CD5陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤研究進(jìn)展

鄭涵露,趙小英

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 血液內(nèi)科，浙江 杭州 310009)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，其發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤的30%～40%，DLBCL在細(xì)胞起源、細(xì)胞形態(tài)、免疫組織化學(xué)表型、遺傳學(xué)、預(yù)后等方面均表現(xiàn)出異質(zhì)性[1]。近20年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)CD5陽(yáng)性DLBCL患者預(yù)后差，易合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)[2]。由于CD5陽(yáng)性DLBCL發(fā)病率僅占DLBCL的5%～10%[2-4]，本文綜述內(nèi)容多為從病例報(bào)道或小樣本回顧性研究中獲取。

1 CD5分子與CD5陽(yáng)性B淋巴細(xì)胞

CD5分子是一種泛T細(xì)胞抗原，屬于富含半胱氨酸的清道夫受體家族，在正常人淋巴組織B1a細(xì)胞中亦存在有CD5表達(dá)[5]。CD5+B細(xì)胞的功能至今尚未完全明確，有研究表明CD5+B細(xì)胞在免疫系統(tǒng)的成熟、自我穩(wěn)定及免疫耐受調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)某些自身免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Graves病、重癥肌無(wú)力等疾病中均存在T細(xì)胞和B細(xì)胞CD5分子的表達(dá)，提示CD5+細(xì)胞在其中扮演重要角色，并提示類(lèi)風(fēng)濕因子、抗單鏈DNA抗體、抗組蛋白抗體等多種自身抗體的產(chǎn)生均源于CD5+B細(xì)胞[5]。此外，在部分血液系統(tǒng)腫瘤性疾病中，如慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic leukemia，CLL/SLL)、套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)及少部分DLBCL中可見(jiàn)CD5+B細(xì)胞[2]。正常情況下，CD5分子是一種B細(xì)胞受體/T細(xì)胞受體(BCR/TCR)信號(hào)途徑的負(fù)性調(diào)控因子，在CD5+B細(xì)胞中，CD5通過(guò)下調(diào)BCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻止B細(xì)胞的凋亡，并且加速I(mǎi)L-10的產(chǎn)生從而為B細(xì)胞提供生存因子。而在B細(xì)胞腫瘤細(xì)胞中CD5陽(yáng)性表達(dá)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞免疫耐受，降低了對(duì)惡性細(xì)胞的識(shí)別和清除，認(rèn)為此可能與B細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)有關(guān)[7-8]。

2 CD5陽(yáng)性DLBCL的診斷

根據(jù)2011年版美國(guó)的國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布的指南，目前CD5陽(yáng)性DLBCL的診斷主要通過(guò)免疫組織化學(xué)方法和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)淋巴瘤細(xì)胞的免疫表型檢測(cè)CD5分子的表達(dá)[9]。免疫組織化學(xué)技術(shù)是基于抗原抗體反應(yīng)和組織化學(xué)染色反應(yīng)的原理，目前已經(jīng)成為一種重要的病理診斷技術(shù)和手段。免疫組織化學(xué)的標(biāo)本主要是組織標(biāo)本和細(xì)胞標(biāo)本。組織標(biāo)本包括石蠟切片和冰凍切片，石蠟切片是最基本的切片技術(shù)，采用經(jīng)福爾馬林固定后的組織，其組織形態(tài)保存良好，有利于染色對(duì)照觀(guān)察，同時(shí)可長(zhǎng)期存檔，但切片制作工藝復(fù)雜、預(yù)處理步驟繁瑣，容易造成抗原丟失現(xiàn)象。冰凍切片則為將新鮮組織冷凍成硬塊后制成的切片，其多用于手術(shù)中對(duì)切取組織的即刻病理診斷，優(yōu)點(diǎn)在于制備切片簡(jiǎn)單、快速，但冰凍切片可因取材不當(dāng)導(dǎo)致診斷誤差。流氏細(xì)胞術(shù)依賴(lài)于熒光檢測(cè)信號(hào)技術(shù)的高敏感度，可快速對(duì)大量細(xì)胞進(jìn)行多參數(shù)的抗原測(cè)定并客觀(guān)的提供定性、定量分析，是當(dāng)今最先進(jìn)的細(xì)胞定量分析技術(shù)之一[10]，其采用的標(biāo)本是單細(xì)胞懸液，可以來(lái)源于血液、各種體液、新鮮實(shí)體瘤塊及石蠟包埋組織的單細(xì)胞懸液等。免疫組化和流式細(xì)胞術(shù)在淋巴瘤診斷和分型中有著各自的優(yōu)勢(shì)和局限性，在實(shí)際臨床工作中多數(shù)是同時(shí)檢測(cè)起到互補(bǔ)的作用。

已有研究表明用于免疫組織化學(xué)檢測(cè)CD5抗原的大多數(shù)抗CD5抗體(Tl、T101、OKT1和Leu-1)適用于新鮮冷凍組織，卻在福爾馬林固定石蠟包埋的組織中檢測(cè)CD5效果不理想[11]，為了解決石蠟切片上CD5檢測(cè)陽(yáng)性率低的問(wèn)題，不斷的有新技術(shù)發(fā)展。Kaufmann等[12]采用抗原修復(fù)技術(shù)將單克隆抗體(MAB)4C7在26例B細(xì)胞淋巴瘤患者石蠟切片上的CD5檢測(cè)結(jié)果與流氏細(xì)胞分析術(shù)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，其設(shè)定免疫組化超過(guò)50%的淋巴瘤細(xì)胞中可見(jiàn)至少中度膜染色信號(hào)為CD5陽(yáng)性。在8例MCL和9例B-CLL/SLL患者標(biāo)本中，免疫組織化學(xué)法和流式細(xì)胞術(shù)均檢測(cè)到CD5陽(yáng)性淋巴瘤細(xì)胞，其余4例DLBCL和5例濾泡性淋巴瘤患者的標(biāo)本中，兩種方法均未檢測(cè)到CD5陽(yáng)性淋巴瘤細(xì)胞，由此得出，針對(duì)CD5的MAb 4C7是一種有效的組織反應(yīng)標(biāo)記物，且與流式細(xì)胞檢測(cè)結(jié)果具有一致性。Butmarc等[11]使用Leu-1生物素-酪胺信號(hào)放大技術(shù)對(duì)7例套細(xì)胞淋巴瘤患者的石蠟切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)其中6例CD5染色陽(yáng)性，1例CD5染色陰性，同時(shí)獲得該例CD5染色陰性淋巴瘤患者的新鮮組織冰凍切片標(biāo)本后，分析結(jié)果提示CD5弱染色。雖然技術(shù)改進(jìn)后石蠟切片免疫組織化學(xué)的CD5陽(yáng)性率有所提高，但由于流式細(xì)胞術(shù)熒光檢測(cè)信號(hào)的高敏感性特點(diǎn)，免疫組織化學(xué)的CD5檢測(cè)陽(yáng)性率仍被認(rèn)為低于流式細(xì)胞術(shù)[13]。

免疫組織化學(xué)和流氏細(xì)胞術(shù)對(duì)CD5陽(yáng)性DLBCL的診斷閾值目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究者認(rèn)為流氏細(xì)胞術(shù)采用多色標(biāo)記在B細(xì)胞腫瘤細(xì)胞上同時(shí)發(fā)現(xiàn)CD5標(biāo)記陽(yáng)性即可診斷為CD5陽(yáng)性DLBCL[14-15]，而免疫組織化學(xué)多數(shù)將CD5陽(yáng)性細(xì)胞至少占所有腫瘤細(xì)胞的10%～30%為CD5陽(yáng)性的閾值[4,16-17]。

3 CD5陽(yáng)性DLBCL患者的臨床及其相關(guān)特征

3.1CD5陽(yáng)性DLBCL的臨床特征 CD5陽(yáng)性DLBCL發(fā)病率低，在美國(guó)得克薩斯州，其發(fā)病占所有DLBCL的比例小于5%[18]，北歐發(fā)病率約7%[19]，波蘭的發(fā)病率約為6.26%[20]，中國(guó)的發(fā)病率尚未查到相關(guān)報(bào)道。Yamaguchi等[3]收集了109例CD5陽(yáng)性DLBCL和384例CD5陰性DLBCL的臨床資料，對(duì)其臨床特征進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD5陽(yáng)性DLBCL與CD5陰性DLBCL的中位數(shù)年齡分別為66歲和63歲，分別有69%和58%的患者年齡大于60歲(P=0.039)，男女比例分別為1∶1.22和1∶0.70(P=0.011)，一般健康狀態(tài)(performance status,PS)評(píng)分大于1分者分別占34%和20%(P=0.0016)，血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高者分別占69%和45%(P<0.0001)，分別有40%和27%的患者伴隨B癥狀(P=0.0031)，分別62%和46%的患者處于疾?、?Ⅳ期(P=0.0023)，國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index,IPI)評(píng)分處于高風(fēng)險(xiǎn)組者分別占36%和18%(P<0.0001)，CD5陽(yáng)性DLBCL的5年總體生存率(overall survival，OS)僅為34%，CD5陰性DLBCL的5年OS達(dá)49%(P=0.0026)，由此可見(jiàn)，兩組患者在發(fā)病時(shí)的年齡、性別、PS評(píng)分、血LDH水平、疾病分期、IPI評(píng)分和B癥狀這些臨床特征差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示CD5陽(yáng)性DLBCL患者發(fā)病時(shí)多處于疾病晚期，預(yù)后不佳。Niitsu等[16]對(duì)102例CD5陽(yáng)性DLBCL和505例CD5陰性DLBCL患者臨床資料分析后亦發(fā)現(xiàn)，兩組患者在PS評(píng)分、LDH水平、結(jié)外累及、疾病分期和IPI評(píng)分方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但不同的研究者研究結(jié)論并非完全一致，同樣來(lái)自日本的Ennishi等[14]比較了11例CD5陽(yáng)性DLBCL和110例CD5陰性DLBCL后并未發(fā)現(xiàn)兩組在年齡、性別、IPI評(píng)分、疾病分期、LDH水平、結(jié)外累及和疾病分期等臨床特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但是CD5陽(yáng)性DLBCL組2年OS僅45%，CD5陰性DLBCL組2年OS為91%。Harada等[17]對(duì)11例CD5陽(yáng)性DLBCL和52例CD5陰性DLBCL患者的臨床資料研究后發(fā)現(xiàn)，兩組患者在年齡、性別、結(jié)外累及、疾病分期方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而同樣CD5陽(yáng)性DLBCL組5年OS為20%，低于CD5陰性DLBCL組1倍(P=0.016)。從上述研究結(jié)果可見(jiàn)無(wú)論兩組患者在臨床特征上是否存在差異，生存分析結(jié)果均提示CD5陽(yáng)性DLBCL組患者生存期短、預(yù)后差。

那么國(guó)內(nèi)CD5陽(yáng)性DLBCL的研究情況又如何呢？國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究包含了174例初次診斷DLBCL的年齡大于60歲的老年患者，其將9例CD5陽(yáng)性DLBCL與165例CD5陰性DLBCL資料分析對(duì)比，兩組患者在年齡、性別、B癥狀、PS評(píng)分、LDH水平、臨床分期、IPI評(píng)分、結(jié)外累及方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但通過(guò)多因素分析后，CD5表達(dá)陽(yáng)性被認(rèn)為是DLBCL的獨(dú)立預(yù)后因素(HR=3.16；P=0.0087)[21]。2019年Tang等[22]將30例CD5陽(yáng)性DLBCL和109例CD5陰性DLBCL分析比較后得出不同的結(jié)論，分別有80%的CD5陽(yáng)性DLBCL與45.9%的CD5陰性DLBCL患者PS評(píng)分>1分(P=0.001)，分別有70%和50.5%的患者IPI評(píng)分>2分(P=0.05)，分別有45.5%和19.5%的患者初診時(shí)即伴骨髓累及(P=0.012)。部分CD5陽(yáng)性DLBCL的臨床特征見(jiàn)表1。

表1 CD5陽(yáng)性DLBCL患者臨床特征

3.2CD5陽(yáng)性DLBCL的組織病理特征 在世界衛(wèi)生組織(WHO)分類(lèi)中DLBCL的腫瘤細(xì)胞是由大或中等大小的B細(xì)胞組成，根據(jù)形態(tài)學(xué)分類(lèi)為中心母細(xì)胞型、免疫母細(xì)胞型和間變型[9]。2008年Yamaguchi等[4]對(duì)120例CD5陽(yáng)性DLBCL患者進(jìn)行病理分析后，從細(xì)胞形態(tài)學(xué)角度將CD5陽(yáng)性DLBCL歸納為4類(lèi)，分別為單形態(tài)型(76%)、富于巨細(xì)胞型(11%)、多形態(tài)型(12%)和免疫母細(xì)胞型(1%)。分析發(fā)現(xiàn)4類(lèi)不同細(xì)胞形態(tài)的CD5陽(yáng)性DLBCL患者在年齡、性別、PS評(píng)分、疾病分期、結(jié)外累及、IPI評(píng)分方面的臨床特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，單形態(tài)型、富于巨細(xì)胞型、多形態(tài)型和免疫母細(xì)胞型患者的5年OS分別為44%、15%、21%和0%，可見(jiàn)單形態(tài)型CD5陽(yáng)性DLBCL的OS明顯優(yōu)于其他3組患者(P=0.011)。

基因表達(dá)譜(gene expression profiling，GEP)作為DLBCL分型的金標(biāo)準(zhǔn)因技術(shù)復(fù)雜而較少大規(guī)模應(yīng)用于臨床[24]。目前通常采用免疫組織化學(xué)標(biāo)記物的方法被用來(lái)代替GEP用于臨床，其中以Hans分類(lèi)方法的應(yīng)用較為廣泛，Hans分類(lèi)法根據(jù)CD10、BCL6和MUM1的表達(dá)將DLBCL分為生發(fā)中心型(B-cell-like germinal center，GCB)和非生發(fā)中心(non-GCB)。2008年的WHO淋巴造血組織腫瘤分類(lèi)將非特指類(lèi)型DLBCL分為CD5陽(yáng)性DLBCL、GCB型和non-GCB型三種免疫組織化學(xué)亞型。Yamaguchi等[4]采用Hans分類(lèi)方法回顧性研究了44例CD5陽(yáng)性DLBCL，發(fā)現(xiàn)36例(82%)為 non-GCB型。Tang等[22]納入的30例CD5陽(yáng)性DLBCL患者中，25例(83.3%)為non-GCB型，而109例CD5陰性DLBCL組中non-GCB型僅占50.5%(P=0.014)。因此可見(jiàn)，大部分CD5陽(yáng)性DLBCL在細(xì)胞亞型上屬于non-GCB型。

關(guān)于CD5陽(yáng)性DLBCL的病理組織分子生物學(xué)研究是一大熱點(diǎn)。在惡性淋巴瘤中，BCL2過(guò)表達(dá)被認(rèn)為可促進(jìn)淋巴瘤的進(jìn)展和腫瘤的耐藥[25]。Niitsu等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，102例CD5陽(yáng)性DLBCL病例中，80%伴有BCL2表達(dá)陽(yáng)性，而在442例CD5陰性DLBCL患者中62.4%伴有BCL2表達(dá)陽(yáng)性(P=0.0006)，提示CD5陽(yáng)性DLBCL伴BCL2陽(yáng)性者多于CD5陰性DLBCL患者。在CD5陽(yáng)性DLBCL的患者中，BCL2陽(yáng)性患者較BCL2陰性患者的預(yù)后也更差(P=0.002)，而對(duì)于CD5陰性DLBCL的患者，BCL2陽(yáng)性患者與BCL2陰性患者的預(yù)后無(wú)顯著差異。Ennishi等[14]也比較了10例BCL2陽(yáng)性CD5陰性DLBCL與69例BCL2陽(yáng)性CD5陽(yáng)性 DLBCL，并發(fā)現(xiàn)BCL2陽(yáng)性CD5陰性DLBCL的OS明顯優(yōu)于BCL2陽(yáng)性CD5陽(yáng)性的DLBCL，提示BCL2所導(dǎo)致的DLBCL不良預(yù)后可能也受到CD5的影響。

3.3CD5陽(yáng)性DLBCL的遺傳學(xué)特征 關(guān)于CD5陽(yáng)性DLBCL遺傳學(xué)方面的研究，Karnan等[26]對(duì)26例CD5陽(yáng)性DLBCL和44例CD5陰性DLBCL患者進(jìn)行基因組雜交分析，發(fā)現(xiàn)CD5陽(yáng)性DLBCL多有11q21-q24(P=0.032)和16p(P=0.005)的拷貝數(shù)增加，增加的拷貝數(shù)約為CD5陰性DLBCL的4倍。Yoshioka等[27]分析了23例CD5陽(yáng)性DLBCL患者的染色體，將出現(xiàn)的染色體異常分為8號(hào)染色體異常、11號(hào)染色體異常和其他異常3個(gè)組，前兩者分別各為9例，在8p21異常的患者均表現(xiàn)為L(zhǎng)DH升高、PS評(píng)分>1分，88.9%(8/9)的患者處于疾病晚期，而9例11q13染色體異常的患者中，66.7%(6/9)的患者LDH水平增高，66.7%(6/9)的患者PS評(píng)分>1分，55.6%(5/9)的患者處于疾病晚期，平均隨訪(fǎng)24個(gè)月后，病死率分別為77.8%和44.4%，顯示8p21異常的患者平均生存期較11q13染色體異常的CD5陽(yáng)性DLBCL患者短(P=0.043)。并且研究還發(fā)現(xiàn)在CD5陽(yáng)性DLBCL患者中8號(hào)染色體異常和11號(hào)染色體異常并未在同一患者中出現(xiàn)，研究者認(rèn)為CD5陽(yáng)性DLBCL患者缺乏同源性遺傳學(xué)背景，8p21異常的患者是一類(lèi)特殊的亞型，具有侵襲性的臨床特點(diǎn)。

Tagawa等[28]對(duì)99例DLBCL患者展開(kāi)了基于芯片的比較基因組雜交技術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)CD5陽(yáng)性DLBCL患者基因組的不平衡與活化B細(xì)胞型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Activated B-cell type DLBCL，ABC-DLBCL)極其類(lèi)似，伴3q，18q和19q片段的擴(kuò)增，及6q，9p21片段缺失。Miyazaki等[29]采用寡糖微陣列技術(shù)分析了33例CD5陽(yáng)性DLBCL和57例CD5陰性DLBCL的RNA后，發(fā)現(xiàn)33例CD5陽(yáng)性DLBCL均為ABC-DLBCL亞型，且所檢測(cè)的289個(gè)基因中SH3BP5、SLC6A4、USH1C、SFTA2和ART3基因上調(diào)顯著，而SH3BP5為ABC-DLBCL的一個(gè)標(biāo)志性基因[30]，提示了CD5陽(yáng)性DLBCL與ABC-DLBCL存在著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系。Katzenberger等[31]對(duì)13例CD5陽(yáng)性DLBCL和33例CD5陰性DLBCL患者的ATM、TP53、p16INK4a基因和D13S25位點(diǎn)進(jìn)行經(jīng)典顯帶分析和間期細(xì)胞遺傳學(xué)分析，結(jié)果顯示所有患者均未發(fā)現(xiàn)ATM基因缺失，兩組TP53缺失差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CD5陰性DLBCL的D13S25和p16INK4a位點(diǎn)缺失率分別為10%和8%，而在CD5陽(yáng)性DLBCL的D13S25和p16INK4a位點(diǎn)缺失率均達(dá)33%，明顯高于CD5陰性DLBCL患者。

4 治療

關(guān)于CD5陽(yáng)性DLBCL的治療，目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的方案，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的RCHOP方案(利托昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)化療、CHOP方案聯(lián)合或不聯(lián)合利托昔單抗，亦有文獻(xiàn)報(bào)道EPOCH(依托泊苷+潑尼松+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素)，R-Hyper CVAD等化療方案的應(yīng)用。利托昔單抗前時(shí)代，Yamaguchi等[3]對(duì)109例CD5陽(yáng)性DLBCL和384例CD5陰性DLBCL采用伴或不伴蒽環(huán)類(lèi)藥物化療方案的患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性CD5陽(yáng)性DLBCL的5年OS僅為34%，CD5陰性DLBCL的5年OS為49%(P=0.0026)，提示CD5陰性DLBCL患者預(yù)后較好。

隨著利托昔單抗的廣泛使用，對(duì)于RCHOP方案的療效評(píng)估逐漸增多，但不同研究對(duì)利托昔單抗治療效果的評(píng)價(jià)不盡相同。Ennishi等[14]的研究回顧性分析了11例CD5陽(yáng)性DLBCL和110例CD5陰性DLBCL患者，所有患者均接受了RCHOP方案化療治療。隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)顯示CD5陽(yáng)性DLBCL和CD5陰性DLBCL的2年無(wú)病生存率(event-free survival,EFS)分別為18%和73%(P<0.001)，2年OS分別為45%和91%(P=0.001)。Miyazaki等[32]對(duì)337例CD5陽(yáng)性DLBCL患者進(jìn)行分析，所有患者均接受CHOP方案或者CHOP類(lèi)似化療方案的治療，其中180例患者的化療方案中加用了利托昔單抗。研究結(jié)果顯示CHOP方案化療組2年OS為54%，RCHOP方案化療組的2年OS為70%，RCHOP組2年OS優(yōu)于CHOP組(P=0.002)。Niitsu等[16]報(bào)道102例CD5陽(yáng)性DLBCL患者，45例接受RCHOP方案化療，57例接受CHOP方案化療，結(jié)果顯示4年無(wú)進(jìn)展生存率(progression-free survival,PFS)分別為62.5%和47.4%(P=0.012)，4年OS分別為63.5%和57.8%(P>0.05)，提示利托昔單抗雖然能改善CD5陽(yáng)性DLBCL的PFS，但是對(duì)OS并無(wú)顯著的影響。Hyo等[15]對(duì)19例CD5陽(yáng)性DLBCL和138例CD5陰性DLBCL的生存資料分析后也認(rèn)為利托昔單抗的應(yīng)用對(duì)CD5陰性DLBCL的預(yù)后有極大的改善，但并沒(méi)有顯著改善CD5陽(yáng)性DLBCL的OS。

除了CHOP和RCHOP方案治療外臨床上也采用R-EPOCH方案治療，Alinari等[33]研究的102例初診CD5陽(yáng)性DLBCL中，83例患者接受以RCHOP為主的化療方案，7例患者接受劑量調(diào)整的R-EPOCH方案化療，所有接受治療患者的總緩解率(the overall response rate,ORR)為86%，接受R-EPOCH方案化療的患者完全緩解(complete remission,CR)率為85.7%(6/7)，其治療效果與Miyazaki[32]報(bào)道的基本相仿。Zhang等[34]評(píng)估了20例雙打擊/三打擊CD5陽(yáng)性DLBCL患者劑量調(diào)整R-EPOCH和RCHOP化療方案的治療效果，平均隨訪(fǎng)18個(gè)月后，8例R-EPOCH組患者和12例RCHOP組患者的PFS分別為85.7%和23.0%(P=0.029)，OS分別為87.7%和34.4%(P=0.064)，提示在雙打擊/三打擊CD5陽(yáng)性DLBCL中，R-EPOCH組患者的PFS明顯優(yōu)于RCHOP方案，但兩種治療方案的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Thakral等[35]對(duì)16例CD5陽(yáng)性和114例CD5陰性DLBCL患者分析，所有患者接受一線(xiàn)R-EPOCH方案化療，CD5陽(yáng)性DLBCL患者中，52%的患者接受治療后獲得CR，中位總體生存時(shí)間為28.13個(gè)月，而CD5陰性DLBCL患者中，69%的患者治療后達(dá)CR，隨訪(fǎng)時(shí)間范圍內(nèi)未獲得其中位總生存時(shí)間。此外進(jìn)行多因素分析后，結(jié)果得出CD5表達(dá)是影響總體生存的危險(xiǎn)因素，提示單-R-EPOCH 化療并非治療CD5陽(yáng)性DLBCL的理想方案。Miyazaki等[36]最近開(kāi)展了一項(xiàng)關(guān)于劑量調(diào)整R-EPOCH聯(lián)合大劑量甲氨喋呤治療CD5陽(yáng)性DLBCL的單臂開(kāi)放式Ⅱ期臨床研究，納入47例初發(fā)Ⅱ～Ⅳ期的CD5陽(yáng)性DLBCL患者，平均隨訪(fǎng)3.1年，2年P(guān)FS和2年OS分別為79%和89%，但聯(lián)合化療的長(zhǎng)期療效和化療毒性研究仍在進(jìn)行中，期待有較好的遠(yuǎn)期治療效果。

目前，大劑量化療后行自體造血干細(xì)胞移植(Auto-HSCT)被認(rèn)為是復(fù)發(fā)、難治DLBCL患者的有效治療手段。Alinari等[33]的研究納入了28例經(jīng)一線(xiàn)利托昔單抗聯(lián)合化療后復(fù)發(fā)從而行自體或異體干細(xì)胞移植治療的CD5陽(yáng)性DLBCL患者。其中20例患者接受自體造血干細(xì)胞移植，89%的患者在接受SCT前通過(guò)搶救性化療獲得了CR，12例患者在SCT治療后復(fù)發(fā)，7例死亡。4例患者接受異基因造血干細(xì)胞移植，其中2例患者在接受SCT治療前達(dá)到部分緩解(PR)，移植后患者均復(fù)發(fā)并死于該疾病。4例患者同時(shí)接受自體、異基因干細(xì)胞移植治療，移植治療后均無(wú)緩解。28例接受移植治療的患者，從初次接受移植治療到復(fù)發(fā)或因任何原因死亡的平均存活時(shí)間僅為4.9個(gè)月。造血干細(xì)胞移植是否可作為挽救性治療改善CD5陽(yáng)性DLBCL的預(yù)后仍需要進(jìn)一步的研究。

據(jù)報(bào)道，DLBCL患者經(jīng)RCHOP方案治療后總體中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)復(fù)發(fā)率約為1.9%～6.9%[37-38]，而CD5陽(yáng)性DLBCL患者的CNS復(fù)發(fā)率明顯增高，約8.3%～13%[4,23]，CD5陽(yáng)性雙打擊/三打擊DLBCL的CNS復(fù)發(fā)率更是可高達(dá)33%[34]。日本Miyazaki等[32]分析了337例CD5陽(yáng)性DLBCL患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，有49例患者出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)，中樞復(fù)發(fā)可累及腦實(shí)質(zhì)、軟腦膜、硬腦膜、眼或同時(shí)累及腦實(shí)質(zhì)和軟腦膜，其中腦實(shí)質(zhì)累及是最常見(jiàn)的中樞復(fù)發(fā)形式，占所有中樞復(fù)發(fā)患者的60%，其次為軟腦膜累及，約占20%。隨后，他們又分析了不同治療方案對(duì)中樞復(fù)發(fā)的影響，所有CD5陽(yáng)性DLBCL患者均接受以CHOP或RCHOP方案為主的治療，其中利托昔單抗聯(lián)合治療組184例，未聯(lián)合利托昔單抗聯(lián)合治療組153例，2年CNS復(fù)發(fā)率分別為11.6%和12.7%(P=0.89)，由此得出利托昔單抗的應(yīng)用也并未降低CD5陽(yáng)性DLBCL的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的復(fù)發(fā)。Thakral等[35]研究了16例CD5陽(yáng)性DLBCL和114例CD5陰性DLBCL患者，所有患者均接受R-EPOCH強(qiáng)化化療方案，結(jié)果顯示CD5陽(yáng)性DLBCL和CD5陰性DLBCL的中樞復(fù)發(fā)率分別為33.3%和15.6%，CD5陽(yáng)性DLBCL的中樞復(fù)發(fā)率仍高于CD5陰性DLBCL組(P<0.01)，R-EPOCH強(qiáng)化治療方案亦無(wú)法解決CD5陽(yáng)性DLBCL高中樞復(fù)發(fā)的這一難題。

CD5陽(yáng)性DLBCL易中樞復(fù)發(fā)的確切機(jī)制目前尚不明確。Boehme等[37]的1222例大規(guī)模CD20陽(yáng)性DLBCL研究中58例患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，多因素分析提示結(jié)外累及(RR=3.4，P<0.001)和B癥狀(RR=1.9，P=0.025)是DLBCL中樞復(fù)發(fā)的高危因素。Miyazaki等[32]對(duì)337例CD5陽(yáng)性DLBCL的單因素分析結(jié)果提示疾?、蟆羝凇S評(píng)分>1分、LDH水平升高、B癥狀、初診時(shí)骨髓和外周血侵犯是中樞復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，多因素分析認(rèn)為PS評(píng)分>1分為CD5陽(yáng)性DLBCL中樞復(fù)發(fā)的不良獨(dú)立預(yù)后因素(HR=2.81，P=0.001)。關(guān)于CD5陽(yáng)性DLBCL中樞復(fù)發(fā)的治療報(bào)道仍較少，目前的治療經(jīng)驗(yàn)多借鑒于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。大劑量甲氨蝶呤化療聯(lián)合全腦放療仍是較常用的治療方案[39]，全身化療聯(lián)合一種或多種可穿過(guò)血腦屏障的新型藥物，如伊布替尼[40]、來(lái)那度胺[41]等正在進(jìn)行臨床研究，有望提高復(fù)發(fā)/難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療反應(yīng)率。由于CD5陽(yáng)性DLBCL好發(fā)于老年患者，老年患者是否可耐受大劑量化療和聯(lián)合治療也是今后我們必須面對(duì)的問(wèn)題。

5 展望

CD5陽(yáng)性DLBCL是一種發(fā)病率低，呈侵襲性病程的疾病，易CNS復(fù)發(fā)，預(yù)后極差，我們認(rèn)為DLBCL的診斷中應(yīng)常規(guī)評(píng)估CD5表達(dá)與否。聯(lián)合利托昔單抗的CHOP方案和已嘗試更強(qiáng)的化療方案未顯著改善CD5陽(yáng)性 DLBCL患者的臨床預(yù)后和中樞復(fù)發(fā)。嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法、細(xì)胞程序化死亡受體1(PD-1)與細(xì)胞程式死亡-配體1(PD-L1)免疫治療作為近年來(lái)血液系統(tǒng)腫瘤的治療新策略是否能用于CD5陽(yáng)性DLBCL尚需探索。雖然已有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)抗CD5單克隆抗體可誘導(dǎo)CD5+B淋巴細(xì)胞凋亡[5]，但其是否存在有影響生物學(xué)行為的關(guān)鍵分子機(jī)制、是否可為靶向治療帶來(lái)新的曙光有待深入研究?？傊?，亟需對(duì)CD5陽(yáng)性DLBCL發(fā)病機(jī)理有更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，同時(shí)尋求新的治療策略并加強(qiáng)CNS的防治。