加速康復(fù)外科對(duì)胰十二指腸切除術(shù)后胃排空障礙影響的Meta分析

劉祥 侯建根 王城 董鑫 胡文偉 武步強(qiáng)

胰十二指腸切除術(shù)（Pancreaticoduodenectomy，PD）是治療胰頭癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，手術(shù)操作復(fù)雜，術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)30%～60%[1]，術(shù)后胃排空障礙（Delayed gastric emptying，DGE）是PD 術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者術(shù)后康復(fù)。加速康復(fù)外科（ERAS）理念的普及為促進(jìn)PD 術(shù)后患者康復(fù)提供了新的理念和方法[2，3]。目前，ERAS 在PD圍術(shù)期應(yīng)用缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。本研究采用Meta 分析方法，通過對(duì)PD 圍手術(shù)期應(yīng)用ERAS 的近期療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，明確ERAS 對(duì)PD 術(shù)后DGE的影響，為ERAS 在PD 圍手術(shù)期安全、合理、有效的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略英文檢索以“enhanced recovery after surgery”and/or“ERAS”and/or“fast track surgery”and/or“FTS”and/or“pancreaticoduodenectomy”and/or“pancreatic fistula”and/or“delayed gastric emptying”，檢索PubMed、Cochrane library；中文檢索以“加速康復(fù)外科”和/或“快速康復(fù)外科”和/或“胰十二指腸切除術(shù)”和/或“胰瘺”和/或“胃排空障礙”檢索CNKI 和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為2008年1月～2018年1月，收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)PD 中應(yīng)用ERAS 的文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)來源為國(guó)家核心期刊及SCI 收錄的文獻(xiàn)；②語(yǔ)種為中、英文文獻(xiàn)；③研究對(duì)象為實(shí)施PD 手術(shù)的患者，對(duì)比兩組患者分別應(yīng)用ERAS 和CPC 近期療效的文獻(xiàn)；④研究類型為RCT 或CCT；⑤評(píng)價(jià)指標(biāo)包含（或部分包含）手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后胰瘺發(fā)生率、術(shù)后胃排空障礙發(fā)生率、術(shù)后再入院率、術(shù)后再手術(shù)率、住院費(fèi)用、術(shù)后近期死亡率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非國(guó)家核心期刊發(fā)表的文獻(xiàn)；②非英文的外文文獻(xiàn)；③非PD 的其他胰腺手術(shù)；④綜述性、評(píng)論性、非對(duì)照性、重復(fù)性文獻(xiàn)；⑤未報(bào)道評(píng)價(jià)指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取由2 位評(píng)價(jià)者依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如有爭(zhēng)議，由第3 位評(píng)價(jià)者進(jìn)行評(píng)價(jià)。依據(jù)納入文獻(xiàn)基本信息和評(píng)價(jià)指標(biāo)制定統(tǒng)計(jì)表。基本信息包括：第一作者、發(fā)表年份、研究類型、病例數(shù)等；評(píng)價(jià)指標(biāo)：手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后胰瘺發(fā)生率、術(shù)后胃排空障礙發(fā)生率、術(shù)后再入院率、術(shù)后再手術(shù)率、住院費(fèi)用、術(shù)后近期死亡率。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)用紐卡斯-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括研究對(duì)象的選擇計(jì)4 分，組間可比性計(jì)2 分，結(jié)果評(píng)價(jià)計(jì)3 分，總計(jì)9 分[4]。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分0～4 分為低質(zhì)量研究，5～9 分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)納入文獻(xiàn)提取評(píng)價(jià)指標(biāo)數(shù)據(jù)，采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。各評(píng)價(jià)指標(biāo)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（采用I2檢驗(yàn)），若P>0.1，I2≤50%，則認(rèn)為納入研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若P≤0.1，I2＞50%，則認(rèn)為納入研究異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)若為計(jì)量資料用均數(shù)差（Mean Difference，MD）和95%可信區(qū)間（CI）表示；二分類變量資料用比值比（OR）和95%CI 表示。納入研究總數(shù)＞5 時(shí)，使用漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，反之不行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果依據(jù)檢索策略，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共24 篇，其中英文文獻(xiàn)18 篇，中文文獻(xiàn)6篇，共累計(jì)患者3 723 例，ERAS 組1 765 例，CPC組1 958 例。納入文獻(xiàn)的NOS 評(píng)分均＞5 分?；拘畔⒓百|(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時(shí)間 16 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了ERAS 組與CPC組手術(shù)時(shí)間的對(duì)比，其中11 篇文獻(xiàn)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式，進(jìn)行Meta 分析（見圖1），另外5 篇文獻(xiàn)未行Meta 分析，進(jìn)行描述性評(píng)價(jià)。行Meta 分析各研究間有異質(zhì)性（P<0.00001，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS 組與CPC 組手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-15.47，95%CI（-37.49，6.56），P=0.17]；未行Meta 分析文獻(xiàn)中ERAS 組與CPC 組手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（397.6min vs 388.2min）。

圖1 ERAS 組與CPC 組手術(shù)時(shí)間的Meta 分析森林圖

2.2.2 術(shù)后住院時(shí)間 24 篇文獻(xiàn)均對(duì)比了ERAS 組與CPC 組術(shù)后住院時(shí)間，其中11 篇文獻(xiàn)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式，進(jìn)行Meta 分析（見圖2），13 篇文獻(xiàn)未行Meta 分析，進(jìn)行描述性評(píng)價(jià)。行Meta 分析各研究間有異質(zhì)性（P=0.0010，I2=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS 組術(shù)后住院時(shí)間短于CPC 組[MD=-3.87，95%CI（-4.60，-3.15），P<0.00001]；未 行Meta 分析文獻(xiàn)ERAS 組術(shù)后住院時(shí)間明顯短于CPC組（11.30d vs 16.08d），且各研究均表明ERAS 組術(shù)后住院時(shí)間較短。

圖2 ERAS 組與CPC 組術(shù)后住院時(shí)間的Meta 分析森林圖

2.2.3 術(shù)后胰瘺發(fā)生率 22 篇文獻(xiàn)對(duì)比了ERAS組與CPC 組術(shù)后胰瘺發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.33，I2=10%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS 組與CPC 組術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.87，95%CI（0.74，1.02），P=0.09]，見圖3。

2.2.4 術(shù)后胃排空障礙發(fā)生率 22 篇文獻(xiàn)對(duì)比了ERAS 組與CPC 組術(shù)后胃排空障礙發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.20，I2=20%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS 組術(shù)后胃排空障礙發(fā)生率明顯低于CPC 組[OR=0.51，95%CI（0.42，0.62），P<0.00001]，見圖4。

2.2.5 術(shù)后再入院率 19 篇文獻(xiàn)對(duì)比了ERAS 組與CPC 組術(shù)后再入院率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.76，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS組與CPC 組術(shù)后再入院率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.00，95%CI（0.78，1.27），P=0.99]，見圖5。

2.2.6 術(shù)后再手術(shù)率 13 篇文獻(xiàn)對(duì)比了ERAS 組與CPC 組術(shù)后再手術(shù)率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS組與CPC 組術(shù)后再手術(shù)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.87，95%CI（0.63，1.21），P=0.41]，見圖6。

2.2.7 住院總費(fèi)用 9 篇文獻(xiàn)對(duì)比了ERAS 組與CPC 組住院總費(fèi)用，其中5 篇采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式。考慮到影響患者住院總費(fèi)用的因素較多，故僅行描述性評(píng)價(jià)。9 篇文獻(xiàn)中ERAS 組住院總費(fèi)用明顯低于CPC 組，且各研究中ERAS 組與CPC 組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2.8 術(shù)后近期死亡率 17 篇文獻(xiàn)對(duì)比了ERAS 組與CPC 組術(shù)后近期死亡率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.95，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明ERAS組與CPC 組術(shù)后近期死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.94，95%CI（0.58，1.54），P=0.82]，見圖7。

2.3 發(fā)表偏倚分析相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖對(duì)稱性良好，發(fā)表偏倚對(duì)Meta 分析結(jié)果影響小，見圖8～14。

圖3 ERAS 組與CPC 組術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖4 ERAS 組與CPC 組胃排空障礙發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖5 ERAS 組與CPC 組術(shù)后再入院率的Meta 分析森林圖

圖6 ERAS 組與CPC 組術(shù)后再手術(shù)率的Meta 分析森林圖

圖7 ERAS 組與CPC 組術(shù)后近期死亡率的Meta 分析森林圖

圖8 ERAS 組與CPC 組手術(shù)時(shí)間的Meta 分析漏斗圖

圖9 ERAS 組與CPC 組術(shù)后住院時(shí)間的Meta 分析漏斗圖

圖10 ERAS 組與CPC 組術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta 分析漏斗圖

圖11 ERAS 組與CPC 組術(shù)后胃排空障礙發(fā)生率的Meta 分析漏斗圖

圖12 ERAS 組與CPC 組術(shù)后再入院率的Meta 分析漏斗圖

圖13 ERAS 組與CPC 組術(shù)后再手術(shù)率的Meta 分析漏斗圖

圖14 ERAS 組與CPC 組術(shù)后近期死亡率的Meta 分析漏斗圖

3 討論

ERAS 是通過在圍手術(shù)期應(yīng)用經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)有效的方法和措施來達(dá)到促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)的一種理念與方法[2]。本研究納入的文獻(xiàn)中，具體的ERAS 策略包括：術(shù)前針對(duì)性宣教、營(yíng)養(yǎng)支持、避免機(jī)械性腸道準(zhǔn)備等；術(shù)中麻醉選擇、預(yù)防低體溫、限制性補(bǔ)液等；術(shù)后充分鎮(zhèn)痛、早期拔除各種引流管、早期下床活動(dòng)、血糖控制、營(yíng)養(yǎng)支持等[29]。目前已證實(shí)ERAS 理念的應(yīng)用在眾多學(xué)科中安全有效，如結(jié)直腸外科、胃外科、骨科、婦科等。但由于PD操作復(fù)雜，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，因此ERAS在PD 圍手術(shù)期的應(yīng)用進(jìn)展十分緩慢，安全性及有效性也存在諸多爭(zhēng)議。本研究通過Meta 分析方法對(duì)比ERAS 組與CPC 組PD 術(shù)后的近期療效，以證實(shí)PD 圍手術(shù)期應(yīng)用ERAS 策略的安全性及有效性。

胰瘺是PD 術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致患者近期預(yù)后不良的主要原因。本研究結(jié)果顯示，ERAS 組與CPC 組術(shù)后胰瘺發(fā)生率無差異，表明實(shí)施ERAS 并不增加術(shù)后胰漏的發(fā)生。另外，本研究結(jié)果還表明，兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)后再入院率、術(shù)后再手術(shù)率、術(shù)后近期死亡率無差異，但ERAS 組患者PD 術(shù)后的總住院時(shí)間和住院費(fèi)用顯著減少，分析原因可能與ERAS 組患者術(shù)后DGE 的發(fā)生率較低有關(guān)。DGE 因其病因復(fù)雜、治療困難一直困擾著胰腺外科醫(yī)生，其一旦發(fā)生會(huì)嚴(yán)重影響患者術(shù)后康復(fù)，是患者術(shù)后長(zhǎng)期住院的主要原因。本研究結(jié)果提示ERAS 可降低術(shù)后DGE 發(fā)生率，這可能與圍手術(shù)期應(yīng)用的具體ERAS 策略有關(guān)[19，22]：①術(shù)前的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估與支持能有效避免術(shù)后低蛋白血癥的發(fā)生，減少術(shù)后胃腸吻合口水腫的風(fēng)險(xiǎn)，有利于胃的排空；②術(shù)中ERAS 策略的應(yīng)用，降低了手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)機(jī)體的應(yīng)激刺激，減輕了術(shù)后全身炎性反應(yīng)，降低術(shù)后DGE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；③術(shù)后早期拔除胃管、早期下地活動(dòng)、早期行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及早期經(jīng)口進(jìn)食等能有效地保存患者胃腸道功能的完整性，促進(jìn)術(shù)后胃腸道功能的恢復(fù)[30]。此外，實(shí)施ERAS 策略后患者DGE 發(fā)生率降低尚與其他因素有關(guān)，如患者心理及生理的應(yīng)激反應(yīng)減輕。有研究表明，ERAS 可減輕患者術(shù)后炎癥反應(yīng)，術(shù)后1、3、5 天血清C 反應(yīng)蛋白水平降低，肝功能恢復(fù)較CPC 組更快[28]。由于DGE 的發(fā)生與多種因素有關(guān)，患者年齡、基礎(chǔ)疾病、營(yíng)養(yǎng)及心理狀態(tài)等因素均可能對(duì)DGE 的發(fā)生產(chǎn)生影響。本研究所納入文獻(xiàn)類型為RTC 或CCT，ERAS 組與CPC 組患者上述情況分布比較均衡，基本可以排除這些因素對(duì)研究結(jié)果的影響，得出的結(jié)論具有較高的可信度。

本研究仍存在一定的局限性：①所納入的24 篇文獻(xiàn)大多為CCT，其設(shè)計(jì)和實(shí)施均未能按照隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行，可能存在一定偏倚；②各研究中ERAS策略和實(shí)施不盡相同，部分研究對(duì)術(shù)后DGE 的診斷也未采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；③不同地區(qū)和醫(yī)院手術(shù)水平和圍手術(shù)期管理存在一定差異。上述因素均可能對(duì)研究結(jié)果有影響。

總之，本研究結(jié)果提示PD 圍手術(shù)期應(yīng)用ERAS策略安全、有效、可行，ERAS 能降低PD 術(shù)后DGE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，縮短患者住院時(shí)間和減少住院費(fèi)用，具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，本研究結(jié)果也為DGE 的防治提供了新的理念與方法。