血清EGF、TIMPs與子宮肌瘤發(fā)生的關(guān)系

趙春鋒 趙春曉 楊煥民

山東省濟(jì)南醫(yī)院(250014)

子宮肌瘤具有較廣的發(fā)病人群和較高的基礎(chǔ)發(fā)病率，在育齡期女性群體中的臨床癥狀可能更重[1-2]。目前臨床研究多探討子宮肌瘤的治療和復(fù)發(fā)情況，但缺乏對(duì)子宮肌瘤發(fā)病過程中分子機(jī)制的研究。表皮生長因子(EGF)能夠通過誘導(dǎo)間質(zhì)組織的增生，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)肌瘤瘤體的形成和包膜生長[3]；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)能通過抑制基質(zhì)蛋白酶的活性，抑制間質(zhì)組織成分的分解，影響子宮肌瘤形成[4]。本研究探討了EGF、TIMP2、TIMP9的表達(dá)及其與子宮肌瘤病情發(fā)展關(guān)系，旨在為揭示子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2017年1月-2018年10月本院婦科收治的子宮肌瘤患者110例為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]；②經(jīng)腹部超聲等檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮、卵巢惡性腫瘤；②生殖系統(tǒng)病毒感染、性傳播疾病患者；③伴有多囊卵巢綜合征等內(nèi)分泌疾??；④凝血功能疾??；⑤既往具有開腹手術(shù)史。另選同期實(shí)施婦科檢查未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)病變的志愿者110例為對(duì)照組。本研究獲得院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，受試者知情同意。

1.2 方法

取兩組外周靜脈血取上清，采用貝克曼庫爾特UniCel DxI 800化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)EGF、TIMP2、TIMP9，EasyBlot ECL化學(xué)發(fā)光顯色試劑盒購自賽默飛公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

病例組年齡(43.3±3.6)歲(35～53)歲，體質(zhì)指數(shù)(BMI)(22.5±2.4)kg/m2；肌瘤多發(fā)77例，單發(fā)33例；腫瘤最大直徑>6.0cm 48例，≤6.0cm 62例；肌瘤在肌壁間67例，黏膜下43例。對(duì)照組年齡(42.6±4.0)歲(33～51)歲，BMI(22.3±2.0)kg/m2。兩組年齡、BMI比較無差異(P>0.05)。

2.2 兩組EGF、TIMP2、TIMP9水平比較

病例組EGF水平高于對(duì)照組，TIMP2、TIMP9水平低于對(duì)照組(P均<0.05)，見表1。

表1 兩組EGF、TIMP2、TIMP9水平比較

2.3 病例組不同臨床特征者EGF、TIMP2、TIMP9水平比較

黏膜下肌瘤患者EGF水平高于肌壁間者，子宮肌瘤多發(fā)患者血清TIMP2水平低于單發(fā)患者，子宮肌瘤多發(fā)、肌瘤直徑>6.0cm 患者的TIMP9水平低于肌瘤單發(fā)、腫瘤直徑≤6.0cm的患者(均P<0.05)。見表2。

表2 不同臨床特征的子宮肌瘤患者各檢測(cè)指標(biāo)水平比較

3 討論

子宮平滑肌細(xì)胞在雌激素受體持續(xù)激活的過程中，增殖速度和增生效應(yīng)可明顯加強(qiáng)[6-7]。持續(xù)性平滑肌細(xì)胞增殖及間質(zhì)組織的纖維化，能夠短期內(nèi)增加瘤體體積，并促進(jìn)包膜血管形成[8-9]。子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展不僅影響月經(jīng)，還會(huì)導(dǎo)致下腹墜脹等。現(xiàn)階段對(duì)子宮肌瘤發(fā)生及演變的高危因素預(yù)測(cè)較少。血清分子生物學(xué)指標(biāo)，能夠在疾病的預(yù)測(cè)、預(yù)防和隨訪方面起到輔助作用[10]。

EGF是表皮生長因子家族成員，能夠通過提高表皮生長因子的活性促進(jìn)上皮細(xì)胞持續(xù)增殖，對(duì)于平滑肌細(xì)胞肌纖維的持續(xù)誘導(dǎo)增殖作用會(huì)增加子宮肌瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。TIMP2、TIMP9是金屬蛋白酶抑制劑家族成員，其對(duì)于金屬蛋白酶激酶活性的影響，能夠影響間質(zhì)組織中膠原蛋白或者纖維粘連蛋白的分解速度，避免間質(zhì)組織的過度增生。有研究探討了EGF在子宮肌瘤瘤體中的表達(dá)情況，認(rèn)為EGF蛋白的上升能夠干預(yù)到子宮肌瘤的病程和瘤體大小[11-12]，但對(duì)于TIMP2、TIMP9的分析較少。

本研究發(fā)現(xiàn)，病例組子宮肌瘤患者EGF水平明顯上升，而TIMP2、TIMP9水平明顯下降，提示EGF、TIMP2、TIMP9蛋白的異常表達(dá)影響了子宮肌瘤的病情進(jìn)展。其異常表達(dá)一方面與子宮平滑肌細(xì)胞增殖調(diào)控的異常有關(guān)，另一方面與間質(zhì)組織金屬蛋白酶活性的改變有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤標(biāo)本中TIMP2或TIMP9水平下降較明顯，在發(fā)生肌瘤變性或多發(fā)性子宮肌瘤患者中，TIMP2或TIMP9下降更為明顯[13]。在不同特征的子宮肌瘤患者中，可以發(fā)現(xiàn)粘膜下肌瘤患者EGF表達(dá)濃度較高，這主要由于粘膜下肌瘤對(duì)子宮內(nèi)膜的壓迫更為明顯，瘤體中平滑肌細(xì)胞的與子宮內(nèi)膜的接觸面積更大，從而導(dǎo)致其誘導(dǎo)的內(nèi)皮組織中生長因子的激活更為明顯。但本研究未發(fā)現(xiàn)EGF在不同肌瘤大小或不同肌瘤數(shù)目中的表達(dá)差異，提示EGF可能并不會(huì)影響到不同肌瘤組織體積的增大。本研究中，子宮肌瘤多發(fā)患者血清TIMP2水平低于單發(fā)患者，表明TIMP2可能影響子宮肌瘤的起源數(shù)量，這主要由于TIMP2的表達(dá)下降，能夠反饋誘導(dǎo)間質(zhì)組織的纖維化和基質(zhì)增生，從而導(dǎo)致瘤體的形成；子宮肌瘤多發(fā)、肌瘤直徑>6.0cm 患者的TIMP9水平低于肌瘤單發(fā)、腫瘤直徑≤6.0cm的患者，表明TIMP9能夠影響子宮肌瘤的病理特征，其具體機(jī)制雖然不清，但還是考慮由于TIMP9的下降，失去了對(duì)于平滑肌細(xì)胞細(xì)胞周期或者間質(zhì)組織增生的調(diào)控，導(dǎo)致肌瘤異常增生和發(fā)生[11，14-15]。

綜上所述，子宮肌瘤患者血清EGF升高、TIMPs降低，并且與肌瘤的發(fā)展變化有一定關(guān)系。但本研究未能探討EGF、TIMP2、TIMP9水平與子宮肌瘤復(fù)發(fā)或子宮肌瘤治療結(jié)局的關(guān)系，需要進(jìn)一步探討。