劉羿煬
(西安交通大學(xué)附屬中學(xué) 陜西西安 710000)
心臟是哺乳動(dòng)物最重要的器官之一,心肌細(xì)胞為心臟功能的正常進(jìn)行提供條件。心臟由左心房、左心室、右心房、右心室四個(gè)腔室組成。心臟內(nèi)部包含有多種細(xì)胞,例如,心肌細(xì)胞(幫助心臟有規(guī)律地跳動(dòng),將血液運(yùn)輸?shù)缴眢w各部);平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞(血管的組成成分);神經(jīng)元、成纖維細(xì)胞(心肌細(xì)胞間的填充成分)。其中,心肌細(xì)胞位于心臟內(nèi)部及表面,呈短桿狀,含有由于未分裂完全而形成的兩個(gè)細(xì)胞核,增殖能力弱,承擔(dān)著心臟收縮與舒張的功能。心臟是運(yùn)輸血液、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝廢物的“泵”,將血液連帶氧氣運(yùn)輸?shù)缴眢w各部分,供給全身各處的細(xì)胞完成正常的代謝過程[1-2]。
隨著人們生活水平的提高,現(xiàn)代人群中肥胖者大大增加。肥胖者由于脂肪顆粒在血管內(nèi)的堆積而形成堵塞,導(dǎo)致心肌細(xì)胞得到的氧氣量減少,部分死亡,形成缺口。心臟進(jìn)行應(yīng)激反應(yīng),部分心肌細(xì)胞膨脹以阻塞缺口,一部分成纖維細(xì)胞分泌膠原以彌補(bǔ)創(chuàng)口,創(chuàng)口處形成的瘢痕無法收縮跳動(dòng),導(dǎo)致心臟血液運(yùn)輸速率下降,進(jìn)而導(dǎo)致全身性疾病。
如何提高心肌細(xì)胞增殖能力,成為了現(xiàn)如今的一個(gè)生物學(xué)問題,也成為了心臟疾病治療過程中的關(guān)鍵問題。本研究通過閱讀文獻(xiàn)資料的方式,了解通過某些藥物可以促進(jìn)心肌細(xì)胞完成完整的有絲分裂過程,可以為心臟疾病的治療進(jìn)一步提供意見。
哺乳動(dòng)物發(fā)育初期實(shí)驗(yàn):取第一天出生的四只小鼠分別做心臟創(chuàng)口處理,并在第1,2,7,21天分別對(duì)四只小鼠的心臟進(jìn)行切片處理,用HE和馬松染色,發(fā)現(xiàn)膠原剩余量少,心肌細(xì)胞恢復(fù)能力強(qiáng)。取第7天出生的四只小鼠做同樣處理,觀察到,隨著出生天數(shù)的增加,膠原剩余量增加,心肌組織恢復(fù)不完全。以上實(shí)驗(yàn)證明了隨著出生天數(shù)的增加,心肌細(xì)胞的增殖能力下降(如圖1)[3]。但是在小鼠青春期(即P15)時(shí),用酶分離心肌細(xì)胞并計(jì)數(shù),同時(shí)檢測(cè)心肌細(xì)胞增殖的相關(guān)基因發(fā)現(xiàn),心肌細(xì)胞的增殖能力出現(xiàn)了瞬時(shí)恢復(fù)[4]。
圖1 小鼠心肌細(xì)胞增殖能力變化情況
通過對(duì)人體的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),20~30歲的人類的平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞有較大程度的增長(zhǎng),類似小鼠的青春期的現(xiàn)象。心肌細(xì)胞在年幼時(shí)有一定的更新,但是心肌細(xì)胞的數(shù)目在人的一生中基本不會(huì)改變。在初期心肌細(xì)胞的死亡與產(chǎn)生處于動(dòng)態(tài)平衡,但人類心肌細(xì)胞的增殖能力整體上較弱[5]。而對(duì)于與人類親緣關(guān)系較近的豬而言,做同樣的心臟創(chuàng)口處理后,發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞的恢復(fù)只出現(xiàn)在第一天,這說明豬心肌細(xì)胞的增殖能力較弱[6]。
而對(duì)于非哺乳動(dòng)物的蠑螈和斑馬魚而言,對(duì)成年個(gè)體做同樣心臟創(chuàng)口處理并染色后發(fā)現(xiàn),心肌細(xì)胞的增殖能力較為完全,這說明蠑螈及斑馬魚心肌細(xì)胞的增殖能力較強(qiáng)。通過以上哺乳動(dòng)物及非哺乳動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比,我們需要研究蠑螈等非哺乳動(dòng)物,發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞增殖能力強(qiáng)的原因,并實(shí)現(xiàn)對(duì)人類心臟疾病的治療。
新細(xì)胞可以由干細(xì)胞分化和原細(xì)胞分裂兩種途徑產(chǎn)生。但心臟中無干細(xì)胞,所以新的心肌細(xì)胞無法通過分化的方式產(chǎn)生。通過觀察斑馬魚及小鼠心臟創(chuàng)口實(shí)驗(yàn)可發(fā)現(xiàn):心臟在受損后可以刺激原有的心肌細(xì)胞通過退分化的方式將肌節(jié)解聚,該過程有助于心肌細(xì)胞分裂過程的完全(如圖2)[3,7]。以上結(jié)論說明,新產(chǎn)生的心肌細(xì)胞可以由原來已經(jīng)存在的細(xì)胞通過退分化的方式增殖產(chǎn)生。那么,在疾病治療時(shí),我們是否可以尋找能否促進(jìn)心肌細(xì)胞退分化的藥物進(jìn)行處理,從而刺激不能分裂的心肌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期呢?
圖2 心肌細(xì)胞可由原心肌細(xì)胞退分化產(chǎn)生
我們可以發(fā)現(xiàn)斑馬魚、老鼠及蠑螈個(gè)體在出生時(shí),即氧氣濃度較低的情況下心肌細(xì)胞的增殖能力較強(qiáng),而在氧氣濃度較高的情況下,心肌細(xì)胞的增殖能力較弱。因此,設(shè)計(jì)以下實(shí)驗(yàn)證明氧氣是否與心肌細(xì)胞的增殖能力有關(guān)。取小鼠分別置于高氧、低氧和普通環(huán)境下,發(fā)現(xiàn)置于低氧情況的小鼠心臟質(zhì)量占比增多,用WGA染色的方法發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞體積減小,因此說明心肌細(xì)胞數(shù)目增多,心肌細(xì)胞增殖能力變強(qiáng),而置于高氧條件下的小鼠大致不變。向剛出生的小鼠體內(nèi)注射可產(chǎn)生活性氧的藥物,發(fā)現(xiàn)在該情況下心臟質(zhì)量占比大致不變,而細(xì)胞體積變大,因此說明細(xì)胞的數(shù)目減小,心肌細(xì)胞的增殖能力變?nèi)?,而在注射可降解活性氧的藥物的成年小鼠個(gè)體上發(fā)現(xiàn)心臟質(zhì)量占比大致不變,而細(xì)胞體積減小。因此說明細(xì)胞數(shù)目增加,心肌細(xì)胞的增殖能力變強(qiáng)(如圖3)[8]。
圖3 氧氣濃度影響心肌細(xì)胞增殖能力
微小RNA是由15~22個(gè)堿基組成,并且無法轉(zhuǎn)錄出蛋白質(zhì),但可以調(diào)控細(xì)胞的代謝及增殖過程。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),隨著出生天數(shù)的增多,miR-128的表達(dá)能力變強(qiáng),因此設(shè)計(jì)以下實(shí)驗(yàn)證明miR-128的表達(dá)是否會(huì)影響心肌細(xì)胞的增殖。首先使幼鼠體內(nèi)的miR-128基因過表達(dá),發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞的增殖能力變?nèi)?。而取一敲減miR-128基因的成年鼠,觀察到其心臟體積大致不變,心肌細(xì)胞體積減小,說明心肌細(xì)胞的數(shù)目增多,心肌細(xì)胞的增殖能力變強(qiáng),上述實(shí)驗(yàn)證明了miR-128基因的表達(dá)會(huì)抑制心肌細(xì)胞的增殖(如圖4)[9]。
圖4 miR-128影響心肌細(xì)胞增殖能力
隨著人們肥胖率的不斷提升,心臟疾病治療的研究刻不容緩。通過哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物的對(duì)比可以看出,首先,我們需研究非哺乳動(dòng)物發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞增殖能力強(qiáng)的原因,并實(shí)踐于人類心臟疾病的治療。其次,我們可以通過藥物刺激的方法使原有的心肌細(xì)胞通過退分化的方式將肌節(jié)解聚,使心肌細(xì)胞分裂過程完全。最后,我們可以通過注射可降解活性氧的藥物的方式使心肌細(xì)胞處于低氧環(huán)境,或通過敲減miR-128基因的方式使心肌細(xì)胞的增殖能力變強(qiáng)。以上方法是否在心臟疾病治療過程中可行,還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證,本研究將對(duì)心臟疾病的治療提供些許借鑒意見。