拉貝洛爾對妊娠高血壓綜合征病人CRP、CysC水平及分娩結局的影響

妊娠期高血壓綜合征(pregnancy induced hypertension syndrome，PIH)是產科常見、多發(fā)疾病，主要發(fā)生在妊娠20周后，基本病理改變?yōu)槿硇用}痙攣，臨床表現(xiàn)為血壓升高、生理性水腫、蛋白尿等癥狀[1]。據(jù)相關文獻統(tǒng)計，目前我國PIH發(fā)病率約為9.4%[2]，該病可累及多個器官，影響胎盤功能，嚴重時發(fā)生抽搐、昏迷，是孕產婦及新生兒死亡的主要原因之一。對癥治療是PIH的主要治療措施，既往以硫酸鎂解痙為主，輔以降壓、適當擴容、使用利尿劑以及鎮(zhèn)靜等[3]。但其降壓速度較慢，在臨產危重時刻難以及時控制癥狀，因而影響分娩結局及預后。拉貝洛爾作為水楊酸氨衍生物，能夠選擇性競爭性拮抗α、β腎上腺素能受體，擴張外周血管，緩解動脈痙攣[4]。美國食品與藥品管理局針對妊娠期控制血壓藥物的使用提出了參考意見，認為拉貝洛爾可作為選擇之一。本研究觀察了拉貝洛爾對妊娠高血壓綜合征病人血清C反應蛋白(CRP)、胱抑素C(CysC)及分娩結局影響，旨在為臨床診治妊娠高血壓提供參考，為臨床選擇合理治療方案提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2017年1月—2018年5月我院婦產科收治的96例PIH病人作為研究對象，均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的PIH臨床診斷標準。入組標準：①孕周>20周，且單胎妊娠；②血壓>140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；③伴有蛋白尿、生理性水腫等臨床癥狀；④知曉本研究內容，本人或家屬簽署知情同意書。排除標準：①既往有慢性高血壓病史；②多胎妊娠；③原發(fā)性心血管、腎、肝疾病以及糖尿病、免疫變態(tài)反應性疾病等相關病變；④合并急慢性感染性疾??；⑤處于產程活躍期；⑥存在拉貝洛爾用藥禁忌證。根據(jù)所有研究對象入院順序進行編號，采用隨機數(shù)字表法分為對照組與拉貝洛爾組。對照組48例，年齡20～33(29.78±4.09)歲；孕周27～37(33.42±4.45)周；初產婦33例，經產婦15例；疾病嚴重程度：輕度30例，中度15例，重度3例。拉貝洛爾組48例，年齡20～35(29.93±4.13)歲；孕周27～40(33.69±4.51)周；初產婦30例，經產婦18例；疾病嚴重程度：輕度25例，中度16例，重度7例。兩組年齡、孕周、疾病嚴重程度等臨床基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過我院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 入院后，病人均取側臥位，限制食鹽攝入量、活動量，補充維生素、營養(yǎng)素，給予降壓、解痙、吸氧、抗癲癇、鎮(zhèn)靜、補液等綜合治療，積極預防并發(fā)癥發(fā)生。對照組予硫酸鎂注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020666，規(guī)格10 mL：2.5 g)5 g+5%葡萄糖注射液100 mL，30 min內靜脈輸注，后續(xù)將20～25 g硫酸鎂注射液+5%葡萄糖注射液1 000 mL，靜脈輸注，速度為1.0～2.0 g/h，每日1次。密切監(jiān)測血鎂離子濃度、膝反射等防止鎂離子中毒；拉貝洛爾組加用拉貝洛爾注射液(江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準字H32026121，規(guī)格10 mL：50 mg)50 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，靜脈輸注，速度為1～4 mg/min，每日1次。兩組用藥期間監(jiān)測生命體征、預防直立性低血壓發(fā)生等，均持續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標 ①血壓：采用臺式水銀血壓計測量治療前后病人08:00～09:00及15:00～16:00血壓；②炎癥因子：采集治療前后清晨平靜狀態(tài)下空腹外周靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min，分離血清，待檢。采用貝克曼庫爾特AU5800系列全自動生化分析儀及配套試劑盒檢測血清CRP、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)水平；③腎功能：采用免疫投射比濁法檢測血清CysC水平，乳膠增強免疫比濁法檢測尿微量白蛋白(mALB)、24 h尿蛋白，試劑盒均購自南京建成生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作；④分娩結局：胎兒窘迫/胎盤早剝、胎心異常、終止妊娠、產后出血、新生兒窒息等。

2 結 果

2.1 兩組血壓比較 治療前，兩組收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組收縮壓、舒張壓較治療前顯著降低(P<0.05)；拉貝洛爾組收縮壓、舒張壓較對照組降低明顯(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后收縮壓、舒張壓比較(±s) 單位：mmHg

2.2 兩組血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清CRP、TNF-α、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組血清CRP、TNF-α、IL-6水平顯著降低(P<0.05)；與對照組比較，治療后拉貝洛爾組血清CRP、TNF-α、IL-6水平顯著降低(P<0.05)。詳見表2。

組別例數(shù)時間CRP(mg/L)TNF-α(ng/L)IL-6(ng/L)對照組48治療前24.69±3.3954.29±6.93123.46±16.56治療后14.82±2.0841.77±5.65112.23±14.89t值17.1939.7013.494P0.0000.0000.002拉貝洛爾組48治療前24.74±3.4254.36±6.96123.67±16.67治療后9.63±1.2632.87±4.42101.78±12.98t值28.72218.0587.178P0.0000.0000.000t1值14.7868.5963.665P10.0000.0000.002

注：t1、P1為對照組與拉貝洛爾組治療后比較的統(tǒng)計值。

2.3 兩組腎功能指標比較 治療前，兩組CysC、mALB、24 h尿蛋白比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組CysC、mALB、24 h尿蛋白顯著降低(P<0.01)；與對照組比較，拉貝洛爾組CysC、mALB、24 h尿蛋白顯著降低(P<0.01)。詳見表3。

組別例數(shù)時間CysC(mg/L)mALB(mg/L)24 h尿蛋白(mg)對照組48治療前2.14±0.2740.69±5.481 674.38±216.52治療后1.62±0.2112.77±1.79978.61±128.26t值10.53233.55419.155P0.0000.0000.000拉貝洛爾組48治療前2.16±0.2840.74±5.511 677.12±218.17治療后1.19±0.168.36±1.13693.24±97.65t值20.83939.88428.518P0.0000.0000.000t1值11.28414.43412.265P10.0000.0000.000

注：t1、P1為對照組與拉貝洛爾組治療后比較的統(tǒng)計值。

2.4 兩組分娩結局比較 與對照組比較，拉貝洛爾組胎兒窘迫/胎盤早剝、產后出血發(fā)生率較低(P<0.05)；兩組胎心異常、終止妊娠、新生兒窒息發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組分娩結局比較 單位：例(%)

3 討 論

PIH是妊娠期特有的并發(fā)癥，嚴重危害母嬰健康。近年來PIH病因研究較多，但確切原因尚不明確，可能與孕期不良心理、生育年齡、體重、產次及高血壓家族史等有關[5]。多數(shù)學者認為，全身小動脈痙攣為高血壓病理特征，血管內皮細胞損傷及激活則是PIH的主要發(fā)病機制[6]。病人發(fā)病后常會出現(xiàn)水腫、抽搐、昏迷、蛋白尿及腎功能損害，因此不容忽視。臨床上治療PIH主要方法為降壓、解痙、吸氧、鎮(zhèn)靜、補液等，并做好相關并發(fā)癥預防措施。同時應注意飲食，控制體重，避免過度攝入食鹽，鈉鹽攝入過多可增大血管的外周阻力，使病人血壓升高[7]。

有效控制血壓是改善妊娠高血壓的關鍵，目前臨床治療PIH主要原則是解痙降壓，拉貝洛爾是臨床應用最為廣泛的藥物。拉貝洛爾作為水楊酰胺衍生物，對α、β腎上腺素能受體有選擇性阻滯作用。對α受體阻滯作用能夠擴張病人外周血管容量，從而降低外周阻力，減輕病人心臟前負荷，其在降低病人血壓水平作用較明顯[8]，不影響腦、腎、子宮、胎盤、胎兒的血流灌注。此外，阻滯α受體還能夠促進胎兒肺功能成熟，避免血小板凝聚現(xiàn)象[9]。對β受體阻滯作用較強，使心臟傳導時間減慢，能夠相應抵消部分血壓降低所引起的心動過速，降低心肌耗氧量，增加心輸出量，提高腎臟血流灌注[10]。有研究表明，拉貝洛爾為α、δ受體激動劑，能降低兒茶酚胺分泌及交感神經興奮性，并降低心臟前負荷、擴張血管、減少心臟做功，從而達到降血壓目的，且降壓持久、快速[11]。Xie等[12]報道給予妊娠期高血壓疾病病人拉貝洛爾治療后，能夠有效降低及穩(wěn)定病人心率，停藥后無反跳現(xiàn)象，但不適用于竇性心動過緩、哮喘、嚴重房室傳導阻滯。同時，在降壓的同時能夠增加腎臟血流量，但不改變腎小球濾過率，有效改善腎臟功能[13]。最近1項Meta分析亦證實，拉貝洛爾不僅能夠預防輕中度高血壓向重度高血壓發(fā)展，還能預防單純高血壓向子癇前期發(fā)展，有利于減少嚴重并發(fā)癥發(fā)生[14]。

PIH主要病理特征為全身小動脈痙攣[15]，其導致管腔狹窄，周圍血管阻力增大，血管內皮細胞通透性增加，致使體液和蛋白質滲漏增加，臨床表現(xiàn)為血壓升高、蛋白尿、水腫等。由此可見，有效控制血壓是治療PIH的關鍵。本研究結果顯示，兩組治療后收縮壓、舒張壓較治療前顯著降低(P<0.05)，但拉貝洛爾組下降更加明顯(P<0.05)，表明拉貝洛爾可有效控制PIH病人血壓。PIH病人存在內皮細胞損傷，引起機體內免疫反應失調，使某些免疫復合物沉積在腎臟，激活補體系統(tǒng)，導致血管損傷且通透性增加，從而使腎小球、腎小管受損，產生大量蛋白尿[16]，而炎癥因子在其中起到重要作用。CRP作為炎癥反應標志物，由活化巨噬細胞分泌炎癥細胞因子促進肝臟合成釋放所致，其可結合卵磷脂及核酸，通過經典途徑激活補體系統(tǒng)產生大量終末反應蛋白沉積而致使血管內膜損傷[17]。TNF-α通過釋放氧自由基直接損傷血管內皮，使全身小動脈痙攣，造成管腔狹窄，周圍阻力增大。IL-6則與TNF-α等炎癥因子相互促進、相互誘導，損害血管內皮細胞，血管通透性增加，促進血管鈣離子濃度升高，引起血管收縮和血壓升高，最終出現(xiàn)一系列PIH臨床表現(xiàn)。本研究結果顯示，與對照組比較，拉貝洛爾組治療后血清CRP、TNF-α、IL-6水平顯著降低(P<0.01)，說明拉貝洛爾通過緩解全身小動脈痙攣，擴張血管，減輕血管內皮損傷及免疫失衡，從而使血液CRP濃度降低。

孕婦隨著孕周增加，其機體可能會出現(xiàn)某些病理、生理改變，尤其妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等并發(fā)癥，容易對腎臟造成損害，可能危及孕婦與胎兒生命安全，因此，臨床對PIH病人腎功能損傷的早期診斷尤為重要。mALB是腎小球濾過膜允許通過的一種較小的蛋白，正常狀態(tài)下其幾乎被近曲小管全部重吸收，只有當腎小球病變時，mALB 濾過量超過腎小管重吸收量才會導致尿中有mALB出現(xiàn)。近年來認為尿mALB是反映腎臟功能病變可靠及靈敏的指標[18]。CysC是一種由機體有核細胞以恒定的速率產生的常見糖基蛋白，正常生理狀態(tài)下，腎小球能夠完全過濾血液中CysC，當其流經腎小球時，可以被近曲小管重吸收并完全代謝，不出現(xiàn)腎小管的分泌與重吸收現(xiàn)象，因此血液中CysC一直是反映腎功能受損程度的內源性標志物質。PIH病人腎小球處于高過濾、高灌注狀態(tài)，孕婦及胎兒的代謝產物、血容量增加會導致病人出現(xiàn)不同程度腎功能損害，促使血液中CysC 濃度升高[19]。24 h尿蛋白定量檢查是評估腎功能的常用指標，對腎小球損傷判斷早于血肌酐。本研究結果顯示，拉貝洛爾組CysC、mALB、24 h尿蛋白顯著低于對照組(P<0.01)，提示拉貝洛爾通過降低病人血壓，減少腎臟血流量，保護腎功能，與謝桂英等[20]報道一致。

綜上所述，拉貝洛爾能夠有效控制PIH病人血壓，保護腎臟功能，改善臨床分娩功能，以上作用與下調機體CRP等炎癥因子表達有關。