腫瘤化療患者植入式靜脈輸液港與PICC并發(fā)癥發(fā)生情況Meta 分析

徐紹蓮，臧謀紅，唐瑭，霍麗萍，朱貞祥

（1.六安市第二人民醫(yī)院，安徽 六安 237008；2.皖西衛(wèi)生職業(yè)學院，安徽 六安 237008）

為腫瘤化療患者建立一條安全、 可靠的靜脈血管通路是保證治療方案執(zhí)行的最基本要求。 外周靜脈化療由于藥物對血管損傷和破壞嚴重，藥物外滲會導致局部組織壞死、功能障礙，目前已不被推薦[1-2]。近年來， 不同中心靜脈輸液通路相繼開辟并在臨床逐步推廣應用。經外周置入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheter，PICC）是臨床應用較廣泛且技術成熟的靜脈通路，可以避免患者反復靜脈穿刺，導管尖端位置到達上腔靜脈， 藥物可直接到達大血管處被迅速稀釋，避免損壞外周血管和局部組織，但國內外文獻均報道[3-4]其在長期留置和使用過程中各種并發(fā)癥的總發(fā)生率較高。 植入式靜脈輸液港（totally implantable venous access port，TIVAP）在臨床應用中的高效、安全靜脈通路[5-7]，其并發(fā)癥的發(fā)生率相對較低[8]。有關PICC 和植入式靜脈輸液港用于化療患者的比較研究結果報道[9]不一，究其安全性和適用性也有差異。 本研究從循證醫(yī)學角度對腫瘤化療患者使用植入式靜脈輸液港與PICC 并發(fā)癥發(fā)生情況、處理難度進行系統(tǒng)評價，為臨床化療患者選擇合適的靜脈輸液工具提供依據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1） 原始文獻必須是包含 PICC和植入式靜脈輸液港效果（并發(fā)癥）比較的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、臨床對照研究（clinical comparative study, CCT）、隊列研究及質量較高的回顧性研究，中文和英文文獻；（2）研究對象為確診惡性腫瘤需要化療的成年患者， 沒有置管禁忌證，有足夠生存時間以觀察并發(fā)癥的發(fā)生情況；（3）各文獻研究對象相似，至少包括植入式靜脈輸液港患者組和PICC 患者組； （4）研究結果需有至少1項及以上并發(fā)癥觀察指標，如導管堵塞、靜脈血栓形成、 導管相關性感染等。 即符合 PICO 的要求：Patients-成年化療患者，Intervention-應用植入式靜脈輸液港輸液化療，Control-應用PICC 輸液化療，O-Outcome 觀察指標（并發(fā)癥）。

1.1.2 排除標準 （1）原始文獻類型、設計不合本研究要求， 或為植入式靜脈輸液港及PICC 的單項研究，或與其它置管方式相比較的研究；（2）研究對象為非成年人、非腫瘤化療患者的研究；（3）觀察指標不包括并發(fā)癥的研究； （4）原始研究未進行詳細記錄，無法進行Meta 分析的文獻。

1.2 文獻檢索 檢索中英文數據庫包括：PubMed、Embase、Cochrane Library、JBI 數據庫、中國知網、萬方數據庫、維普期刊資源平臺，檢索范圍為篇名、關鍵詞及摘要，查找關于腫瘤化療成年患者應用植入式靜脈輸液港與PICC 對照研究文獻，時間限定從建庫至2019 年4 月30 日。 中文數據庫使用檢索詞“PICC/經外周靜脈穿刺中心靜脈置管/PORT/VAP/TIVAP/輸液港/靜脈輸液港/植入式輸液港/腫瘤/化學治療”；英文檢索詞及檢索策略以PubMed 為例，見圖1。

圖1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻篩選 由2 名經過相關知識培訓的研究者獨立按照本研究要求的納入和排除標準進行文獻篩查，使用Note Express 進行題錄管理。 首先剔除重復題錄，閱讀文題，對初篩符合納入要求的文獻進行摘要閱讀，繼而閱讀全文，對存在分歧文獻進行討論判斷或咨詢第三方協(xié)助評判。

1.4 納入研究的文獻質量評價 對篩查納入的文獻，按文獻所采用的方法學類別，分別選用澳大利亞JBI 循證衛(wèi)生保健中心的隨機對照研究/半隨機對照研究（JBI 2008）及隊列研究/病例對照研究（JBI 2008）的質量評價標準[4]對文獻進行真實性評價，如遇分歧，同樣邀請第三方參與討論評判。

1.5 資料提取 根據研究需要制定信息提取表，并由2 名研究者分別對納入文獻進行認真詳細閱讀，同時提取資料，內容主要包括：第一作者姓名、發(fā)表時間、研究設計類型、研究對象來源、試驗組與對照組的干預措施和樣本量、 資料收集時間段及主要并發(fā)癥（結局指標）。

1.6 統(tǒng)計學分析 使用Review Manager 5.3 進行數據分析處理，本研究Meta 分析[10]數據類型均為二分類計數資料，選用相對危險度（RR）作為效應尺度；若P>0.1，I2<50%認為同質較好， 選擇固定效應模型進行分析；若P<0.1，I2>50%，則認為存在異質性，選擇隨機效應模型，繪制森林圖，各效應指標均以95%CI 表示。 采用Egger 線性回歸進行文獻發(fā)表偏倚檢驗。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據本研究設計的文獻檢索策略，通過計算機檢索中、英文數據庫，初步獲得期刊文獻455 篇， 通過閱讀文后參考文獻獲得文獻7篇。 應用NoteExpress 軟件合并且剔除重復題錄213篇， 閱讀文題和摘要排除不合納入標準的文獻132篇，閱讀全文重新篩查排除文獻91 篇，納入文獻質量評價26 篇，剔除文獻質量評價C 級文獻2 篇，最后納入Meta 分析文獻24 篇。 具體文獻篩查過程見圖2。

圖2 文獻篩查流程圖及篩查結果

2.2 納入研究文獻的基本特征及文獻質量評價結果 納入研究文獻共24 篇。 英文6 篇，中文18 篇；其中，隨機對照研究2 篇、半隨機研究5 篇、隊列研究15 篇、回顧性病例對照研究2 篇。 共納入應用植入式靜脈輸液港患者2 260 例（觀察組），PICC 患者2 785 例（對照組）。 見表1。 應用澳大利亞 JBI 循證衛(wèi)生保健中心的文獻方法學質量評價標準[4]對24篇文獻進行質量評價，A 級文獻1 篇，B 級文獻23篇。

表1 納入研究文獻的基本特征

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 植入式靜脈輸液港組與PICC 組血栓形成情況比較 納入研究中有 12 篇文獻[11，12，15，17-18，21-22，26-27，30，33-34]報道了2 種靜脈通路靜脈血栓形成發(fā)生情況，共納入植入式靜脈輸液港組1 117 例和PICC 組1 443 例。異質性檢驗顯示各研究間具有較好的同質性（P=0.72，I2=0%），選用固定效應模型對Meta 分析效應尺度進行合并，結果顯示，與PICC 相比，靜脈輸液港發(fā)生血栓的可能性很低，2 組比較差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.24，95%CI（0.15，0.38），P<0.01]，見圖3。

圖3 TIVAP 組與PICC 組靜脈血栓形成比較分析

2.3.2 植入式靜脈輸液港組與PICC 組發(fā)生穿刺點局部感染情況比較 納入研究中有15 篇文獻[12，15，17-19，21-25，27-29，33-34]報道了 2 種靜脈通路穿刺點局部發(fā)生感染情況， 共納入患者植入式靜脈輸液港組1 765 例和 PICC 組 2 176 例。異質性檢驗顯示（P=0.02，I2=50%），采用逐一剔除法進行敏感性分析，結果發(fā)現瑞典學者Taxbro 等[12]的研究中，植入式靜脈輸液港穿刺點局部感染發(fā)生率明高于PICC 組患者， 與其他研究存在差異，對結果影響較大。剔除該項研究后，使其他各研究間統(tǒng)計學異質性減?。≒=0.89，I2=0%），但其并未改變原有研究結果的方向和顯著性，說明Meta 分析結果穩(wěn)定性較好。 即剔除前[RR=0.38，95%CI（0.25，0.57）]，見圖4。 剔除后[RR=0.22，95%CI（0.13，0.36）]。 選用固定效應模型對 Meta 分析效應量進行合并，結果顯示，與PICC 組相比，植入式靜脈輸液港穿刺點局部感染的發(fā)生率較低（P<0.01）。

圖4 TIVAP 組與PICC 組發(fā)生穿刺點感染的比較分析

2.3.3 其他觀察指標 2 種靜脈通路其他并發(fā)癥相關的5 個觀察指標經統(tǒng)計分析匯總， 各效應量合并后均顯示植入式靜脈輸液港組較PICC 組并發(fā)癥發(fā)生率低，具有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表2。

表2 觀察指標Meta 分析結果匯總表

2.4 文獻發(fā)表偏倚檢驗 本研究中7 個結局指標所涉及文獻最多19 篇，最少11 篇，均采用Stata 軟件Egger 線性回歸進行文獻發(fā)表偏倚檢驗， 結果顯示，穿刺點局部滲出及導管相關性血流感染P<0.05，且其 95%CI 不包括“0”，初步推斷該2 項指標存在文獻發(fā)表偏倚。 其他各項指標P>0.05，且95%CI 包括“0”，提示無發(fā)表偏倚。 見表3。

表3 文獻發(fā)表偏倚 Egger’s test 結果匯總表

3 討論

3.1 納入文獻的方法學質量分析 本系統(tǒng)評價納入的 24 篇文獻中，隨機對照研究 2 篇[11，12]，半隨機研究 5 篇[13-17]，隊列研究 15 篇[22-32]，回顧性病例對照研究2 篇[33-34]，全部文獻均進行了基線水平比較，并且陳述了觀察組和對照組具有可比性。 僅有1 項研究[12]較詳細描述了隨機對照的具體方法和過程，并報道了病例的失訪，但未進行意向性分析，確定為A 級，其余23 項納入的研究方法學質量一般，質量評定均為B級。此結果也可能與本研究選題有關，腫瘤化療患者選擇進行植入式靜脈輸液港和PICC 置管方式時，很難做到真正的盲法，因此，隨機對照研究文獻少。

3.2 植入式靜脈輸液港組與PICC 組常見并發(fā)癥對比分析

3.2.1 置管增加了腫瘤患者靜脈血栓形成風險 本Meta 分析通過對12 項研究進行合并效應量，PICC組血栓發(fā)生率明顯增高， 結果顯示靜脈血栓通過處理，未發(fā)生獨立因素的嚴重終末事件，如肺栓塞、死亡等。 田婷等[35]通過多因素合并效應量Meta 分析發(fā)現PICC 導管相關性靜脈血栓形成發(fā)生率達12.8%，并發(fā)現晚期腫瘤患者PICC 相關靜脈血栓的發(fā)生率高于腫瘤早期患者；高齡、慢性病、肥胖及高脂血癥患者置入靜脈導管后血栓發(fā)生率會明顯增高；技術操作、用藥、放療等醫(yī)源性因素也會導致置管病人血栓發(fā)生率增高。 Lefebvre 等[33]多因素分析報道PICC 置管可作為靜脈血栓形成的獨立危險因素；Taxbro 等[12]研究報道PICC 組患者血栓發(fā)生率8%，而輸液港組患者為1%。 總之，腫瘤患者由于其疾病和用藥的特殊性，無論是PICC 還是植入式靜脈輸液港，作為異物長期保存在血管內，其血栓發(fā)生的危險性均增高，加強觀察、護理和帶管期間的健康指導是降低導管相關性靜脈血栓形成的有效措施。

3.2.2 PICC 導管堵塞發(fā)生率高 腫瘤化療期間靜脈導管堵塞是導管功能喪失最常見的原因。 本研究共納入18 篇文獻，合并效應量后PICC 堵管發(fā)生率為6.64%（133/2 004）， 植入式靜脈輸液港堵管發(fā)生率為1.26%（21/1 662），兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），其中，陶蕾等[22]研究者報道 2 組患者堵管發(fā)生率接近（P=0.763），通過敏感性分析，對結果無影響。堵管分為藥物性堵管和血液性堵管，血液性堵管早期通過尿激酶等藥物溶栓會使管路再次恢復暢通，但藥物引起的堵管處理較困難。腫瘤患者發(fā)生靜脈導管堵塞的危險因素較多，任秀芹等[36]通過大樣本Logistic 回歸分析發(fā)現患者有2 種以上慢性疾病、未及時沖封管、增加胸腔內壓的動作、導管尖端位置等為腫瘤患者PICC 堵管的影響因素。 通過以上因素分析， 預防導管堵塞的主要措施是要求護士增強責任心，在發(fā)現輸液速度減慢、沖封管有阻力等情況下給予及時處理， 以免錯失解決堵管問題的最佳時機；護士加強輸液規(guī)范的學習，嚴格按照規(guī)范要求正確沖封管、維護導管是預防導管堵塞最重要的措施。

3.2.3 其他并發(fā)癥 本研究 PICC 穿刺點及植入式靜脈輸液港囊袋包埋局部發(fā)生感染情況， 僅1 篇文獻[12]報道與其他研究之間存在差異，可能與兩者保留的時間（126 d 與220 d）存在差異有關，即在治療結束后PICC 更容易被及時拔出，并指出，如果時間因素被控制時，二者之間差異不顯著。多數文獻均有報道在治療結束后，盡早拔除導管，減少不必要的帶管，在降低各種導管相關性并發(fā)癥方面均有益處，如血栓、 導管脫出、 移位及導管相關性血流感染等，PICC 導管部分滯留在體外，穿刺部位容易被污染而引發(fā)局部感染和導管相關血流感染，而植入式靜脈輸液港所有部件均埋于體內，相對減少了局部感染的機會[26]。 本研究只是單純從感染例次上觀察其發(fā)生率的不同，如果從感染的嚴重程度及處理難度方面來考察， 植入式靜脈輸液港組局部囊袋感染較PICC 組穿刺點感染嚴重[12]，會導致局部組織裂開、囊袋外漏、創(chuàng)面大、滲出、處理困難、不能繼續(xù)使用等棘手問題，而PICC 穿刺點局部感染多數在換藥處理的同時不影響導管功能，可以繼續(xù)完成治療方案；導管相關性血流感染的處理，PICC 由專科護士拔管、醫(yī)囑進行抗感染治療即可，輸液港需要醫(yī)生手術取出和進一步處理；PICC 移位或部分脫出，經檢查多數還可以在觀察下繼續(xù)使用，而輸液港底座翻轉、扭曲等即喪失功能。

3.3 本研究局限性及展望 本項研究中納入文獻多數病例觀察時間為1 年左右， 理論上植入式靜脈輸液港可以在體內長時間保留[6]，但其各種并發(fā)癥會隨著時間推移不斷增加[12]，本研究未予討論；雖然植入式靜脈輸液港相比于PICC 具有明顯的優(yōu)勢：材質好、帶管方便、美觀、并發(fā)癥低等，但對于輸液港成本價格、放置及維護技術、放置過程中特有的嚴重的并發(fā)癥如氣胸、出血、夾閉綜合征等均未納入研究范圍；在所納入文獻[11-34]中，只有1 項研究[28]是針對上臂輸液港的, 其他研究均未明確輸液港的植入部位；在研究設計上由于該2 種導管使用的特殊性，侵入性操作及高值耗材的使用均需患者和（或）家屬知情同意，完全隨機對照研究很難實現，納入的文獻以臨床病例對照、隊列研究為多，高質量文獻少。 因此， 本研究Meta 分析結果的引用有一定的局限性。在臨床實際工作中，應該根據患者具體情況合理、妥善選擇靜脈通路。對長期靜脈通路并發(fā)癥的研究，仍需繼續(xù)深入進行多中心、大樣本的隨機對照研究，進一步探索和證實輸液港和PICC 的使用最佳適應證和最安全留置時限，注重導管維護，盡量降低置管時及導管留置過程中并發(fā)癥的發(fā)生。