貞芪扶正膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性膽管炎對甲狀腺功能的影響

程明榮，戴德堅

(同濟大學(xué)附屬天佑醫(yī)院 普外科，上海 200331)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種免疫性疾病，膽汁淤積在肝臟內(nèi)引起的自身免疫性疾病，流行病學(xué)顯示其發(fā)病率逐年增高，女性多于男性。早期臨床癥狀常常不明顯，約有30%患者無明顯臨床癥狀，而70%患者在5年內(nèi)出現(xiàn)肝臟增大、瘙癢和黃疸等表現(xiàn)，常常需要予以積極治療，否則易導(dǎo)致肝硬化、肝纖維化和肝功能衰竭等危象。同時有15%～25%的PBC患者合并或者出現(xiàn)甲狀腺功能異常[1]，在2015年的PBC診斷和治療共識中增加了需要監(jiān)測甲狀腺功能的選項。熊去氧膽酸治療PBC能夠改善大部分患者臨床癥狀，然而有30%～40%的患者出現(xiàn)對熊去氧膽酸治療效果不佳[2]。然而中醫(yī)中藥治療PBC顯示出了較好前景。本組研究發(fā)現(xiàn)貞芪扶正膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC療效顯著。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2017年1月至2019年12月在我院診治的PBC患者70例，隨機將患者分為觀察組和對照組，每組各35例。其中觀察組男6例，女29例，年齡30～69歲，平均(47.64±8.16)歲，體重48～71 kg，平均(57.64±7.86) kg，病程1～7年，平均(2.16±1.12)年。對照組男5例，女35例，年齡32～69歲，平均(47.93±9.15)歲，體重49～70 kg，平均(58.15±8.37) kg，病程1～7年，平均(2.07±10.8)年。兩組在年齡，性別，體重和病程等基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2納入標準 所有患者均符合PBC的診斷標準；均簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。排除標準：對治療藥物有過敏者；其他免疫性疾?。皇褂妹庖咭种苿┑乃幬?；妊娠和哺乳期孕婦；依從性差和精神疾病患者。

1.3治療方法 兩組入院后予以常規(guī)治療如就診電解質(zhì)紊亂、利膽、退黃等支持對癥治療。對照組予以熊去氧膽酸軟膠囊(0.1 g/粒，進口注冊證號：H20130433，Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.生產(chǎn)) 15 mg/kg分次或者頓服，2個月為1療程，3個療程結(jié)束。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上予以貞芪扶正膠囊(60 s/粒，批準文號：國藥準字Z62020414，甘肅扶正藥業(yè)科技股份有限公司生產(chǎn))6粒，每日兩次，每個療程2個月，累計3個療效結(jié)束。

1.4療效評價 6個月后進行療效評價，先進行中醫(yī)證候積分進行評估，臨床癥狀和體征基本消失，證候積分減少超過95%為痊愈；癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，證候積分超過70%為顯效；癥狀和體征好轉(zhuǎn)，證候積分減少超過30%為有效；癥狀和體征無明顯改善甚至惡化，證候積分減少小于30%為無效?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總病例數(shù)×100%。

1.5觀察指標 患者入院時和治療結(jié)束后抽取肘靜脈血5 ml，加入無抗凝劑的試管中，使用離心機離心30 min，離心速度3 000 r/min，取上清液放置在-80 ℃的冰箱中待檢測。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)和堿性磷酸酶(ALP)采用全自動生化儀進行檢測；透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原肽(PCⅢ)和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒采用美國BD公司生產(chǎn)。采用化學(xué)發(fā)光法檢測總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、總甲狀腺素(TT4)和游離甲狀腺素(FT4)。

2 結(jié) 果

2.1療效比較 觀察組的總有效率為97.14%，對照組的總有效率為77.14%(P<0.01)。見表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

注：秩和檢驗，Z=2.703，P<0.01

2.2肝功能變化 兩組治療前ALT、AST、TBIL和ALP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組的降低水平與對照組比較更為明顯(P<0.01)。見表2。

表2 兩組肝功能比較

注：與治療前比較，*P<0.01

2.3肝纖維化指標變化 兩組治療前血清HA、TIMP-1、LN和PCⅢ水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組的降低水平較對照組更為明顯(P<0.01)。見表3。

表3 兩組肝纖維化指標比較

注：與治療前比較，*P<0.01

2.4甲狀腺功能變化 兩組治療前血清TT3、FT3、TT4和FT4水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯升高(P<0.01)，而觀察組的升高水平較對照組比較更為明顯(P<0.01)。見表4。

表4 兩組甲狀腺功能比較

注：與治療前比較，*P<0.01

2.5不良反應(yīng) 觀察組在治療期間出現(xiàn)腹瀉1例，便秘2例和胃部不適3例，其不良反應(yīng)發(fā)生率為17.14%；對照組在治療期間出現(xiàn)稀便1例，腹瀉1例和胃部不適2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.43%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.117，P>0.05)。

3 討 論

PBC是一種慢性自身免疫性疾病，臨床特點為膽汁淤積，病程可以達數(shù)十年之久，如果不及時治療會導(dǎo)致肝硬化，門脈高壓，肝纖維化和肝癌，對患者的生命構(gòu)成嚴重危害[3]?，F(xiàn)有文獻報道PBC的中位生存期為7.5年，而TBIL如果超過171 μmol/L患者，其平均生存期僅為17個月，故對黃疸的治療是提高PBC生存期的關(guān)鍵[4]。熊去氧膽酸治療PBC是被國家公認的治療的標準，能夠有效清除體內(nèi)有害物質(zhì)，使患者的癥狀得到緩解，促進膽汁酸的排泄和降低肝內(nèi)膽汁酸的吸收，保護肝細胞膜的穩(wěn)定性，從而達到治療的目的[5]。隨著研究的深入，約有40%熊去氧膽酸治療的患者出現(xiàn)治療應(yīng)答不良，長時間服用熊去氧膽酸仍然出現(xiàn)肝功能異常和組織學(xué)繼續(xù)惡化[6]。近年來，隨著中西醫(yī)治療PBC日益增多，國內(nèi)許多學(xué)者采用中西醫(yī)聯(lián)合治療PBC取得較好的療效，并且發(fā)現(xiàn)中醫(yī)中藥治療能夠提高熊去氧膽酸對PBC的應(yīng)答率[7]。本組研究顯示貞芪扶正膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸的療效明顯優(yōu)于對照組，并且發(fā)現(xiàn)與對照組比較，血清ALT、AST、TBIL和ALP降低水平更加明顯，說明熊去氧膽酸能夠促進肝功能恢復(fù)，降低機體膽紅素水平。貞芪扶正膠囊主要由女貞子和黃芪兩個中藥組成[8-10]，女貞子主要含有三萜，黃銅和有機酸等，具有抗炎、抑菌、免疫調(diào)節(jié)、保肝、抗衰老和抗氧化，清除自由基等作用；黃芪主要化學(xué)成為黃酮，多糖，甙和微量元素，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認為具有護肝護腎，抗菌抗病毒，保護細胞膜，抗炎抗氧化和提高免疫力等功能。故貞芪扶正膠囊具有保肝，抗炎，抑菌，抗氧化，清除自由基和提高免疫力等功效，臨床表現(xiàn)為ALT、AST、TBIL和ALP水平降低，療效增強。

PBC為自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管的非化膿性破壞，導(dǎo)致膽汁淤積，匯管區(qū)炎癥和肝纖維化。在肝纖維化形成的過程中不僅產(chǎn)生大量的細胞外基質(zhì)，而且在降解細胞外基質(zhì)的過程中基質(zhì)蛋白酶受到明顯抑制，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)降解減少。HA由肝星狀細胞合成，是一種大分子氨基多糖，在肝纖維化時，其合成明顯增加，而內(nèi)皮細胞攝取和分解HA的能力明顯減弱[11]；TIMP-1是對金屬蛋白酶具有明顯抑制作用的活性多肽，在肝臟膠原降解過程中具有明顯抑制作用，導(dǎo)致肝臟I和Ⅲ星膠原在細胞外基質(zhì)中大量沉積，形成纖維化[12]；LN為一種非膠原蛋白，在細胞外基質(zhì)中正常含量很少，是反映肝臟損害和活性肝損害的重要指標[13]；PCⅢ是由肝臟星形細胞合成的Ⅲ型膠原前體，是肝硬化早期診斷指標[14]。本組研究發(fā)現(xiàn)貞芪扶正膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸較對照組比較能夠明顯降低機體的HA、TIMP-1、LN和PCⅢ水平，說明貞芪扶正膠囊能夠明顯降低血清HA、TIMP-1、LN和PCⅢ水平，對肝纖維化具有明顯抑制作用。

甲狀腺激素參與了機體的物質(zhì)代謝和生長發(fā)育，而肝臟是甲狀腺激素作用的靶器官，其表面有甲狀腺素和促甲狀腺素受體的表達，故甲狀腺疾病往往引起肝功能異常，而肝臟疾病同樣引起甲狀腺功能的改變[15]?，F(xiàn)有研究證實PBC患者有15%～25%患者出現(xiàn)甲狀腺功能低下，尤其合并肝硬化的PBC，由于肝臟合成功能減低，加上合成甲狀腺結(jié)合球蛋白減低，導(dǎo)致甲狀腺激素減低[16]。由于肝臟是甲狀腺激素的代謝場所，血清甲狀腺素水平尤其T3和T4水平的變化在一定程度上反映肝臟疾病的嚴重程度、肝細胞的損傷和肝纖維化程度的指標，也是反映肝臟疾病預(yù)后的重要指標[17]。本組研究證實貞芪扶正膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC與對照組比較，能夠明顯提高機體的TT3、FT3、TT4和FT4水平，說明貞芪扶正膠囊和熊去氧膽酸能夠提高肝臟合成T3和T4水平，改善PBC肝纖維化程度，從而改善肝臟細胞功能。由于甲狀腺激素水平與肝臟損害程度具有密切關(guān)系，動態(tài)監(jiān)測甲狀腺素水平對PBC病情和預(yù)后評估具有重要意義。通過本組研究說明貞芪扶正膠囊治療PBC患者，能夠降低肝細胞損傷，改善肝功能，降低肝纖維化，促進肝臟合成甲狀腺激素，從而達到治療的目的。

總之，貞芪扶正膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性膽管炎療效顯著，能夠改善機體的纖維化，緩解甲狀腺功能低下。