乳腺癌DBT征象與不同分子亞型之間的相關(guān)性

寧艷云 崔曹哲 武慧慧 張鵬麗 馬彥云

乳腺癌是全世界女性中最常見的癌癥［1］，是一種由多個(gè)分子亞型組成的異質(zhì)性疾?。?］。不同亞型乳腺癌的臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)和預(yù)后差異顯著。在臨床實(shí)踐中，乳腺癌分子亞型的早期識(shí)別對于其早期特異性治療非常重要。數(shù)字乳腺斷層攝影（digital breast tomosynthesis，DBT）是一種基于全數(shù)字化乳腺攝影（full-field digital mammography，F(xiàn)FDM）的乳房X線攝影技術(shù)，在掃描過程中從不同的角度獲得乳腺圖像，并將這些獨(dú)立的圖像重組成一系列具有高分辨率的斷層圖像，從而消除了傳統(tǒng)FFDM中組織重疊和結(jié)構(gòu)噪聲等問題［3］。目前，DBT技術(shù)在我國尚未普及。以往的研究多集中在比較DBT與傳統(tǒng)FFDM的診斷效果。本研究的目的是探討乳腺癌DBT征象與不同分子亞型之間的相關(guān)性，并計(jì)算其相關(guān)性的預(yù)測值，旨在幫助指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療決策。

資料與方法

1.一般資料

回顧分析2017年1月～2019年6月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院行乳腺X線檢查并經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的乳腺癌患者260例，所有病例術(shù)前未行放、化療并且具有完整的影像和免疫組化資料。本組均為女性，年齡 24～87歲，平均 55.06±12.02歲。 其中5例為雙側(cè)發(fā)病，共計(jì)265處病灶。

2.檢查方法

檢查設(shè)備為Hologic Selenia全數(shù)字化乳腺X線攝影機(jī)。所有患者均常規(guī)行標(biāo)準(zhǔn)頭尾位（CC位）和內(nèi)外斜位（MLO位）攝影，必要時(shí)進(jìn)行局部加壓放大攝影。采用Combo模式進(jìn)行全自動(dòng)曝光，可同時(shí)獲得FFDM和DBT圖像。

3.影像學(xué)觀察指標(biāo)

由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師在不知病理結(jié)果的情況下對260例患者（265處病灶）的DBT圖像獨(dú)立分析，觀察并記錄腺體類型、病變類型、是否伴鈣化、腫塊大小、形態(tài)、邊緣、鈣化形態(tài)、分布等，當(dāng)判斷結(jié)果不一致時(shí)由兩人共同協(xié)商。參照標(biāo)準(zhǔn)為美國放射學(xué)會(huì)ACR推薦的第五版乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng) （breast imaging reporting and data system，BI-RADS）。本研究所指鈣化均為可疑惡性鈣化。鈣化形態(tài)：無定形、粗糙不均質(zhì)、細(xì)小多形性、細(xì)線及分支狀；鈣化分布：團(tuán)簇狀、線狀或段樣。

4.組織學(xué)評價(jià)指標(biāo)

所有患者在術(shù)后均進(jìn)行免疫組化染色（IHC），檢測激素受體（ER和PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）及Ki-67的表達(dá)水平。HER-2判定方法：HER-2（-/+）為陰性，HER-2（+++）為陽性，HER-2（++）為不確定，需進(jìn)行熒光原位雜交技術(shù)（FISH）進(jìn)一步確定。 參照 2013年 St．Gallen會(huì)議提出的分類標(biāo)準(zhǔn)［2］對乳腺癌進(jìn)行分類。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 24.0版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。單因素分析采用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般病理資料

本組病理類型主要為浸潤性導(dǎo)管癌（211例，79.62%），以低組織學(xué)分級(jí)（Ⅰ、Ⅱ）為主。分子分型最常見為Luminal B型（103例，38.87%），其次依次為 Luminal A型（85例，32.08%），三陰型（43例，16.23%），HER-2型（34例，12.83%）。

2.乳腺癌DBT征象在不同分子亞型中的分布

本研究中乳腺癌各分子亞型均最常表現(xiàn)為腫塊，其次是腫塊伴鈣化。各亞型中是否伴鈣化分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.001）。與三陰型（7例，16.3%）相比，HER-2型（18例，52.9%）和 Luminal B型（43例，41.7%）伴鈣化百分比更高。其中9例單純性鈣化中，HER-2型占 5例（55.6%）；80例腫塊伴鈣化中，Luminal B型占40例（50%）。不同亞型間腫塊邊緣、形態(tài)分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）。相比于 HER-2型（4例，13.8%）和三陰型（4例，10.5%），Luminal A（44 例，61.1%）、Luminal B（40例，41.7%）型邊緣毛刺百分比較高（圖1）；三陰型（13例，65.0%；16例，41.0%）中邊緣清楚、形態(tài)規(guī)則所占百分比均較其他亞型高（圖2）。不同亞型間鈣化形態(tài)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.027），其中Luminal A型（12例，52.2%）無定形鈣化百分比較高，HER-2型（10例，55.6%）細(xì)小多形性鈣化百分比較高。對于腫塊大小、腺體類型、鈣化分布，各亞型間分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表 1）。

3.具有預(yù)測效果的DBT征象與不同分子亞型乳腺癌的相關(guān)性

HER-2 型（OR 為 2.42，P=0.015）、Luminal B型（OR為1.69，P=0.047）與微鈣化呈正相關(guān)，其中單純鈣化多見于HER-2型（P=0.005），腫塊伴鈣化多見于Luminal B型（P=0.017）；腫塊邊緣毛刺與 Luminal A 型（OR 為 3.77，P＜0.001）關(guān)系密切。當(dāng)結(jié)合多個(gè)DBT征象時(shí)，腫塊邊緣清楚、形態(tài)規(guī)則與三陰型強(qiáng)烈相關(guān) （OR為 12.53，P＜0.001）（表 2）。

討 論

圖1 女，65歲，左乳浸潤性導(dǎo)管癌Ⅱ級(jí)，Luminal A型。a)FFDM圖像（CC位）；b)DBT 圖像（CC 位 ）；c)局部放大圖像，左乳頭后方中央?yún)^(qū)見一不規(guī)則腫塊影，大小約1.6 cm×1.3 cm，邊緣見毛刺圖 2 女，52歲，左乳浸潤性導(dǎo)管癌Ⅲ級(jí)伴左側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，三陰型。a)FFDM圖像（MLO位）；b)DBT 圖像（MLO 位 ）；c)局部放大圖像。左乳上方近胸壁處見一類圓形腫塊影，大小約2.0 cm×1.9 cm，邊緣清晰

表1 乳腺癌DBT征象與其分子分型n（%）

表2 對具有預(yù)測效果的DBT征象進(jìn)行單因素和Logistic回歸分析

乳腺癌是一組異質(zhì)性疾病。激素受體（ER和PR）、HER-2受體狀態(tài)、Ki-67表達(dá)水平是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)，并影響治療決策［4］。在目前的乳腺癌管理實(shí)踐中，免疫組織化學(xué)染色是檢測ER、PR、HER-2和Ki-67表達(dá)的金標(biāo)準(zhǔn)，其測試的可靠性還取決于組織的處理，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致假陽性和假陰性［5］，因此通過影像征象來預(yù)測乳腺癌的分子亞型，這將進(jìn)一步提高術(shù)前治療策略的可靠性。目前，乳房X線檢查仍是篩查乳腺癌最有效的工具。但傳統(tǒng)FFDM存在兩個(gè)固有的局限，即低靈敏性和低特異性，且這種局限性隨著乳房密度的增加而增加［6］。DBT作為乳腺X線檢查的新技術(shù)，通過減少組織腺體重疊，不僅提升了乳腺病變檢出的靈敏度、特異度，還可以更清楚顯示病變的形態(tài)、邊緣、有無鈣化以及與周圍組織的關(guān)系［3,6］。這項(xiàng)研究中采用單因素和多因素Logistic回歸探討了乳腺癌DBT征象與其分子亞型的關(guān)聯(lián)。

本研究共納入264處乳腺癌灶，絕大多數(shù)為腫塊性病變（235處，89.0%），其次是局部不對稱或結(jié)構(gòu)扭曲（18處，6.8%），單純鈣化（11處，4.2%）最少見。有研究報(bào)道［7］，乳腺X線表現(xiàn)為不對稱或結(jié)構(gòu)扭曲，多見于HER-2型及三陰型乳腺癌，而本研究18例不對稱或結(jié)構(gòu)扭曲病例中，有9例為Luminal A型，確切原因尚不清楚。Luminal A型是最常見的乳腺癌，具有較高的5年生存率，預(yù)后最好［2］。本組資料中Luminal A型比例僅次于Luminal B型，占32.08%，這種分布差異可能與樣本量、Ki-67高低表達(dá)臨界值不同有關(guān)。眾所周知，毛刺是浸潤性乳腺癌的特征性表現(xiàn)，其形成可能與腫瘤牽拉正常的Cooper韌帶或腫瘤細(xì)胞浸潤周圍組織有關(guān)［8,9］。 楊彩仙等［10］研究了乳腺癌 DBT 腫塊邊緣與免疫組化指標(biāo)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)腫塊邊緣毛刺者，其ER、PR陽性表達(dá)率最高，對內(nèi)分泌治療有效。與既往研究［10,11］相符，本研究中Luminal A、B型多表現(xiàn)為邊緣毛刺的不規(guī)則腫塊；多變量分析顯示，腫塊邊緣毛刺是Luminal A型的概率是無毛刺者的3.77倍，且毛刺與Luminal B型相關(guān)性不顯著，即毛刺與Luminal A型乳腺癌密切相關(guān)，該結(jié)果與 Liu 等［8,12］研究相似。

HER-2型乳腺癌通常具有侵襲性并且難以治療［2］。本組資料中 HER-2型比例最少，僅占12.83%。 在 Lee 等［13］的研究中，HER-2 型最常出現(xiàn)腫塊伴鈣化，其次是單純鈣化，本研究中HER-2型最常表現(xiàn)為腫塊，其次是腫塊伴鈣化，分析原因可能與我們的HER-2型樣本量較少有關(guān)。本研究與部 分文獻(xiàn)報(bào)道［14］相符，HER-2 型 、Luminal B型多伴有鈣化，且單純鈣化多見于HER-2型，腫塊伴鈣化多見于Luminal B型。而蔡思清等［15］研究則認(rèn)為乳腺癌各亞型間是否伴鈣化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，造成這種差異可能與觀察病例的樣本量大小有關(guān)；除此之外，該研究還發(fā)現(xiàn)HER-2型乳腺癌鈣化分?jǐn)?shù)最高，說明鈣化分?jǐn)?shù)可從一定程度上預(yù)測分子亞型。多變量分析顯示，伴鈣化是HER-2型、Luminal B型的概率分別是不伴鈣化者的2.42、1.69倍。由于筆者的Luminal B型人群中，有相當(dāng)一部分為Luminal B（HER-2陽性）亞型（45，43.69%），因此認(rèn)為微鈣化與HER-2陽性表達(dá)相關(guān)，該結(jié)果與以往多數(shù)研究［4,5,16］一致。 值得注意的是，在 Killelea 等［4,8,17］的研究中，HER-2 型乳腺癌幾乎從不出現(xiàn)毛刺狀腫塊，但本研究中出現(xiàn)4例（4/34），可能存在兩方面原因：一是本研究是基于DBT技術(shù)，可更清楚顯示腫塊邊緣；二是本組人群中 HER-2型多數(shù)為致密型乳房（c、d，52.9%），可能導(dǎo)致部分病灶邊緣觀察受限。

三陰型是最具侵襲性的乳腺癌類型，預(yù)后最差，且一般對激素治療無效［2,5］。本研究發(fā)現(xiàn)相比于其他亞型，三陰型多表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、邊緣清楚的單純性腫塊，該結(jié)果類似于以往的大多數(shù)研究［5,13,18］；多變量分析顯示，形態(tài)規(guī)則、邊緣清楚的腫塊是三陰型的概率是其他成像特征的12.53倍。由于其特殊的X線征象，它們經(jīng)常被分類為BI-RADS 3或4a，亦可能被誤診為良性病變，因此在這種情況下，仔細(xì)評估腫塊邊緣及有無淋巴結(jié)腫大對避免漏診癌癥非常重要［18］。劉靜等［11］研究表明乳腺癌各分子亞型與病變內(nèi)鈣化具有弱相關(guān)性，三陰型乳腺癌中僅2例（10%）伴鈣化。本研究中三陰型有7例（16.3%）伴鈣化，但從未出現(xiàn)過單純鈣化，即三陰型可能與單純鈣化呈負(fù)相關(guān)，這與 Killelea 等［4,19,20］的結(jié)果一致。

微鈣化是乳腺癌重要的影像征象，有時(shí)甚至是唯一征象［21］。評價(jià)乳腺微鈣化特征最重要的依據(jù)是鈣化的形態(tài)和分布［22］。關(guān)于乳腺癌微鈣化X線特征與其分子亞型的關(guān)聯(lián)國內(nèi)外已有相關(guān)研究，但該研究多集中于FFDM，基于DBT的研究少見，且目前研究結(jié)果尚不統(tǒng)一［22-24］。本研究結(jié)果顯示微鈣化分布在乳腺癌各亞型間無相關(guān)性，均以簇狀分布為主，但微鈣化形態(tài)有差異，Luminal A型多表現(xiàn)為無定形鈣化，HER-2型多表現(xiàn)為細(xì)小多形性鈣化。該結(jié)果與已有文獻(xiàn)［22-24］存在差異，但與Lee等［13］研究認(rèn)為細(xì)小多形性鈣化多見于HER-2型一致。原因可能本研究是基于DBT，而DBT對鈣化特征的顯示效能目前仍有爭議［25］；另一方面是前人的研究群體是鈣化性乳腺癌，而本研究人群以單純腫塊性乳腺癌居多。因此對于該方面的研究，在今后的研究中將加大鈣化性乳腺癌的樣本量，以期更全面地認(rèn)識(shí)乳腺癌影像特征與分子腫瘤生物學(xué)之間的關(guān)系。

本研究結(jié)果表明，乳腺癌DBT征象對其分子分型有一定的預(yù)測作用，為了解乳腺腫瘤生物學(xué)行為提供了新的視角。當(dāng)然，這并不意味著影像檢查可取代病理檢查，只是在手術(shù)及病理結(jié)果出現(xiàn)之前，乳腺X線某些征象可以幫助臨床醫(yī)生制定個(gè)體化的術(shù)前治療策略。例如，如果乳腺X線表現(xiàn)為不規(guī)則的毛刺狀腫塊，則有可能是Luminal型乳腺癌，是內(nèi)分泌治療的候選者，因?yàn)镠ER-2、三陰型很少表現(xiàn)為毛刺。此外，所有實(shí)驗(yàn)室檢測都可能出現(xiàn)假陰性和假陽性結(jié)果，如果乳腺X線表現(xiàn)為廣泛的單純微鈣化而免疫組化結(jié)果為三陰型，則影像可以提示結(jié)果可疑，因三陰型乳腺癌幾乎不表現(xiàn)為單純微鈣化［4］。

本研究的局限性主要是：（1）樣本量有限，HER-2 型、三陰型僅分別為 34、43 例；（2）沒有控制HER-2效應(yīng)的混淆因素，將Luminal B型（HER-2陽性和HER-2陰性）統(tǒng)一歸類為Luminal B型進(jìn)行研究。

乳腺癌某些DBT影像特征可用于預(yù)測特定的亞型：Luminal型多表現(xiàn)為不規(guī)則的毛刺狀腫塊，單純微鈣化可能與HER-2型相關(guān)，邊緣清楚、形態(tài)規(guī)則腫塊更傾向于三陰型。將這些發(fā)現(xiàn)與臨床信息相結(jié)合，放射科醫(yī)生可以通過影像征象提供潛在的腫瘤生物學(xué)信息，并幫助臨床決策。