• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    寄生蟲的抗腫瘤效應(yīng)及其免疫機(jī)制

    2020-04-02 05:37:14傅昌芳儲(chǔ)宣寧操治國
    熱帶病與寄生蟲學(xué) 2020年1期
    關(guān)鍵詞:瘧原蟲弓形蟲寄生蟲

    傅昌芳,儲(chǔ)宣寧,操治國

    機(jī)體的免疫系統(tǒng)時(shí)刻發(fā)揮著免疫監(jiān)視、免疫自穩(wěn)以及免疫防御作用,可抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展甚至殺死腫瘤。對于健康人來說,免疫系統(tǒng)足夠強(qiáng)大,可及時(shí)清除腫瘤細(xì)胞,而免疫低下的人,卻不能及時(shí)有效地識(shí)別、殺滅腫瘤細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞無限增殖,致使免疫系統(tǒng)進(jìn)一步遭受破壞。

    腫瘤的免疫治療就是借助分子生物學(xué)技術(shù)和細(xì)胞工程技術(shù),提高腫瘤細(xì)胞表面抗原的免疫原性,給機(jī)體補(bǔ)充足夠數(shù)量功能正常的免疫細(xì)胞和相關(guān)免疫效應(yīng)分子,進(jìn)而激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答,提高腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤機(jī)制的敏感性,在體內(nèi)、外誘導(dǎo)抗腫瘤細(xì)胞特異性和非特異性效應(yīng)細(xì)胞和分子,最終達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的。

    腫瘤的生物免疫療法是臨床上的一種新型且具有顯著療效的腫瘤治療模式,是一種激活人體自身免疫對抗腫瘤的新型治療方法,是繼手術(shù)、放療和化療之后的第四大腫瘤治療技術(shù)。近年來,利用寄生蟲作為抗原誘導(dǎo)機(jī)體自身發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)已逐漸成為研究熱點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)證明,給荷瘤動(dòng)物模型注射相當(dāng)劑量的寄生蟲抗原后,相關(guān)免疫系統(tǒng)功能增強(qiáng),抗腫瘤活性增加[1]。這為臨床腫瘤的治療提供了新的思路。

    1機(jī)體抗腫瘤的免疫基礎(chǔ)

    人體免疫系統(tǒng)是機(jī)體防御外來病原菌感染的重要防線,寄生蟲誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)的相關(guān)免疫基礎(chǔ)主要包括:①免疫器官:如骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)等;②免疫細(xì)胞:如淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等;③免疫分子:如腫瘤壞死因子、干擾素、白細(xì)胞介素等。按照免疫途徑又可劃分為體液免疫和細(xì)胞免疫,在寄生蟲抗腫瘤防御進(jìn)程中,細(xì)胞免疫發(fā)揮主要作用。

    1.1免疫器官免疫器官是以淋巴組織為主的器官。按其功能不同分為中樞性免疫器官和外周免疫器官。中樞免疫器官是免疫細(xì)胞發(fā)生、分化和成熟的場所,在人和哺乳類動(dòng)物主要是胸腺和骨髓。外周免疫器官是成熟T 細(xì)胞和B細(xì)胞定居的場所,也是這些細(xì)胞在抗原刺激下發(fā)生免疫應(yīng)答的部位。外周免疫器官包括淋巴結(jié)、脾臟、黏膜相關(guān)淋巴組織等。

    將Balb/c模型鼠胸腺摘除的第5周后,發(fā)現(xiàn)小鼠血清性激素促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,F(xiàn)SH)、促黃體素(luteinizing hormone,LH)等出現(xiàn)不同程度的升高或降低。并且炎癥細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGFβ)和白細(xì)胞介素4(interleukin 4,IL-4)的水平降低,干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)和白細(xì)胞介素-21(interleukin-21,IL-21)的水平升高。另外在第5周后小鼠的脾臟、腹股溝淋巴結(jié)以及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory cells,Tregs)水平升高[2]。

    對Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者進(jìn)行全胃切除術(shù)24周后,保留脾臟的患者外周血自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK cell)活性及淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2的水平明顯高于脾切除患者[3]。將晚期食管癌患者的脾切除后,亦在術(shù)后6 月發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的IgG、IgA、IgM、CD3、CD4以及CD4/CD8均低于脾保留患者[4]。

    1.2免疫細(xì)胞當(dāng)腫瘤特異性抗原在體內(nèi)被降解為小分子片段時(shí),可被主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)識(shí)別并呈遞給T細(xì)胞。CD8+T 細(xì)胞是殺傷性T 淋巴細(xì)胞,可以識(shí)別MHCⅠ類分子遞呈的內(nèi)源性抗原,發(fā)揮細(xì)胞毒作用,特異性直接殺傷靶細(xì)胞[5]。CD4+T 細(xì)胞是輔助性T 淋巴細(xì)胞,在MHCⅡ類分子呈遞的抗原及協(xié)同刺激因子的聯(lián)合作用下活化,再分泌IL-2 等多種細(xì)胞因子增強(qiáng)抗原特異性及CD8+細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)的殺傷作用,另外還能增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染作用和B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答[6]。

    NK細(xì)胞的殺傷機(jī)制無特異性和MHC限制性,是機(jī)體發(fā)揮抗腫瘤的重要免疫應(yīng)答機(jī)制。NK 細(xì)胞的殺傷機(jī)制主要受膜表面活化性受體和抑制性受體的調(diào)控[3]。NK細(xì)胞的殺傷機(jī)制主要包括穿孔素/顆粒酶途徑、Fas/FasL 途徑、TNF-α途徑以及抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)[7,8]。

    樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)是機(jī)體內(nèi)重要的抗原提呈細(xì)胞,它并不直接殺傷腫瘤細(xì)胞,而是通過分泌多種協(xié)同刺激因子活化T 細(xì)胞,繼而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。DC細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原分子后,活化非特異性細(xì)胞并使其聚集。此外,DC細(xì)胞攝取腫瘤抗原并提呈給T 細(xì)胞,刺激特異性T 細(xì)胞增殖活化,最后活化的T 細(xì)胞遷移至腫瘤部位并殺死腫瘤細(xì)胞[9]。

    1.3免疫因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,能抑制腫瘤細(xì)胞的生長,是機(jī)體重要的炎癥因子。將TNF注射入黑色素瘤小鼠體內(nèi),可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長,并顯著改變腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移模式,而且還可抑制腫瘤血管的生成。體外實(shí)驗(yàn)研究表明,TNF對黑色素瘤細(xì)胞有直接的毒性作用,加入TNF的腫瘤細(xì)胞發(fā)生核破裂的概率增加[10]。TNF還可通過級(jí)聯(lián)放大反應(yīng),激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase)家族,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[11]。

    干擾素(interferon,IFN)可抑制細(xì)胞分裂,對正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均有明顯的抑制作用,對迅速分裂細(xì)胞的抑制作用尤為明顯。IFN通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、改變腫瘤細(xì)胞表面性能、誘發(fā)新的抗原等途徑,從而避免腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸;還可以通過免疫調(diào)節(jié)作用,增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力,如激活巨噬細(xì)胞,增強(qiáng)NK細(xì)胞的功能等[12]。

    白細(xì)胞介素(interleukin,IL)是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子,在機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用?;罨腃D4+T 細(xì)胞通過自身分泌產(chǎn)生大量的IL-2維持T 細(xì)胞的增殖分化;接受了預(yù)刺激信號(hào)的CD8+T 細(xì)胞在IL-2的作用下可活化為細(xì)胞毒性T 細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用[13]。IL-12是一種多活性細(xì)胞因子,在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、先天抗感染和獲得性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用。它能誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子聯(lián)合應(yīng)對腫瘤細(xì)胞,發(fā)揮細(xì)胞毒作用。另外,IL-12 可以誘導(dǎo)初始T(naive T,Tn)細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞,并刺激Th1細(xì)胞的分化和增殖,從而在細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用[14]。

    2寄生蟲抗腫瘤的作用及相關(guān)免疫機(jī)制

    寄生蟲是指寄居在別的生物(即宿主)體內(nèi)或體外的一類生物,它們利用宿主作為食物的來源以及生長發(fā)育和繁殖的場所。寄生蟲可作為病原體引起寄生蟲病,也可作為媒介傳播疾病。當(dāng)機(jī)體不能有效清除寄生蟲時(shí),便會(huì)導(dǎo)致宿主發(fā)生寄生蟲感染。然而,多項(xiàng)研究表明,機(jī)體在感染某些寄生蟲后,免疫系統(tǒng)功能得到增強(qiáng),且這一理論機(jī)制已在多種動(dòng)物細(xì)胞模型中得到證實(shí)[1]。

    2.1弓形蟲抗腫瘤相關(guān)免疫機(jī)制弓形蟲(Toxoplasmagondii)是胞內(nèi)寄生蟲,可寄生在宿主全身各部位,通過反復(fù)在感染的有核細(xì)胞中增殖導(dǎo)致大量宿主細(xì)胞破壞,導(dǎo)致宿主發(fā)生弓形蟲病。實(shí)驗(yàn)表明,減毒弓形蟲或弓形蟲抗原對黑色素瘤、胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌等多種腫瘤具有很好的抑制作用[1]。有學(xué)者用弓形蟲感染黑色素瘤小鼠后發(fā)現(xiàn),感染組的腫瘤體積顯著小于未感染組的腫瘤體積,且兩組間的成瘤率亦存在顯著性差異[15](表1);此外,該研究還證實(shí)感染組的小鼠可抑制腫瘤血管的生成,從而促進(jìn)B16細(xì)胞的凋亡。小鼠感染致弱株弓形蟲后,其體內(nèi)黑色素瘤的生長得到抑制,且小鼠脾臟細(xì)胞CD3、CD4、CD8、CD4/CD8的表達(dá)均顯著增加,NK 細(xì)胞的殺細(xì)胞活性也得到增強(qiáng)[16]。在小鼠感染弓形蟲早期,脾淋巴細(xì)胞會(huì)迅速增殖,NK細(xì)胞的殺傷活性增強(qiáng),且血液中TNF的含量顯著性升高[17]。Sanders等在使用減毒弓形蟲活疫苗治療播散性胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn),弓形蟲減毒疫苗可增強(qiáng)CD4+CTL 細(xì)胞殺傷活性和胰腺腫瘤細(xì)胞特異性,從而達(dá)到增強(qiáng)免疫的作用[18],相關(guān)研究在小鼠結(jié)腸癌模型中得到相似結(jié)果[19]。另外,弓形蟲的分泌物也可作為相關(guān)抗原誘導(dǎo)IFN-γ、TNF-α、IL-2等分泌[20],發(fā)揮抗腫瘤作用。

    2.2旋毛蟲抗腫瘤相關(guān)免疫機(jī)制旋毛蟲(Trichinellaspiralis)的成蟲和幼蟲分別寄生于同一宿主的小腸和骨骼肌細(xì)胞內(nèi),幼蟲是主要致病階段。宿主食入含有活幼蟲囊包的肉類后,幼蟲在小腸內(nèi)脫囊并發(fā)育為成蟲。雌性成蟲在小腸內(nèi)產(chǎn)出幼蟲,新生幼蟲侵入局部淋巴管或小靜脈,隨淋巴和血流循環(huán)到達(dá)各組織、器官或體腔,但只有到達(dá)骨骼肌的幼蟲才能進(jìn)一步發(fā)育。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),旋毛蟲感染可誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生抗腫瘤的免疫反應(yīng)。利用旋毛蟲感染荷瘤小鼠時(shí)發(fā)現(xiàn),旋毛蟲對小鼠體內(nèi)的MCF-7乳腺癌細(xì)胞的增長具有明顯的抑制作用。相比對照組,感染組小鼠腫瘤的重量及體積明顯減小,抑瘤效果較顯著,且小鼠體內(nèi)的CD3和CD4/CD8均增高[21](表1)。相同研究結(jié)果在荷肝癌HeLp-6細(xì)胞和肺癌A549細(xì)胞的小鼠模型中得到證實(shí)[22,23](表1)。此外,在小鼠黑色素瘤模型中,旋毛蟲感染可以通過減少趨化因子C-X-C motif chemokine 9(CXCL9)、C-X-C motif chemokine 9(CXCL10)的產(chǎn)生從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[24]。

    2.3瘧原蟲抗腫瘤相關(guān)免疫機(jī)制瘧原蟲(Plasmodium)種類繁多,其中能感染人體的目前認(rèn)為有5種,即間日瘧原蟲、惡性瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲和諾氏瘧原蟲。瘧原蟲感染機(jī)體后主要寄生在宿主的肝臟和紅細(xì)胞中,致使機(jī)體出現(xiàn)寒熱交替的癥狀。向荷瘤小鼠體內(nèi)注射瘧原蟲后,可從小鼠血漿中提取出顯著降低肺癌細(xì)胞生長的外泌體。當(dāng)將分離的外泌體與內(nèi)皮細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí),可觀察到內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子受體(Recombinant Human Vascular Endothelial Growth Factor receptor-2,VEGFR2)的表達(dá)和遷移顯著降低。與對照組小鼠相比,從感染瘧原蟲的小鼠血漿中提取的外泌體中檢測到高水平的微小RNA(MicroRNA,miRNA)主要在基因組的基因間區(qū)域編碼,在基因功能調(diào)控中有重要作用,可以靶向到相同信號(hào)通路中的多種基因,調(diào)控宿主的免疫應(yīng)答反應(yīng)。內(nèi)皮細(xì)胞中miRNA的過表達(dá)與VEGFR2 的表達(dá)降低,腫瘤血管的生成得到抑制(表1),致使肺癌細(xì)胞的生長得到抑制,荷瘤小鼠生存期得到延長[25]。

    表1寄生蟲感染后的抑瘤效果

    利用一系列生物技術(shù)對感染瘧疾小鼠的NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子進(jìn)行測定,可以證明瘧疾感染誘導(dǎo)的抗腫瘤作用為小鼠提供了一個(gè)強(qiáng)有力的抗腫瘤先天免疫反應(yīng),包括分泌IFN-γ、TNF-α和激活NK 細(xì)胞以及自適應(yīng)抗腫瘤免疫力增加、腫瘤特異性T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞溶解的CD8+T 細(xì)胞的活性增加[26]。用減毒瘧原蟲感染荷瘤小鼠,可以在小鼠體內(nèi)檢測到強(qiáng)烈的CD4/CD8+T 淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)[27]。另外,感染寄生蟲的荷瘤小鼠產(chǎn)生了長期有效的腫瘤特異性免疫反應(yīng)[28],降低了腫瘤免疫逃逸的機(jī)率。

    2.4其他寄生蟲抗腫瘤的作用及其相關(guān)免疫機(jī)制棘阿米巴滋養(yǎng)體(Acanthamoebatrophozoites)可從損傷性皮膚及角膜侵入機(jī)體,引起機(jī)體相關(guān)免疫反應(yīng)。將棘阿米巴滋養(yǎng)體抗原注射入荷子宮瘤Hela細(xì)胞的小鼠體中[29],小鼠體內(nèi)的Hela 細(xì)胞發(fā)生凋亡,經(jīng)檢測,可能是因?yàn)轶w內(nèi)細(xì)胞毒性增強(qiáng)所致。相同的研究結(jié)果在黑色素瘤小鼠體中亦可觀察到[29],但具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究??菔襄F蟲(Trypanosomacruzi)又稱克氏錐蟲、美洲錐蟲,屬人體糞源性錐蟲,是恰加斯病的病原體。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示枯氏錐蟲感染者結(jié)腸癌發(fā)病率較低,而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)感染枯氏錐蟲的小鼠可產(chǎn)生針對結(jié)腸癌的保護(hù)作用。克氏錐蟲感染小鼠后,蟲體表達(dá)的鈣網(wǎng)蛋白可直接與腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞相互作用,抑制其增殖、遷移和新生毛細(xì)血管的形成,也可直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長[31]。細(xì)粒棘球絳蟲(Echinococcusgranulosus)成蟲寄生于犬科動(dòng)物,幼蟲(棘球蚴)主要寄生于羊、牛、駱駝等偶蹄類動(dòng)物,偶可感染人體。有調(diào)查表明,感染棘球蚴的患者其癌癥患病率顯著降低,提示人體感染細(xì)粒棘球絳蟲后可能會(huì)產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)[32]。上述推測在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步得到證實(shí)。用人類棘球蚴囊液疫苗接種小鼠后,發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答;此外,用該疫苗治療小鼠結(jié)腸腫瘤時(shí),也可產(chǎn)生一定療效[33]。研究表明,棘球蚴的囊液、囊內(nèi)細(xì)胞以及蟲體分泌物中有一種粘蛋白型O-聚糖的抗原,而這種抗原在腫瘤細(xì)胞表面也能表達(dá),棘球蚴可能通過該抗原誘導(dǎo)宿主免疫反應(yīng)從而對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

    3總結(jié)及展望

    近年來,腫瘤發(fā)病率及死亡率正逐年攀升,其中肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌以及肝癌的死亡率位居前四位,尋找新的抗腫瘤方法迫在眉睫。目前,利用寄生蟲感染或注射寄生蟲抗原來誘導(dǎo)抗腫瘤免疫效應(yīng)的研究,國內(nèi)外已有較多報(bào)道,并且取得了較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。但以往研究主要局限于動(dòng)物模型中,缺乏相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)。寄生蟲感染在臨床上抗腫瘤效果如何?在利用寄生蟲感染抗腫瘤的同時(shí),如何規(guī)避寄生蟲感染引起的免疫損害?寄生蟲相關(guān)抗原應(yīng)用于人體后,是否存在潛在風(fēng)險(xiǎn)?這些問題值得進(jìn)一步深入研究。

    猜你喜歡
    瘧原蟲弓形蟲寄生蟲
    寄生蟲與狼的行為
    海洋中“最難纏”的寄生蟲:藤壺
    軍事文摘(2021年22期)2022-01-18 06:22:04
    豬弓形蟲病的流行病學(xué)、臨床癥狀、檢疫及防治
    白話寄生蟲
    研究揭示瘧原蟲對青蒿素的耐藥性機(jī)理
    瘧原蟲可“潛伏”血液數(shù)月
    GABARAPL2 在IFN-γ誘導(dǎo)的HeLa 細(xì)胞抑制弓形蟲生長中發(fā)揮重要功能
    黃瓜中有大量弓形蟲嗎
    河南省首例輸入性諾氏瘧的診斷和分析
    類人猴瘧原蟲:另一種可能感染人類的靈長類瘧疾病原
    午夜福利视频在线观看免费| 精品酒店卫生间| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久 成人 亚洲| 在线观看美女被高潮喷水网站| 九色成人免费人妻av| 日日爽夜夜爽网站| 一边摸一边做爽爽视频免费| 一级爰片在线观看| 国产成人精品无人区| 十分钟在线观看高清视频www| 国产成人免费无遮挡视频| 激情视频va一区二区三区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产精品国产三级专区第一集| 一级毛片 在线播放| 美女福利国产在线| 国产爽快片一区二区三区| 伦精品一区二区三区| 最新的欧美精品一区二区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲,一卡二卡三卡| 韩国av在线不卡| 成人午夜精彩视频在线观看| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲av成人精品一二三区| 久久99热这里只频精品6学生| 欧美成人午夜精品| 亚洲,欧美,日韩| 久久99精品国语久久久| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久久久久久国产电影| 捣出白浆h1v1| 亚洲美女视频黄频| 午夜福利影视在线免费观看| 欧美97在线视频| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| www.色视频.com| 久久韩国三级中文字幕| 日本91视频免费播放| 亚洲av电影在线进入| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 丰满少妇做爰视频| 天天影视国产精品| 亚洲第一区二区三区不卡| 色吧在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 日韩一区二区视频免费看| 成人毛片60女人毛片免费| av又黄又爽大尺度在线免费看| 午夜福利影视在线免费观看| 国产xxxxx性猛交| 欧美xxⅹ黑人| 黑人猛操日本美女一级片| 9热在线视频观看99| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 免费观看在线日韩| 欧美精品国产亚洲| 亚洲精品成人av观看孕妇| 久久久欧美国产精品| 亚洲一区二区三区欧美精品| 制服人妻中文乱码| 欧美精品亚洲一区二区| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲成色77777| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 热re99久久精品国产66热6| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 看非洲黑人一级黄片| 高清av免费在线| 免费观看无遮挡的男女| 热re99久久精品国产66热6| 久久久欧美国产精品| 成人毛片a级毛片在线播放| 最近最新中文字幕免费大全7| 国产成人av激情在线播放| 狂野欧美激情性bbbbbb| 成年av动漫网址| 午夜视频国产福利| 不卡视频在线观看欧美| 欧美激情国产日韩精品一区| 成人毛片60女人毛片免费| 国产极品天堂在线| 99热网站在线观看| 多毛熟女@视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 在线 av 中文字幕| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 夫妻午夜视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 一本大道久久a久久精品| 天堂俺去俺来也www色官网| av线在线观看网站| 两个人免费观看高清视频| 亚洲中文av在线| 日韩一本色道免费dvd| 国产麻豆69| 青青草视频在线视频观看| 婷婷成人精品国产| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 日韩大片免费观看网站| 欧美成人午夜精品| www.av在线官网国产| 久久久久精品久久久久真实原创| 美女内射精品一级片tv| 午夜免费鲁丝| 乱人伦中国视频| 国产男女超爽视频在线观看| 国国产精品蜜臀av免费| 纯流量卡能插随身wifi吗| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 99热国产这里只有精品6| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产av精品麻豆| 亚洲国产欧美在线一区| 激情视频va一区二区三区| 九草在线视频观看| 亚洲av福利一区| 国产精品一区www在线观看| a级片在线免费高清观看视频| 国产精品一国产av| 在线观看免费高清a一片| 亚洲少妇的诱惑av| 中文天堂在线官网| 黄色毛片三级朝国网站| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 成人漫画全彩无遮挡| 中文字幕亚洲精品专区| 永久免费av网站大全| 丰满乱子伦码专区| 18禁观看日本| 永久免费av网站大全| 中国国产av一级| 黄色 视频免费看| 亚洲av电影在线进入| av又黄又爽大尺度在线免费看| 日韩 亚洲 欧美在线| 欧美激情国产日韩精品一区| 各种免费的搞黄视频| 曰老女人黄片| 女人久久www免费人成看片| 色婷婷av一区二区三区视频| 麻豆乱淫一区二区| 久久久国产精品麻豆| 一本色道久久久久久精品综合| av女优亚洲男人天堂| a级片在线免费高清观看视频| 国产精品偷伦视频观看了| 欧美性感艳星| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产精品久久久久成人av| 2022亚洲国产成人精品| 亚洲天堂av无毛| 少妇的丰满在线观看| 国产视频首页在线观看| 看免费av毛片| 91精品国产国语对白视频| 亚洲四区av| 在线观看www视频免费| 亚洲av在线观看美女高潮| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产精品不卡视频一区二区| 久久精品国产亚洲av天美| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 日本免费在线观看一区| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 日韩中字成人| 多毛熟女@视频| 99热这里只有是精品在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产成人免费观看mmmm| av不卡在线播放| 在线观看免费视频网站a站| 免费高清在线观看视频在线观看| 日韩免费高清中文字幕av| 国产淫语在线视频| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲色图综合在线观看| 国产xxxxx性猛交| 这个男人来自地球电影免费观看 | 大香蕉久久网| 一本色道久久久久久精品综合| 久久精品夜色国产| videosex国产| 午夜久久久在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 久久鲁丝午夜福利片| 国产一区二区在线观看av| av不卡在线播放| 少妇的逼水好多| 亚洲美女黄色视频免费看| 男男h啪啪无遮挡| 久久久a久久爽久久v久久| 国产永久视频网站| 亚洲高清免费不卡视频| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久这里只有精品19| 国产精品99久久99久久久不卡 | 日韩成人伦理影院| 777米奇影视久久| 亚洲精品456在线播放app| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 精品第一国产精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久久久精品人妻al黑| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 伊人久久国产一区二区| 亚洲熟女精品中文字幕| 秋霞在线观看毛片| 国产免费一级a男人的天堂| 国精品久久久久久国模美| 日日啪夜夜爽| 90打野战视频偷拍视频| av黄色大香蕉| 国产精品不卡视频一区二区| 22中文网久久字幕| 天堂8中文在线网| 久久久久久久大尺度免费视频| 免费大片黄手机在线观看| 精品一区二区免费观看| 婷婷色综合www| 亚洲人成网站在线观看播放| 日韩一本色道免费dvd| 日本vs欧美在线观看视频| 日韩成人av中文字幕在线观看| 在线 av 中文字幕| 久久久国产欧美日韩av| 成年美女黄网站色视频大全免费| 亚洲国产欧美在线一区| 国产精品熟女久久久久浪| 国产亚洲精品第一综合不卡 | √禁漫天堂资源中文www| 九色亚洲精品在线播放| 国产精品国产av在线观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 婷婷色综合大香蕉| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲欧美精品自产自拍| 一级a做视频免费观看| 国产 精品1| 18禁国产床啪视频网站| 制服诱惑二区| 免费黄色在线免费观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲欧洲国产日韩| 久久午夜福利片| 香蕉精品网在线| 国产一区二区激情短视频 | 国产精品一二三区在线看| 免费看不卡的av| 永久免费av网站大全| 有码 亚洲区| 九色亚洲精品在线播放| av视频免费观看在线观看| 视频在线观看一区二区三区| 观看美女的网站| 性色av一级| 岛国毛片在线播放| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产精品久久久久久av不卡| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产av精品麻豆| 一边亲一边摸免费视频| 下体分泌物呈黄色| 伦精品一区二区三区| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 日韩欧美精品免费久久| 国产成人精品一,二区| 欧美日本中文国产一区发布| 蜜桃在线观看..| av免费观看日本| av国产精品久久久久影院| 免费看av在线观看网站| videosex国产| 日本色播在线视频| 国产av精品麻豆| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美日韩av久久| 性色av一级| 久久久久久人人人人人| 久久人妻熟女aⅴ| 国产男人的电影天堂91| 91精品三级在线观看| 亚洲av.av天堂| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲性久久影院| 中国三级夫妇交换| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 国产国语露脸激情在线看| 99久国产av精品国产电影| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 午夜激情av网站| 90打野战视频偷拍视频| 一边亲一边摸免费视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产免费现黄频在线看| 国国产精品蜜臀av免费| 亚洲精品一区蜜桃| 国产精品国产三级专区第一集| 一级毛片我不卡| 日韩电影二区| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 女性被躁到高潮视频| 亚洲精品美女久久av网站| 国产麻豆69| 欧美日韩av久久| 蜜桃在线观看..| 街头女战士在线观看网站| 欧美日韩综合久久久久久| 久久这里有精品视频免费| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产综合精华液| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲在久久综合| 99香蕉大伊视频| 最近手机中文字幕大全| h视频一区二区三区| 看非洲黑人一级黄片| www日本在线高清视频| 一级爰片在线观看| 成年人午夜在线观看视频| 赤兔流量卡办理| 波多野结衣一区麻豆| 黄色毛片三级朝国网站| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 日本免费在线观看一区| 九色成人免费人妻av| 在线观看美女被高潮喷水网站| 伊人久久国产一区二区| 国产成人精品久久久久久| 久久ye,这里只有精品| 久久久久久人妻| 成人毛片a级毛片在线播放| 天美传媒精品一区二区| 91成人精品电影| 日韩一本色道免费dvd| av国产精品久久久久影院| 免费少妇av软件| 18在线观看网站| 美女福利国产在线| 男人添女人高潮全过程视频| 一区在线观看完整版| 国产精品99久久99久久久不卡 | 午夜福利乱码中文字幕| 精品一区在线观看国产| 久久亚洲国产成人精品v| 久久ye,这里只有精品| 热99久久久久精品小说推荐| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲国产精品999| 精品第一国产精品| 免费看光身美女| 91在线精品国自产拍蜜月| 日本黄色日本黄色录像| 国产免费视频播放在线视频| 成人亚洲精品一区在线观看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 成人免费观看视频高清| 一级毛片我不卡| 全区人妻精品视频| 老司机亚洲免费影院| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 高清欧美精品videossex| 免费观看在线日韩| 9热在线视频观看99| 美女大奶头黄色视频| 人妻少妇偷人精品九色| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 九色亚洲精品在线播放| 边亲边吃奶的免费视频| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 一级,二级,三级黄色视频| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲精品,欧美精品| 欧美3d第一页| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 亚洲少妇的诱惑av| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产xxxxx性猛交| 有码 亚洲区| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 美女中出高潮动态图| 国产激情久久老熟女| av视频免费观看在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 国产黄色免费在线视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲欧洲国产日韩| 欧美精品高潮呻吟av久久| 午夜激情久久久久久久| 日韩在线高清观看一区二区三区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 成年人免费黄色播放视频| 久久韩国三级中文字幕| 中文字幕人妻丝袜制服| 下体分泌物呈黄色| av播播在线观看一区| 欧美 日韩 精品 国产| 视频区图区小说| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产精品免费大片| 亚洲性久久影院| 免费观看性生交大片5| 黄色一级大片看看| 日本av手机在线免费观看| 久久久久国产网址| 亚洲综合精品二区| 22中文网久久字幕| 蜜桃国产av成人99| 日本vs欧美在线观看视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产激情久久老熟女| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产1区2区3区精品| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲精品国产av成人精品| 国产在线视频一区二区| 高清av免费在线| 丝袜喷水一区| 亚洲美女视频黄频| av免费观看日本| 丰满迷人的少妇在线观看| 免费黄频网站在线观看国产| 久久久国产欧美日韩av| 制服丝袜香蕉在线| av国产精品久久久久影院| 久久毛片免费看一区二区三区| 十分钟在线观看高清视频www| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 22中文网久久字幕| 亚洲人与动物交配视频| 欧美精品一区二区大全| 99久久精品国产国产毛片| 美女中出高潮动态图| 桃花免费在线播放| 中文字幕制服av| 国产在线免费精品| 免费在线观看完整版高清| 久久久久视频综合| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲成人手机| 人妻 亚洲 视频| 亚洲国产欧美在线一区| 国产精品久久久久久久久免| 精品福利永久在线观看| 精品一区二区三区视频在线| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲国产精品成人久久小说| 精品国产一区二区三区四区第35| 日本wwww免费看| 18禁观看日本| av福利片在线| 99热这里只有是精品在线观看| 22中文网久久字幕| 女性被躁到高潮视频| 免费观看在线日韩| 亚洲综合精品二区| 久久午夜福利片| 日本欧美视频一区| 我的女老师完整版在线观看| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲精品,欧美精品| 国产成人aa在线观看| 欧美精品一区二区大全| 五月天丁香电影| 最近手机中文字幕大全| 尾随美女入室| 丰满乱子伦码专区| 国产亚洲一区二区精品| 久久久精品免费免费高清| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 欧美国产精品一级二级三级| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产一区二区在线观看日韩| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲精品自拍成人| 热re99久久国产66热| 性高湖久久久久久久久免费观看| 日韩成人av中文字幕在线观看| a级片在线免费高清观看视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产毛片在线视频| 欧美精品av麻豆av| 赤兔流量卡办理| 国产亚洲最大av| 国产xxxxx性猛交| 亚洲欧洲日产国产| 青春草视频在线免费观看| 精品久久蜜臀av无| 国产色爽女视频免费观看| 日韩大片免费观看网站| 亚洲少妇的诱惑av| 精品国产一区二区久久| 伊人久久国产一区二区| 一级毛片 在线播放| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 精品午夜福利在线看| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 国产亚洲精品久久久com| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 国产伦理片在线播放av一区| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲国产精品999| 91精品三级在线观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 九九爱精品视频在线观看| 国产一区二区三区av在线| 欧美3d第一页| 蜜臀久久99精品久久宅男| 人妻少妇偷人精品九色| 日韩一本色道免费dvd| a级毛片黄视频| 国产福利在线免费观看视频| 热99国产精品久久久久久7| 亚洲图色成人| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 男人舔女人的私密视频| 国产一区二区在线观看av| 欧美97在线视频| av国产精品久久久久影院| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲国产成人一精品久久久| 日韩av免费高清视频| 亚洲中文av在线| 国产成人aa在线观看| 草草在线视频免费看| 久热这里只有精品99| 丝袜美足系列| 亚洲av国产av综合av卡| 涩涩av久久男人的天堂| 人人澡人人妻人| 制服丝袜香蕉在线| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 免费大片黄手机在线观看| 欧美日韩av久久| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 精品人妻在线不人妻| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 久久99精品国语久久久| 午夜影院在线不卡| 亚洲,一卡二卡三卡| 22中文网久久字幕| 亚洲国产精品国产精品| 国产高清国产精品国产三级| 熟女电影av网| 蜜桃国产av成人99| 国产男女内射视频| 免费高清在线观看日韩| 国产69精品久久久久777片| 五月玫瑰六月丁香| 五月开心婷婷网| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲国产精品专区欧美| 欧美+日韩+精品| 老司机影院成人| 国产国语露脸激情在线看| 久久毛片免费看一区二区三区| 一区二区三区乱码不卡18| 日本与韩国留学比较| 一级爰片在线观看| 免费观看无遮挡的男女| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 精品亚洲成国产av| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久免费观看电影| 精品亚洲成国产av| av国产精品久久久久影院| 男女啪啪激烈高潮av片| 日本91视频免费播放| av在线播放精品| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 涩涩av久久男人的天堂| 看免费av毛片| 亚洲一区二区三区欧美精品| 久久久国产欧美日韩av| 免费观看无遮挡的男女| 蜜臀久久99精品久久宅男| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 十八禁网站网址无遮挡| 熟女人妻精品中文字幕| av免费在线看不卡| 国产在线视频一区二区| 97精品久久久久久久久久精品| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 免费大片黄手机在线观看| 亚洲五月色婷婷综合| 中国三级夫妇交换| 伦理电影大哥的女人| 国产精品一二三区在线看| 一边亲一边摸免费视频| 深夜精品福利| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲经典国产精华液单| 中文欧美无线码| 香蕉精品网在线| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 乱码一卡2卡4卡精品|