我院萬(wàn)古霉素臨床用藥分析

孫曉茜 王麗紅

作者單位：710100 陜西西安，西安航天總醫(yī)院

萬(wàn)古霉素自1958年上市以來(lái)，已經(jīng)使用了半個(gè)多世紀(jì)，作為首個(gè)糖肽類抗菌藥物，其主要通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、改變細(xì)胞膜的通透性以及阻止細(xì)菌胞漿內(nèi)RNA 的合成三重殺菌機(jī)制來(lái)殺滅細(xì)菌。萬(wàn)古霉素作用的病原菌為革蘭氏陽(yáng)性菌，仍然是耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的首選藥物。近年來(lái)，隨著抗菌藥物的濫用，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌。本研究回顧性調(diào)查分析我院2018年1月～2019年6月萬(wàn)古霉素使用情況，評(píng)估其合理性，為臨床合理使用該藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2018年1月～2019年6月出院病歷中應(yīng)用萬(wàn)古霉素的23 份病歷。

1.2 方法通過(guò)HIS 系統(tǒng)，調(diào)取患者的電子病歷，獲取患者的性別、年齡、與感染相關(guān)的臨床診斷、用藥劑量、用藥途徑、療程、聯(lián)合使用的抗菌藥物、病原學(xué)檢查、藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果等，逐項(xiàng)錄入Excel 表中，并進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)。

1.3 合理性評(píng)價(jià)本次調(diào)查分析主要依據(jù)萬(wàn)古霉素藥品說(shuō)明書、《抗菌藥物臨床用藥指導(dǎo)原則》（2015版，以下簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則）、萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[1]、萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)[2]，作為萬(wàn)古霉素合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況調(diào)取的病歷中，男16 例，女7例，年齡16～76 歲，平均（55.78±15.28）歲，年齡大于65 歲者5 例。

2.2 科室分布通過(guò)調(diào)查顯示，我院使用萬(wàn)古霉素的科室比較集中，主要集中在神經(jīng)外科，其次為重癥醫(yī)學(xué)科，見(jiàn)表1。

表1 用藥科室分布

2.3 疾病類別分布23 例患者中，預(yù)防性用藥4 例，占17.39%，其中3 例為顱腦手術(shù)圍手術(shù)期預(yù)防用藥。治療性用藥19 例，占82.61%，主要集中在神經(jīng)外科術(shù)后發(fā)生的顱內(nèi)感染，其次為肺部感染，見(jiàn)表2。

表2 與感染相關(guān)的疾病類別分布

2.4 給藥方案調(diào)查的23 例患者中，使用萬(wàn)古霉素前患者腎功能均正常，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，萬(wàn)古霉素給藥方案以1g，q8h 居多，占34.78%，其次為1g，q12h，占30.43%；給藥途徑中除1 例（4.35%）骨科手術(shù)給予創(chuàng)面外用，其余均為靜脈滴注，見(jiàn)表3。

2.5 聯(lián)合用藥23 例患者中，14 例單獨(dú)使用萬(wàn)古霉素抗感染治療，占60.87%；9 例聯(lián)合用藥，占39.13%。在與萬(wàn)古霉素聯(lián)合用藥的抗菌藥物中，主要有含酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、喹諾酮類等，見(jiàn)表4。

2.6 萬(wàn)古霉素用藥療程23 例患者中，治療性使用萬(wàn)古霉素19 例，除1 例骨科患者外用1 次萬(wàn)古霉素外，其余患者用藥3～16d，平均（7.6±3.8）d。預(yù)防性使用萬(wàn)古霉素4 例，用藥3～9d，平均（5.5±2.6）d。

2.7 病原學(xué)檢查19 例治療性用藥中，抗菌藥物用藥前，均留取相應(yīng)的標(biāo)本送病原學(xué)檢查，未檢出病原菌者11 例，占57.89%，兩種菌混合感染者2 例，占10.53%，見(jiàn)表5。

表3 給藥方案情況

表4 聯(lián)合用藥情況

表5 病原學(xué)檢查結(jié)果

3 討論

3.1 萬(wàn)古霉素使用指征在調(diào)查的23 例患者中，有4 例屬于預(yù)防性使用萬(wàn)古霉素，其中2 例行顱骨修補(bǔ)術(shù)，1 例行腦脊液分流術(shù)，1 例為患者入院時(shí)，創(chuàng)傷導(dǎo)致的中度內(nèi)開(kāi)放性顱腦損傷伴腦脊液漏。根據(jù)指導(dǎo)原則，腦外科手術(shù)、腦脊液分流術(shù)感染的病原菌主要為金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌，對(duì)于MRSA 感染高發(fā)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的高?；颊呖捎萌f(wàn)古霉素預(yù)防用藥。根據(jù)2018年我院感染辦公室統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，我院神經(jīng)外科MRSA 檢出率在7%左右，顱骨修補(bǔ)術(shù)有植入物，并且這2 例患者近3 個(gè)月有使用靜脈抗菌藥物史，屬于多重耐藥菌感染的高危因素，因此選用萬(wàn)古霉素作為圍手術(shù)期預(yù)防用藥合理。研究表明[3]，腦脊液分流術(shù)后顱內(nèi)感染率為5%～15%，其中葡萄球菌感染占62%～75%，該患者為老年患者，年齡72 歲，也屬于術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，使用萬(wàn)古霉素預(yù)防用藥合理。創(chuàng)傷后抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用專家共識(shí)[4]中指出，對(duì)于單純的顱底骨折，不管是否合并腦脊液漏，已有證據(jù)反對(duì)常規(guī)使用抗菌藥物來(lái)預(yù)防顱內(nèi)感染[5]。2017 美國(guó)感染病學(xué)會(huì)腦室炎和腦膜炎臨床指南[6]中也指出，顱底骨折腦脊液漏的患者，不推薦預(yù)防性使用抗菌藥物。因此，萬(wàn)古霉素預(yù)防性用于創(chuàng)傷導(dǎo)致的顱腦損傷缺乏證據(jù)支持。

19 例治療性使用萬(wàn)古霉素患者中，10 例為顱腦手術(shù)后腦脊液白細(xì)胞偏高，患者均有發(fā)熱癥狀，考慮顱內(nèi)感染可能，經(jīng)驗(yàn)性使用萬(wàn)古霉素抗感染治療。顱腦手術(shù)后，醫(yī)院獲得性腦膜炎主要感染的病原菌主要為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬等，推薦選用第三代、第四代頭孢菌素或美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療[1]。神經(jīng)外科醫(yī)院感染抗菌藥物應(yīng)用專家共識(shí)[7]中也指出：神經(jīng)外科手術(shù)后發(fā)生的顱內(nèi)感染主要致病菌為革蘭陽(yáng)性菌，以葡萄球菌屬為主，革蘭陰性菌以不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等為主，經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)聯(lián)合使用覆蓋革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的藥物。本研究調(diào)查顯示，僅有4 例檢出抗革蘭陰性菌。5 例肺部感染患者中，有3 例痰培養(yǎng)檢出MRSA；1 例血培養(yǎng)中檢出溶血葡萄球菌（MRSCNS），藥敏結(jié)果均對(duì)萬(wàn)古霉素敏感，根據(jù)藥敏結(jié)果選用萬(wàn)古霉素抗感染治療，萬(wàn)古霉素用藥指征明確；1 例為神經(jīng)外科顱腦手術(shù)后，患者繼發(fā)性肺部感染，屬于醫(yī)院獲得性肺炎。我國(guó)二級(jí)醫(yī)院醫(yī)院獲得性肺炎患者常見(jiàn)的病原菌主要集中在肺炎克雷伯菌（21%）、鮑曼不動(dòng)桿菌（18%）、銅綠假單胞菌（11%）和金黃色葡萄球菌（11%）[8]，患者入院后行顱腦手術(shù)，靜脈使用抗菌藥物預(yù)防用藥，屬于感染多重耐藥菌的高危因素，因此應(yīng)選用具有抗銅綠假單胞菌的抗菌藥物單藥或聯(lián)合喹諾酮類或氨基糖苷類抗感染治療，對(duì)于有MRSA 感染風(fēng)險(xiǎn)者，可聯(lián)合萬(wàn)古霉素或利奈唑胺抗感染治療[9]。此患者經(jīng)驗(yàn)性選用萬(wàn)古霉素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療肺部感染。2 例治療性使用萬(wàn)古霉素用于皮膚感染，其中1 例為重癥丹毒，另1 例為燒傷患者。丹毒感染的病原菌主要為A 群溶血性鏈球菌，金黃色葡萄球菌少見(jiàn)，一般重癥患者應(yīng)選用青霉素或頭孢唑林抗感染治療，該患者入院時(shí)給予頭孢呋辛鈉靜脈滴注抗感染治療，效果不佳，換用萬(wàn)古霉素后，患者感染指標(biāo)下降，病情好轉(zhuǎn)。燒傷創(chuàng)面感染的病原菌主要為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等，患者感染性休克，入院時(shí)給予哌拉西林舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療，效果不佳，考慮耐藥的革蘭陽(yáng)性菌感染可能，經(jīng)驗(yàn)性給予萬(wàn)古霉素抗感染治療。2 例患者為手術(shù)后切口感染，分泌物檢出的病原菌1 例為MRSA，使用萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，另外1 例為普通的金黃色葡萄球菌感染，給予靜脈滴注頭孢曲松抗感染，外用萬(wàn)古霉素1 次治療用藥。有研究報(bào)道[10]，萬(wàn)古霉素局部使用可以降低手術(shù)切口感染的發(fā)生率，并且可以使傷口局部藥物濃度升高，有效抑制細(xì)菌，而全身血藥濃度低，可以減少藥物的全身不良反應(yīng)，但是局部應(yīng)用萬(wàn)古霉素的藥代動(dòng)力學(xué)仍不十分清楚，而且這一方法因缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)支持，并未被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)在臨床使用。從調(diào)查結(jié)果可以看出，我院選用萬(wàn)古霉素的指征基本明確，不存在萬(wàn)古霉素濫用現(xiàn)象。

3.2 抗菌藥物給藥方案本研究中，我院靜脈使用萬(wàn)古霉素用藥日總劑量3g、2g、1.5g、1g 分別有8 例、7 例、6 例、1 例。根據(jù)藥品說(shuō)明書和萬(wàn)古霉素臨床用藥劑量中國(guó)專家共識(shí)[2]：萬(wàn)古霉素每天的效價(jià)為2g，可根據(jù)患者年齡、體質(zhì)量以及病情嚴(yán)重程度進(jìn)行劑量調(diào)整，日劑量一般不超過(guò)4g。我院萬(wàn)古霉素的用藥劑量均未超過(guò)日最大劑量。老年患者各器官功能減退，對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程與年輕患者均有明顯差異，正常成人萬(wàn)古霉素血漿清除半衰期為4～7h，但65 歲以上老年患者可延長(zhǎng)至12.1h[11]。因此，對(duì)于老年患者，除非肌酐清除率檢測(cè)證實(shí)為腎功能正常，否則應(yīng)按照輕度腎功能不全調(diào)整給藥劑量，即0.5g，bid 或1g，qd。調(diào)查的患者中，我院有1 例73 歲老年患者，萬(wàn)古霉素的日總劑量為3g，劑量偏大。

3.3 用藥療程調(diào)查的23 例患者中，有3 例用于圍手術(shù)期預(yù)防用藥。預(yù)防用藥3～9d。指導(dǎo)原則中指出清潔手術(shù)預(yù)防用藥時(shí)間不超過(guò)24h，過(guò)度延長(zhǎng)用藥時(shí)間并不能進(jìn)一步提高預(yù)防效果，且預(yù)防用藥時(shí)間超過(guò)48h，耐藥菌感染機(jī)會(huì)將增加。2013年美國(guó)醫(yī)院藥師學(xué)會(huì)關(guān)于外科手術(shù)抗生素預(yù)防用藥臨床指南[12]中也指出：神經(jīng)外科手術(shù)建議在術(shù)前60min開(kāi)始給予預(yù)防性用藥，術(shù)后應(yīng)用抗菌藥時(shí)間最長(zhǎng)維持24～48h。因此我院萬(wàn)古霉素預(yù)防用藥的時(shí)間均偏長(zhǎng)。

對(duì)于MRSA 感染的患者，MRSA 中位清除期為7～9d[2]，根據(jù)不同感染，建議萬(wàn)古霉素的使用時(shí)間一般為2～8 周，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性治療用藥，可根據(jù)臨床療效以及藥敏結(jié)果，進(jìn)行抗菌藥物的調(diào)整。我院治療性萬(wàn)古霉素使用療程為3～16d，均按照后續(xù)的感染指標(biāo)以及藥敏結(jié)果選擇是否繼續(xù)使用萬(wàn)古霉素。

3.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)23 例患者中，有1 例患者使用萬(wàn)古霉素后，血肌酐值升高，表現(xiàn)出輕度的腎功能損害。該患者為72 歲老年患者，使用萬(wàn)古霉素作為圍手術(shù)期預(yù)防用藥，用藥劑量為0.5g，q8h，日總量為1.5g，用藥4d 后，患者血肌酐值由用藥前55μmol/L 升高至177μmol/L。萬(wàn)古霉素引起的腎功能損害發(fā)生率為1%～5%，老年患者、長(zhǎng)療程、萬(wàn)古霉素谷濃度超過(guò)30～65mg/L，是引起腎功能損害的危險(xiǎn)因素[1]。因我院不能進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，所以在使用萬(wàn)古霉素時(shí)，尤其應(yīng)掌握用藥劑量，密切監(jiān)測(cè)可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

綜上所述，萬(wàn)古霉素在我院臨床應(yīng)用比較規(guī)范，但仍存在不合理現(xiàn)象，因此，在以后應(yīng)用中，應(yīng)正確掌握萬(wàn)古霉素用藥適應(yīng)證、用藥劑量、療程。用藥過(guò)程中，尤其對(duì)于老年患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，保證患者合理、安全用藥。