復(fù)方扶芳藤合劑治療心血管病的研究進展及作用機制

林 浩1，龐 延，溫志浩，唐梅玲1，余梅平1，盧健棋

復(fù)方扶芳藤合劑是根據(jù)廣西名老中醫(yī)黃英儒教授臨床常用方，由廣西中醫(yī)藥大學(xué)百年樂制藥廠生產(chǎn)，主要成分為扶芳藤，添加黃芪、紅參，提取有效成分、精練而成的口服液制劑，又稱百年樂口服液，為《中國藥典》收錄藥。具有健脾養(yǎng)心、益氣活血的功用。產(chǎn)品工藝水平成熟，療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)少而被病人肯定，尤其在心血管疾病領(lǐng)域的應(yīng)用尤甚[1-2]，并且以復(fù)方扶芳藤合劑的主要成分扶芳藤所制的中成藥不斷被開發(fā)及為各個學(xué)派醫(yī)家派方施治所用，也為廣西名中醫(yī)盧健棋教授治療心力衰竭、冠心病等心血管疾病常用藥物。由于中藥對疾病影響的途徑具有多成分、多靶點聯(lián)合調(diào)節(jié)的特點。傳統(tǒng)的藥物單體逐一實驗方法無法全面體現(xiàn)中藥這一優(yōu)勢。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可使中藥的藥理研究體現(xiàn)出多靶點與多基因?qū)膊∮绊懙姆肿訖C制[3]，為更好利用扶芳藤的藥用資源及為接下來開展的一系列扶芳藤制劑的相關(guān)研究提供分子機制方面證據(jù)，本研究擬從扶芳藤成分、藥理作用及市面常見的扶芳藤制劑臨床應(yīng)用等方面進行綜述，并利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測扶芳藤治療心血管疾病的相關(guān)潛在靶點及信號通路，為扶芳藤化學(xué)成分治療心血管疾病提供依據(jù)，并為接下來相關(guān)實驗研究提供新方向及為臨床用藥提供參考。

1 復(fù)方扶芳藤合劑的組成及相關(guān)化學(xué)成分

復(fù)方扶芳藤合劑由扶芳藤、黃芪、紅參組成，以下將對其主要有效成分、中醫(yī)學(xué)認識、現(xiàn)代藥理學(xué)功用進行闡述。

1.1 扶芳藤 扶芳藤系衛(wèi)矛科衛(wèi)矛屬植物爬行衛(wèi)矛[Euonymus fortunei(Turcz.)Hand.-Mazz.]的干燥地上部分，多分布于廣西、云南、湖南等地，屬廣西重要瑤藥之一。一般莖、葉入藥，時全株入藥，以安全可靠及毒副作用小的優(yōu)點為醫(yī)家常用，具有活血散瘀、舒筋通絡(luò)、行氣止血、補肝腎等功用，常用于泄瀉、腎虛腰痛、月經(jīng)后期、風濕痹痛、出血、外傷疼痛等癥[4-5]。這種頗有特色的民族藥物首載于《本草拾遺》[6]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，扶芳藤改善循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)作用明顯，尤其對心腦血管疾病、抗心律失常及抗血栓等方面功用更為顯著[7-8]，這與扶芳藤化學(xué)成分有密切關(guān)系。扶芳藤的主要成分以萜類、木質(zhì)素類、黃酮類、甾體類、有機酸類、衛(wèi)矛醇、前番茄紅素及正三十三烷醇為主，其中又以三萜類、甾體類、木質(zhì)素類、黃酮類、有機酸類等成分含量最多[9-12]。

1.2 黃芪 黃芪(Astragali Radix，AR)是我國最傳統(tǒng)與古老的補益藥之一，有兩千多年歷史。種類主要有豆科黃芪屬植物蒙古黃芪[Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.var.Mongholicus Bge.Hsiao]與膜莢黃芪[Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.]兩種為主，而前者為目前市場主流商品。黃芪發(fā)揮藥理作用的有效成分主要為皂苷、黃酮、生物堿、氨基酸類化合物、多糖類以及多種微量元素等?，F(xiàn)代藥理學(xué)作用顯示，黃芪藥理作用主要體現(xiàn)在心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等方面[13-16]。

1.3 紅參 紅參是五加科人參(Panax ginseng C.A.Mey.)經(jīng)過蒸制后的炮制品種之一，具有益氣活血、固脈、補元氣等功效，同時還有藥效緩和，便于存貯等優(yōu)點，補虛功用較人參更強[17-18]，出產(chǎn)地以中國(東北)、韓國及朝鮮為主，也被稱為紅參、朝鮮紅參、高麗紅參。主要成分以皂苷類和揮發(fā)性化合物為主的多種化學(xué)成分，其中人參皂苷主要以Rg1、Re、Rf、Rb1、Rc、Rb2、Rd、Rg2、Rb3等種類為主[19-21]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，紅參具有延緩心力衰竭進程、改善記憶及腦部疲勞等效用[18]。

2 復(fù)方扶芳藤合劑治療心血管疾病相關(guān)藥理及安全性研究

復(fù)方扶芳藤合劑主要通過降低血脂、抗心肌缺氧、調(diào)控血栓、降低血壓、降低心率、抑制心室重塑及改善心功能等方面干預(yù)心血管疾病，且按臨床規(guī)定的用藥途徑、用藥劑量、用藥療程應(yīng)用，安全性高。

2.1 降低血脂、抗心肌缺氧、控制血栓 復(fù)方扶芳藤合劑有降低大鼠的血清膽固醇及三酰甘油，并可提高紅細胞電泳率，降低全血黏度[22]。相對于人參黃芪合劑，復(fù)方扶芳藤合劑在小鼠動物實驗?zāi)Ｐ偷膶嶒炛袑剐募∪毖?、控制血栓形成方面強于前者，而主要作用機制可能與復(fù)方扶芳藤合劑有效成分使鼠腸系膜微循環(huán)障礙的恢復(fù)速度加快，增加離體兔血管流量，最終松弛主動脈平滑肌[23]。但旭輝等[24]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方扶芳藤合劑高中劑量組可顯著延長凝血時間、小鼠斷頭后呼吸時間，降低血液黏度等，明顯有利于心臟組織血液的供應(yīng)。研究表明，復(fù)方扶芳藤合劑在降低鼠血漿黏度、還原黏度、全血黏度及纖維蛋白原含量方面有顯著效果，同時還具有抗血小板聚集的作用，使心肌組織供血得益[25-26]。

2.2 控制血壓及心率 謝金鮮等[27]研究發(fā)現(xiàn)，對于原發(fā)性高血壓大鼠模型，復(fù)方扶芳藤合劑組有降低血壓及心率的作用，其中后者作用更為顯著。表明復(fù)方扶芳藤合劑有抑制心率的作用。

2.3 抑制心室重塑、改善心功能 程勝軍等[28]研究顯示，在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上輔助復(fù)方扶芳藤合劑較單純的常規(guī)治療心力衰竭，在抑制心室重塑及降低B型鈉尿肽等方面功效更為顯著，表明復(fù)方扶芳藤合劑具有一定的改善心功能的作用，可能機制與調(diào)控細胞因子代謝及調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的作用有關(guān)。王紅[29]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方扶芳藤合劑可通過調(diào)控心力衰竭病人的神經(jīng)內(nèi)分泌功能來改善心功能。

2.4 安全性研究 李鳳文等[30]進行了Ames試驗、小鼠經(jīng)口毒性試驗和骨髓嗜多染紅細胞微核試驗及精子畸形試驗、大鼠90 d喂養(yǎng)試驗，發(fā)現(xiàn)各組胃腸、肝、脾、腎及睪丸組織未見病理性改變。梁曉艷等[31]檢測了復(fù)方扶芳藤合劑中的重金屬的含量，并按照中國與美國的相關(guān)標準限量要求分析及評價該藥重金屬含量與攝入的途徑及方式，發(fā)現(xiàn)其攝入量遠遠低于中國藥典和美國藥典(USP)規(guī)定的劑量。由此可見，本藥按規(guī)定科學(xué)服用是安全的。

3 復(fù)方扶芳藤合劑在心血管病中的臨床應(yīng)用

目前，復(fù)方扶芳藤合劑在臨床上主要用于心力衰竭、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、慢性肺源性心臟病等疾病領(lǐng)域，同時在調(diào)治心脾兩虛證方面也頗有成效。

3.1 心力衰竭 程勝軍等[32]通過對72例心力衰竭病人的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療方案加服復(fù)方扶芳藤合劑對比常規(guī)對照方案，在改善心功能分級、6 min步行試驗和心率等方面作用更為明顯。

3.2 病態(tài)竇房結(jié)綜合征 盧健棋等[33]使用復(fù)方扶芳藤合劑對35例病態(tài)竇房結(jié)綜合征病人(其中男21例，女14例)進行診治，通過觀察病人心悸、氣短、乏力、黑朦等中醫(yī)證候與心率、阿托品試驗、竇房結(jié)恢復(fù)時間(SNRT)及校正竇房結(jié)恢復(fù)時間(CSNRT)，發(fā)現(xiàn)治療后病人的中醫(yī)癥狀、心率、心律、SNRT及CSNRT均明顯好轉(zhuǎn)，其中以中醫(yī)癥狀及心率改善效果更為顯著。

3.3 心脾兩虛證 為了驗證復(fù)方扶芳藤合劑治療心脾兩虛證的療效，北京中醫(yī)藥大學(xué)4所隸屬醫(yī)院合作，并按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)要求制定“復(fù)方扶芳藤合劑治療心脾兩虛證的試驗方案”，然后通過大量臨床隨機對照試驗證明了復(fù)方扶芳藤合劑治療心脾兩虛證、神經(jīng)衰弱證及減少癥等病癥具備顯著療效，并且該功用收錄于國家藥典藥品質(zhì)量標準“功能與主治”條目下[34]。

3.4 慢性肺源性心臟病 黃清玉等[35]通過觀察80例慢性肺源性心臟病氣虛血瘀證病人的隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)西藥治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方扶芳藤合劑治療較單純西醫(yī)治療方案，在改善臨床癥狀、降低B型鈉尿肽及肺動脈高壓方面效果顯著。

4 基于BATMAN-TCM分析扶芳藤治療心血管疾病的潛在作用機制

4.1 分析高頻藥物扶芳藤的疾病富集 在BATMAN-TCM系統(tǒng)中，“Score cutoff”選擇20，“Adjusted P-value”選擇0.05，得到高頻藥物扶芳藤富集的疾病共20種，與心血管最為相關(guān)的有3種，得到靶點7個，相關(guān)信號通路2條。詳見表1。

表1 高頻藥物扶芳藤的疾病富集分析

4.2 分析高頻藥物扶芳藤潛在作用信號通路 在BATMAN-TCM系統(tǒng)中，通過KEGG通路分析得到高頻藥物扶芳藤富集的生物學(xué)通路共有18條，與心血管疾病最為相關(guān)的代表性信號通路有1條，所連接的最為相關(guān)的靶點有2個。扶芳藤的全部靶點-通路-疾病網(wǎng)絡(luò)化及Inflammatory Mediator Regulation of TRP Channels TRP的相關(guān)通路-靶點-途徑。詳見表2、圖1～圖2。

表2 高頻藥物扶芳藤潛在作用信號通路

圖1靶點-通路-疾病網(wǎng)絡(luò)圖

圖2 通路-靶點-途徑圖

5 小 結(jié)

復(fù)方扶芳藤合劑是以廣西傳統(tǒng)瑤藥扶芳藤為主要成分制成的中成藥制劑，是廣西著名的中成藥之一，具有改善心腦微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)治婦科病及抗疲勞等方面作用。因此，在基層及農(nóng)村醫(yī)院占有一定規(guī)模的市場。同時復(fù)方扶芳藤合劑的主要成分扶芳藤同時也是廣西名中醫(yī)盧健棋教授及各位專家臨床調(diào)治心血管疾病時辨證施方的常用中藥，其中盧教授針對心力衰竭病人病機的轉(zhuǎn)歸特點專創(chuàng)強心顆粒一方，在治療心力衰竭病人方面取得良好的療效及反饋，得到廣泛的肯定。目前，關(guān)于復(fù)方扶芳藤合劑的主要成分扶芳藤的文獻報道及實驗研究尚不足，其中藥理學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制文獻缺少更為明顯，仍需進一步開發(fā)研究。本研究通過BATMAN-TCM系統(tǒng)進行KEGG通路分析，得到扶芳藤富集的生物學(xué)通路18條，其中Inflammatory Mediator Regulation of TRP Channels TRP信號通路與心血管疾病密切相關(guān)，而與心血管疾病相關(guān)的靶點為CCL2、OPRK1、TRPA1、TRPM8、TRPV3、CCL2、OPRK1。提示未來可以從這7個靶點及1個通路對扶芳藤及扶芳藤制劑治療心血管疾病方面進行進一步研究。