膿毒癥救治有了“良方”中國方案解決世界性難題

科技進步獎二等獎

——圍術(shù)期膿毒癥預(yù)警與救治關(guān)鍵技術(shù)的建立和應(yīng)用

每年奪去600萬人的生命、死亡率達20至40%……膿毒癥是多年來橫亙在世界醫(yī)學領(lǐng)域面前的一大難題，世界衛(wèi)生組織WHO向各國政府發(fā)出“優(yōu)先加強膿毒癥的預(yù)防、診斷和治療”的特別呼吁，卻還是鮮有“良方”?！拔覀円欢〞タ怂?！”浙江大學醫(yī)學院方向明教授團隊經(jīng)過近20年的研究，探索膿毒癥發(fā)病機制，創(chuàng)立了圍術(shù)期救治關(guān)鍵技術(shù)，目前已讓數(shù)萬患者受益?！皣g(shù)期膿毒癥預(yù)警與救治關(guān)鍵技術(shù)的建立和應(yīng)用”項目獲得2019年度國家科技進步獎二等獎。

另辟蹊徑，向難而行

無論是燒傷燙傷、外科手術(shù)，還是糖尿病、白血病，亦或是見怪不怪的手指破口、智齒發(fā)炎、吃壞肚子、感冒發(fā)燒，都可能引發(fā)膿毒癥。

對于這樣一種危害極大的疾病，業(yè)界研究卻難有進展。為了攻克它，方向明和一群志同道合的學者，在上世紀90年代末組建起了一個由麻醉科醫(yī)生、外科醫(yī)生、重癥醫(yī)學醫(yī)生和生物工程研究者構(gòu)成的團隊。在當時，業(yè)界普遍認為病原菌感染通過Toll樣受體促發(fā)炎癥反應(yīng)失衡是膿毒癥發(fā)病的關(guān)鍵，但據(jù)此研發(fā)藥物的工作卻長年沒有進展。

與業(yè)內(nèi)其他團隊一樣經(jīng)歷過迷茫后，方向明團隊另辟蹊徑，探尋不同于以往的機理——非Toll樣受體通路。為了尋求真理，他們選擇的是一座十分難走的“獨木橋”！

當問及萬一不成功怎么辦？她的答案簡單而干脆：“科研并不都是一帆風順的。”

山重水復(fù)，柳暗花明

惟其艱難，才更顯勇毅。方向明回憶起往昔，感慨中帶著堅定：“剛開始研究的十年，我們并沒有太大進展，但我們一直懷著以病人為中心的理念在堅持，希望通過努力，把工作做得更精致，造福更多的患者?！?/p>

在堅持了十多年后，他們終于發(fā)現(xiàn)了“內(nèi)源性危險分子”，并且研究得出它是膿毒癥發(fā)病的關(guān)鍵所在?！皟?nèi)源性危險分子正常狀態(tài)下是被關(guān)在細胞內(nèi)的，在應(yīng)激狀態(tài)下就從‘魔盒’中逃出來禍害四方了”。方向明解釋道，在外科膿毒癥患者中，各類創(chuàng)傷可誘發(fā)大量的內(nèi)源性危險分子的釋放，這些危險分子通過與非Toll樣受體結(jié)合，一方面能影響巨噬細胞的吞噬和殺菌功能；另一方面攻擊血管內(nèi)皮細胞，破壞微循環(huán)的內(nèi)皮屏障，引起組織器官的損傷，加重膿毒癥的惡化。

方向明做了一個很形象的比喻：內(nèi)源性危險分子與非Toll樣受體結(jié)合后，會像黃蜂一樣在器官內(nèi)皮打孔，造成器官損傷。比如它們攻擊肺，肺被打成篩子了，功能自然就下降了。

這些發(fā)現(xiàn)被總結(jié)為膿毒癥發(fā)病的“DAMP/non-TLRs”新學說。AJRCCM欄目主編、哈佛大學DavidJGregory教授給出高度評價：“研究成果突破了傳統(tǒng)認識，全新揭示了圍術(shù)期膿毒癥的發(fā)病機制，為預(yù)警和診斷提供了新的生物標志物。”

百尺竿頭，更進一步

行百里者半九十。發(fā)現(xiàn)膿毒癥發(fā)病關(guān)鍵所在，在方向明看來，只是為診斷和治療找到了靶標和方向，離降低圍術(shù)期膿毒癥患者死亡率還有很長的路要走。

為此，他們馬不停蹄，牽頭國內(nèi)39家三甲醫(yī)院建立了國內(nèi)首個急重癥器官功能保護多中心研究平臺C-POP，聯(lián)合全球27個國家開展外科圍術(shù)期預(yù)后研究。

這一工作幫助他們發(fā)現(xiàn)了多個膿毒癥的預(yù)警及早期診斷的重要生物標志物，在此基礎(chǔ)上設(shè)計出一套多模式預(yù)警模型，只要把病人的相關(guān)數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)，就能分析出病人得膿毒癥的風險有多大，危險程度有多嚴重。這套多模式預(yù)警模型對于制定精準化治療方案、掌握用藥尺度等都具有重要參考意義。

建立預(yù)警模型還只是其中一步，他們緊接著對循環(huán)和呼吸系統(tǒng)等圍術(shù)期膿毒癥致人死亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行了各個擊破，創(chuàng)立4個圍術(shù)期救治關(guān)鍵技術(shù)。

針對傳統(tǒng)麻醉方案對病人循環(huán)功能的風險，團隊創(chuàng)新性提出“滴定式麻醉誘導和復(fù)合麻醉方案”，通過個體化的麻醉方案和小劑量逐步給藥的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方案，幫助穩(wěn)定病人的血壓和心跳，實現(xiàn)了從“大循環(huán)”過渡至“微循環(huán)”的精細麻醉管理。這個新方案被美國麻醉醫(yī)師協(xié)會稱為“為國際圍術(shù)期膿毒癥的救治提供了中國方案”。

針對“一般麻醉插管都采用仰臥位，容易導致返流誤吸”問題，團隊大膽提出像做胃鏡那樣讓病人側(cè)著躺，建立了側(cè)臥位可視化氣管插管技術(shù)，返流誤吸率從16.2%下降到了0.125%，顯著降低了并發(fā)癥發(fā)生率，改善患者臨床預(yù)后。

針對兒童膿毒癥的救治更困難、死亡率高的難題，團隊率先組建了ECMO團隊，將該技術(shù)應(yīng)用于嚴重呼吸/循環(huán)功能衰竭的嬰幼兒和新生兒，救治成功率國際領(lǐng)先。

此外，團隊還以人工改造體內(nèi)抗菌肽、提升其殺菌能力為目標，自主研發(fā)了3D打印抗菌藥物效價評估技術(shù)，應(yīng)用于新型抗菌肽效價評定，被國際同行贊譽為“革命性的藥物設(shè)計理念”。

據(jù)方向明團隊介紹，目前項目技術(shù)已經(jīng)在45家三甲醫(yī)院中得到應(yīng)用，惠及10523位患者。“未來，我們的技術(shù)還將在廣西、貴州、新疆等邊遠地區(qū)多家醫(yī)院推廣應(yīng)用。同時，我們爭取將新型抗菌肽藥物早日應(yīng)用到臨床。”