反復流產(chǎn)胚胎染色體核型分析

葉小燕 阮月芳 陶素萍 秦泳芳

浙江省嘉興市第一醫(yī)院(314000)

復發(fā)性流產(chǎn)(RM)常見病因有遺傳、子宮異常、內(nèi)分泌異常、自身免疫疾病等，且患者可同時存在多種病因，給臨床診療帶來一定困難[1]。且隨著流產(chǎn)次數(shù)增加，流產(chǎn)復發(fā)風險增加，因此盡早病因篩查及干預對降低后續(xù)流產(chǎn)率有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者胚胎染色體異常比例達40%，是RA病因重要組成部分[2]。但目前醫(yī)學界對RM患者胚胎染色體異常與RA發(fā)生間關系并不明確[3]。因此本次研究以收治的180例RA患者為研究對象，統(tǒng)計病因構(gòu)成及胚胎染色體異常情況，分析發(fā)生RM的風險因素，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年5月—2019年5月本院收治的RM患者180例臨床資料。納入標準：①存≥2次自然流產(chǎn)史，經(jīng)病理或超聲確診；②年齡18～40歲；③病歷詳細，至少有1次自然流產(chǎn)胚胎染色體檢查結(jié)果；④有常規(guī)病因檢查結(jié)果；⑤患者知情并簽署知情同意書。排除標準：①非自然流產(chǎn)，如行人工流產(chǎn)術(shù)、異位妊娠等；②基本資料不全。另選同期180例無流產(chǎn)史且已分娩活胎的健康產(chǎn)婦作為對照組。本次研究提交院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

納入常規(guī)病因：高齡(年齡>35歲)、肥胖(體質(zhì)指數(shù)>28kg/m2)、夫妻染色體異常(相互易位，羅氏易位，倒位)、子宮異常(子宮縱隔，單雙角子宮，粘膜下肌瘤，宮頸粘連)、內(nèi)分泌異常[高泌乳素血癥、甲減、多囊卵巢綜合征、血糖控制不良(HbA1c>8%)]和抗磷脂抗體綜合征，若可能同時存在多個病因，統(tǒng)計內(nèi)分泌異常時只記1例；若患者同時存在子宮異常和內(nèi)分泌異常，則分別計入對應的病因中分析。同時采用問卷調(diào)查詢問產(chǎn)婦：家族流產(chǎn)史(一級或二級親屬中至少有1次存在自然流產(chǎn)史即為陽性)、職業(yè)因素(務農(nóng)，體力工人)、環(huán)境因素(接觸裝修材料、化工原料等有害物質(zhì)，長時間暴露于電腦、手機輻射中，平均每天使用手機電腦≥8h作為陽性；參考本市近5年空氣污染數(shù)據(jù)，將平均每周戶外活動>40h作為PM2.5污染)、心理因素(焦慮、抑郁情緒)、不良生活習慣(吸煙、飲酒史)和TORCH感染(產(chǎn)前檢測感染弓形蟲、風疹、皰疹、巨細胞病毒)。對RM流產(chǎn)胚胎染色體核型進行檢測：采用G帶技術(shù)或比較基因雜交檢測其染色體核型，常見異常核型為非整倍體(三體、X單體)、多倍體(≥3個染色體)和其他(結(jié)構(gòu)異常)等，出現(xiàn)至少1次染色體核型異常。

1.3 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 RA患者胚胎染色體核型分析

180例RM患者的流產(chǎn)胚胎，染色體核型正常63例(39.1%)，異常117例(60.9%)。117例核型異常中，非整倍體91例，多倍體10例，其他16例；以染色體三體核型最多見，其中16三體(19.7%，23/117)，22三體(11.1%，13/117)、15三體(10.3%，12/117)。見表1。

表1 RA患者流產(chǎn)胚胎染色體核型分析

2.2 RM常規(guī)因素構(gòu)成

180例RM患者中，年齡(31.6±4.3)歲，體質(zhì)指數(shù)(21.6±3.1)kg/m2，自然流產(chǎn)(2.6±0.7)次。流產(chǎn)胚胎染色體異常117例(60.9%)，常規(guī)病因57例(31.7%)，高齡產(chǎn)婦35例(19.4%)，肥胖有4例(2.2%)；夫妻染色體異常12例(6.7%)，其中相互易位8例(4.4%)，羅氏易位2例(1.1%)，倒位2例(1.1%)；子宮異常15例(8.3%)，其中子宮縱隔4例(2.2%)，單雙角子宮1例(0.6%)，宮腔粘連11例(6.1%)，黏膜下肌瘤3例(1.7%)；內(nèi)分泌異常23例(12.8%)，其中高泌乳素血癥8例(4.4%)，甲減7例(3.9%)，多囊卵巢綜合征9例(5.0%)，HbA1c>8%有2例(1.1%)，肥胖3例(1.7%)；抗磷脂抗體綜合征6例(3.3%)。

2.3 影響RM發(fā)生的單因素分析

RM患者在常規(guī)病因、子代染色體異常、職業(yè)(體力工人)、吸煙酗酒史、環(huán)境因素(接觸有毒裝修材料，PM2.5污染)、TORCH感染等與對照組比較有差異(P<0.05)。見表2。

表2 影響RM發(fā)生的單因素分析

2.4 影響RM發(fā)生的多因素分析

logistic多因素回歸分析顯示，常規(guī)病因、子代染色體異常、體力工人、接觸有毒裝修材料、PM2.5污染、TORCH感染是發(fā)生RM的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響RM發(fā)生的多因素分析

3 討論

我國人群中染色體核型異常發(fā)生概率只有0.47%，但自然流產(chǎn)胚胎中染色體核型異常較多見[4]。隨著流產(chǎn)次數(shù)增加發(fā)生復發(fā)性流產(chǎn)概率上升，提早行RA病因篩查并及時干預對孕婦及胎兒健康有重要意義[5-6]。目前引發(fā)RA病因較復雜，以遺傳因素為主。本次研究也發(fā)現(xiàn)，夫妻染色體異常及胚胎染色體異常占比較高，RM患者胚胎染色體異常占比60.9%，因此產(chǎn)前診斷時有必要將胚胎染色體異常納入常規(guī)篩查因素。此外，隨著產(chǎn)婦年齡、血糖和體重增長，胚胎發(fā)育不良概率逐步升高，給孕婦和胎兒帶來危險[7]。因此在產(chǎn)前指導中應提醒孕婦控制體重和血糖水平，并對高齡產(chǎn)婦加強風險監(jiān)測。

相關研究發(fā)現(xiàn)，有反復流產(chǎn)史夫妻染色體異常率遠高于一般人群，RM患者早期自然流產(chǎn)胚胎染色體核型異常率高達50%～60%[8]。本次研究，180例RM患者中流產(chǎn)胚胎染色體異常占63.9%，接近上述文獻數(shù)據(jù)。對流產(chǎn)胚胎染色體檢查發(fā)現(xiàn)，核型異常占60.9%，且以染色三體最為多見，這與張春慧等[9]報道一致。說明在RA患者中染色體核型異常占病因比重較大，因此對自然流產(chǎn)》2次的RA孕婦早期行胚胎染色體檢查很有必要，應納入臨床常規(guī)病因篩查中。而在排除了染色體異常、內(nèi)分泌等多種病因外，仍有50%以上RA患者病因不明確。胎兒正常發(fā)育不僅受遺傳因素影響，還受其他外界條件作用，即使是染色體核型正常胎兒，也不能排除外觀畸形的可能，因此造成自然流產(chǎn)的因素復雜[10-11]。對已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胚胎染色體異常孕婦，應盡早行胚胎植入前診斷從而降低自然流產(chǎn)率，減少對孕婦身體的傷害。

本次研究還發(fā)現(xiàn)，RM組在常規(guī)病因、子代染色體異常、職業(yè)(體力工人)、吸煙酗酒史、環(huán)境因素(接觸有毒裝修材料，PM2.5污染)、TORCH感染等方面均高于正常妊娠分娩者。多因素分析顯示，常規(guī)病因、子代染色體異常、體力工人、接觸有毒裝修材料、PM2.5污染、TORCH感染是發(fā)生RM的獨立危險因素，提示在臨床診斷中應將以上高危人群列入RM重點篩查對象，并提醒產(chǎn)婦疾病風險及預防措施，促進優(yōu)生。

綜上所述，流產(chǎn)胚胎染色體異常是反復流產(chǎn)最常見原因，應將流產(chǎn)胚胎染色體檢查納入RM常規(guī)病因篩查。而胎兒染色體核型分析為侵入性檢查，目前多數(shù)夫妻因顧慮有創(chuàng)檢查而拒絕行產(chǎn)前胎兒染色體核型分析。因此，應提高產(chǎn)前診斷技術(shù)，對高危人群開展相關疾病知識宣傳，提高異常發(fā)育胎兒檢出率。