(fā)病部位可遍布全身，給患者的容顏帶來巨大改變，導(dǎo)致患者產(chǎn)生心理障礙和精神負擔，最終嚴重影響患者正常生活[2]。目前，該病在臨床上主要治療方法為聯(lián)合治療，如手術(shù)與308準分子光聯(lián)合、藥物與308準分子光聯(lián)合治療等[3-4]。有研究顯示[5]，他克莫司軟膏聯(lián)合308準分子光治療白癜風可取得較好的效果。本研究將進一步采用他克莫司軟膏聯(lián)合308準分子光對尋常型白癜風的療效進行評估，并對其作用機制進行深入研究。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2014年12月-2016年12月就診于南通市通州區(qū)人民醫(yī)院的白癜風患者85例，經(jīng)過皮膚科臨床醫(yī)師確診為尋常型白癜風[6]。各患者破損皮膚沒有復(fù)色跡象，無先天免疫性疾病，近1個月未使用相關(guān)藥物治療，排除孕期及哺乳期女性，排除其他皮膚病患者，所有納入標準的患者均簽訂知情同意書。根據(jù)隨機數(shù)字法，將85例患者分為對照組和治療組，對照組42例，男20例，女22例，年齡18～49歲，病程0.4～13年;治療組43例，男20例，女23例，年齡19～47歲，病程0.5～14年，兩組患者的臨床資料如表1所示。兩組患者性別、年齡、病程、發(fā)病部位、疾病分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有臨床可比性。

1.2 治療方法：對照組患者采用308nm準分子紫外光皮膚治療儀（HONKON+-308XH，北京）治療[7]，設(shè)置波長為308nm。治療前按儀器上的MED操作模式，對患者的腹部皮膚進行照射以測定MED值。根據(jù)疾病部位及MED選擇治療的初始劑量，每3d治療1次，治療周期為3個月。治療組患者以上治療結(jié)束后，局部外用0.1%他克莫司軟膏[5]，2次/d，治療3個月。

1.3 炎癥指標檢查：治療前后分別抽取各組患者的靜脈血4ml于5ml無抗凝劑的試管中，靜置2h后，放置于離心機中，3 000rpm離心10min，吸取上清液，采用酶聯(lián)免疫檢測法，根據(jù)IL-17、IL-22試劑盒（試劑盒由南京建成生物有限公司）說明書中的實驗操作，分別測定血清中IL-17、IL-22的濃度。用流式細胞術(shù)檢測外周血中CD3+、CD4+、CD8+ T淋巴細胞的水平。

1.4 療效判定：療效判定標準分為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)及無效[8]。皮膚上所有白斑均消退，破損皮膚恢復(fù)正常膚色則判定為痊愈;部分白斑消退或縮小，且50%以上皮損恢復(fù)正常膚色則判定為顯效;部分白斑消退或縮小，且10%～49%的皮損恢復(fù)正常膚色則判定為好轉(zhuǎn);白斑無色素再生或白班面積擴大則判定為無效。有效率=（痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%;顯效率=（痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析：數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均值±標準差（x?±s）表示，多組間比較采用One-way ANOVA檢驗中的Dunnett-t檢驗;計數(shù)資料采用百分比（%）表示，采用χ2檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較：如表2所示，對照組顯效率為66.67%，總有效率為80.95%;治療組顯效率為86.05%，總有效率為95.35%，兩組顯效率及總有效率比較差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2 兩組患者外周血T細胞亞群水平的比較：治療前，兩組患者外周血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，治療組患者外周血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平分別為（69.37±3.58）%、（38.93±2.11）%、1.56±0.16，對照組外周血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平分別為（67.24±3.92）%、（37.42±2.17）%、1.41±0.18，均顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后治療組外周血中CD3+、CD4+水平高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;CD4+/CD8+的水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組血清中IL-17、IL-22水平比較：在治療前，兩組患者血清中IL-17、IL-22水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，治療組患者血清中IL-17、IL-22的水平分別為（29.36±3.29）pg/ml、（20.37±2.61）pg/ml，對照組患者血清中為（33.54±4.21）pg/ml、（28.57±2.48）pg/ml，均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。且治療組各指標水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較：兩組患者在治療過程中，均有部分患者局部皮膚出現(xiàn)瘙癢、水皰、灼燒感、紅斑等不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。且經(jīng)過相應(yīng)處理后，各不良反應(yīng)均消退。見表5。

3? 討論

白癜風是由皮膚黑素細胞功能失調(diào)引起的皮膚色素脫失病，其發(fā)病機制復(fù)雜多樣，主要包括遺傳學因素、自身免疫功能異常、炎癥反應(yīng)、精神因素、微量元素缺乏等[9-10]。其中，免疫功能失調(diào)機制在黑素細胞功能失調(diào)中起著重要的作用，而T淋巴細胞是機體關(guān)鍵的免疫細胞，參與皮膚免疫應(yīng)答中。T淋巴細胞在機體內(nèi)的總數(shù)由CD3+的值來反映，其亞型眾多，與臨床疾病相關(guān)的主要包括CD4+及CD8+細胞亞群等。CD4+為免疫輔助性T細胞，可以促進機體的免疫功能，而CD8+則為免疫抑制細胞，可抑制CD4+的作用，因此，CD4+與CD8+則能反映機體內(nèi)環(huán)境的免疫平衡。有研究發(fā)現(xiàn)[11]，白癜風患者體內(nèi)T細胞亞群的水平存在明顯失調(diào)，表現(xiàn)為CD4+/CD8+值的降低。他克莫司是一種外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可維持黑色素細胞的活性，抑制病情的發(fā)生，常用于白癜風的治療。而308準分子光屬于中波紫外線，可以誘導(dǎo)白癜風皮損處的皮膚組織中浸潤性T淋巴細胞的凋亡[12]。另外，308準分子光對白癜風患者的一些骨隆起部位及肢體末端的治療受到限制。因此，本研究采用他克莫司聯(lián)合308nm準分子光對尋常型白癜風進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他克莫司聯(lián)合308準分子光能有效治療尋常型白癜風，其總有效率可達95.35%，顯著高于308準分子光單獨治療的有效率（80.95%），且觀察組患者的皮膚顏色與對照組相比更接近于正常膚色，該結(jié)果與文獻中報道的結(jié)果相一致[5]，可能由于308準分子光是一種中波紫外線，分子量小且穿透力強，能有效刺激角質(zhì)形成細胞的增殖，促進黑素細胞的增生和分化，形成黑素并轉(zhuǎn)移至皮損部位，最終脫落[13]。另外，他克莫司聯(lián)合308準分子光治療可以顯著升高患者外周血中CD4+/CD8+的比值及CD3+的水平，可能由于他克莫司與308準分子光的聯(lián)合使用使白癜風患者的病情活動性發(fā)生變化，由進展期轉(zhuǎn)為穩(wěn)定期，而穩(wěn)定期患者的T細胞亞群水平接近正常值[14-15]。

機體免疫功能發(fā)生異常時，便會引發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)。細胞因子IL-17及IL-22則是由CD4+ T細胞亞群分泌而來。IL-17與IL-1β的作用相似，可以誘導(dǎo)炎癥因子的釋放，導(dǎo)致機體皮膚組織發(fā)生炎性損傷[16]。IL-22可以激活細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，刺激皮膚組織中角質(zhì)細胞的增殖與遷移。研究顯示[17-18]，白癜風患者血清中IL-17與IL-22的水平與健康者相比明顯升高。本研究結(jié)果表明，他克莫司聯(lián)合308nm準分子光治療可以顯著降低患者血清中IL-17與IL-22的水平，且效果強于308準分子光單獨治療。

綜上所述，他克莫司軟膏聯(lián)合激光治療尋常型白癜風的療效確切，可降低患者血清中IL-17、IL-22的水平，升高外周血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平，提高尋常型白癜風的治療有效率。

[參考文獻]

[1]葛善珍，盧濤.白癜風693例臨床特征分析[J].中國美容醫(yī)學，2015，24（3）：37-40.

[2]苗青，張藝杰，賈名妍，等.白癜風患者生活質(zhì)量調(diào)查[J].中國美容醫(yī)學，2015，24（4）：39-42.

[3]廖家，郭曉瑞，蔡小健，等.自體表皮移植術(shù)聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風22例臨床觀察[J].中國皮膚性病學雜志，2016，30（3）：325-327.

[4]林靜，張萬鵬，董秀芹.匹多莫德分散片聯(lián)合308nm準分子激光治療白癜風療效觀察與分析[J].中國美容醫(yī)學，2016，25（2）：58-59.

[5]尚智偉，馮海瑕，崔利莎，等.他克莫司聯(lián)合308nm準分子激光治療白癜風的效果及作用機制[J].山東醫(yī)藥，2016，56（21）：90-91.

[6]張江安，于建斌.白癜風的鑒別診斷[J].中華皮膚科雜志，2014，47（1）：72-74.

[7]雷厲，黃進華，曾慶海，等.308nm準分子激光治療207例穩(wěn)定期白癜風的療效及影響因素[J].中南大學學報（醫(yī)學版），2016，41（9）：979-983.

[8]中國中西醫(yī)結(jié)合學會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學組.黃褐斑和白癜風的診療標準（2010年版）[J].中華皮膚科雜志，2010，43（6）：373.

[9]Strassner JP，Harris JE.Understanding mechanisms of autoimmunity through translational research in vitiligo[J].Curr Opin Immunol，2016，43：81-88.

[10]Zuo RC，Naik HB，Steinberg SM，et al.Risk factors and characterization of vitiligo and alopecia areata in patients with chronic graft-vs-host disease[J].JAMA Dermatol，2015，151（1）：23.

[11]李楊，周明偉，孫銘徽，等.進展期白癜風患者外周血淋巴細胞亞群75例檢測分析簡[J].中國實驗診斷學，2016，20（10）：1731-1732.

[12]楊慧蘭，黃小晏.308nm準分子激光誘導(dǎo)T淋巴細胞凋亡的研究[J].臨床皮膚科雜志，2008，37（10）：639-641.

[13]楊超，劉剛，龍卓宏，等.308nm準分子光治療白癜風療效與安全性觀察[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2011，8（1）：68-70.

[14]Hann SK，Park YK，Chung KY，et al.Peripheral blood lymphocyte imbalance in Koreans with active vitiligo[J].Int J Dermatol，1993，32（4）：286-289.

[15]張繼玲，曹碧蘭，袁偉等.白癜風患者皮損中CD4+，CD8+T淋巴細胞及朗格漢斯細胞的檢測[J].中國皮膚性病學雜志，2008，22（11）：649-651.

[16]Singh RK，Lee KM，Vujkovic-Cvijin I，et al.The role of IL-17 in vitiligo： A review[J].Autoimmun Rev，2016，15（4）：397-404.

[17]Esmaeili B，Rezaee SA，Layegh P，et al.Expression of IL-17 and COX2 gene in peripheral blood leukocytes of vitiligo patients[J].Iran J Allergy Asthm Immunol，2011，10（2）：81-89.

[18]Elela MA，Hegazy RA，F(xiàn)awzy MM，et al.Interleukin 17， interleukin 22 and FoxP3 expression in tissue and serum of non-segmental vitiligo： a case- controlled study on eighty-four patients[J].Eur J Dermatol Ejd，2013，23（3）：350.

[收稿日期]2017-09-27

本文引用格式：錢俐，繆亞軍，余珊珊.他克莫司軟膏聯(lián)合308準分子光治療尋常型白癜風及對外周血CD4+/CD8+、IL-17、IL-22的影響[J].中國美容醫(yī)學，2021，30（1）：82-85.