妊娠期甲狀腺功能減退對(duì)糖脂代謝影響及左旋甲狀腺素干預(yù)后妊娠結(jié)局

鄭莉霞 宋艷寧 趙 崗 石國(guó)素 姚莉蕓 董淑曉

河北省邢臺(tái)市第三醫(yī)院(054000)

妊娠期甲狀腺功能減退是較常見(jiàn)的妊娠內(nèi)分泌合并癥之一，以妊娠期甲狀腺功能減退最常見(jiàn)[1]。甲狀腺激素對(duì)胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及遠(yuǎn)期智力水平有重要影響，妊娠期甲狀腺功能減退可能增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[2]，但甲狀腺功能減退的不同類(lèi)型是否有同樣影響及藥物干預(yù)是否會(huì)改善妊娠結(jié)局尚無(wú)明確定論。近年來(lái)，有學(xué)者提出妊娠期甲狀腺功能減退可能影響母體糖脂代謝[3]，其共同作用會(huì)進(jìn)一步威脅母嬰健康，但尚無(wú)統(tǒng)一定論。本研究選擇妊娠期甲狀腺功能減退的孕婦作為研究對(duì)象，分析妊娠早期、中期甲狀腺功能減退對(duì)母體糖脂代謝指標(biāo)的影響，并探討藥物干預(yù)后妊娠結(jié)局差異。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月-2018年6月本院內(nèi)分泌科就診的妊娠期甲狀腺功能減退患者作為觀(guān)察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②首診孕周<28周；③年齡>18歲；④單胎妊娠；⑤本院產(chǎn)科行正規(guī)產(chǎn)檢并住院分娩。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前已患有甲狀腺或糖脂代謝異常相關(guān)疾??；②近3個(gè)月服用過(guò)影響甲狀腺激素或糖脂代謝指標(biāo)的藥物；③合并嚴(yán)重的心肝腎等慢性疾??；④于孕28周前胎兒丟失；⑤未按本研究設(shè)計(jì)用藥而自行選擇其他藥物治療；⑥失訪(fǎng)或資料不全。另選同期本院產(chǎn)科門(mén)診正常產(chǎn)前檢查且甲狀腺功能正常孕婦作為對(duì)照組，納入及排除標(biāo)準(zhǔn)同觀(guān)察組。所有研究對(duì)象均知情同意，本研究方法經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核。

1.2 研究方法

記錄研究對(duì)象的一般資料，均取空腹晨靜脈血測(cè)定游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)及促甲狀腺激素(TSH)，血測(cè)定空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TCH)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。根據(jù)孕周的不同將研究對(duì)象分為妊娠早期(孕8～13+6周)和妊娠中期(孕14～27+6周)，根據(jù)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，將觀(guān)察組分為：①臨床型甲減組，血清TSH>3.6mIU/L、FT4<11.49pmol/L，或血清TSH>10mIU/L而FT4不論是否正常；②亞臨床甲減組，血清TSH>3.6mIU/L，血清FT4 11.49～18.84pmol/L；③低甲狀腺素血癥，血清FT4<11.49pmol/L，TSH 0.03～3.6mIU/L。

1.3 治療

自診斷之日起，參照妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治[4]推薦方法，對(duì)亞臨床及臨床型甲減孕婦進(jìn)行左甲狀腺素鈉片(優(yōu)甲樂(lè)，規(guī)格50ug)治療，每4周檢測(cè)FT3、FT4及TSH。血清TSH治療目標(biāo)為：妊娠早期0.1～2.5mIU/L、妊娠中期0.2～3.0mIU/L；對(duì)低甲狀腺激素血癥孕婦不予治療，僅每4周檢測(cè)FT3、FT4及TSH，若疾病已符合亞臨床或臨床型甲減時(shí)再予治療。根據(jù)臨產(chǎn)前孕婦血清TSH水平分為：甲減控制組，通過(guò)治療血清TSH在目標(biāo)范圍；甲減未控制組，由于各種原因(未遵醫(yī)囑用藥、拒絕治療等)血清TSH未控制在目標(biāo)范圍。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

納入研究孕婦375例。妊娠早期228例，其中臨床型甲減51例，亞臨床甲減67例，低甲狀腺激素血癥43例；對(duì)照組67例。妊娠中期孕婦147例，其中臨床型甲減44例，亞臨床甲減39例，低甲狀腺激素血癥29例；對(duì)照組35例。治療后，甲減控制151例、未控制53例(含拒絕治療4例)。各組年齡、孕周、體質(zhì)指數(shù)(BMI)比較無(wú)差異(P>0.05)。

2.2 妊娠早期甲狀腺功能減退對(duì)糖脂代謝的影響

妊娠早期各組間HbA1c及TG不同，但HbA1c及TG低甲狀腺素血癥組與對(duì)照組無(wú)差異，臨床型甲減與亞臨床甲減組TG無(wú)差異(均P>0.05)，其他各組間兩兩比較均有差異(P<0.05)；各組間FBG、TCH、HDL、LDL指標(biāo)比較無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 妊娠早期各組間糖脂代謝指標(biāo)比較

2.3 妊娠中期甲狀腺功能減退對(duì)糖脂代謝的影響

妊娠中期各組間FBG、HbA1c、TG及LDL不同，但低甲狀腺素血癥與對(duì)照組上述指標(biāo)無(wú)差異，亞臨床甲減組、低甲狀腺素血癥與對(duì)照組FBG及LDL無(wú)差異(均P>0.05)，余組間兩兩比較均有差異(P<0.05)；各組間TCH及HDL均無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 妊娠期甲狀腺功能減退治療與妊娠結(jié)局

胎膜早破、妊娠期糖尿病及早產(chǎn)的發(fā)生率各組不同，甲減控制、低甲狀腺素血癥與對(duì)照組無(wú)差異(P>0.05)，甲減未控制組與其余3組間比較均有差異(P<0.05)；妊娠合并貧血、低出生體重兒、巨大兒及胎兒窘迫發(fā)生率各組間無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 妊娠中期各組間糖脂代謝指標(biāo)比較

表3 各組妊娠結(jié)局及新生兒情況比較 [例(%)]

3 討論

目前已明確妊娠期臨床甲減會(huì)影響胎兒的神經(jīng)智力發(fā)育，增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠高血壓等風(fēng)險(xiǎn)[5-6]，但妊娠期亞臨床甲減及低甲狀腺激素血癥對(duì)妊娠結(jié)局的影響尚不明確，且左旋甲狀腺素(L-T4)治療能否減低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生存在爭(zhēng)議。有研究對(duì)妊娠亞臨床甲減或低甲狀腺激素血癥的女性，在平均12周3天時(shí)開(kāi)始給予L-T4干預(yù)，隨訪(fǎng)其子代3歲時(shí)的智力發(fā)育水平與未干預(yù)組未見(jiàn)差別[7]；但有學(xué)者認(rèn)為妊娠期亞臨床甲減經(jīng)過(guò)L-T4干預(yù)后能明顯改善妊娠結(jié)局，降低早產(chǎn)及低體重兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。故妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(2012)[4]中對(duì)于甲狀腺過(guò)氯化物酶抗體(TPOAb)陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，既不予反對(duì)也不予推薦L-T4治療。

甲狀腺激素對(duì)機(jī)體糖代謝的調(diào)控具有雙向性特征，一方面可以通過(guò)增強(qiáng)糖原分解與糖異生使血糖升高，另一方面可以通過(guò)增加胰島素分泌增加糖酵解使血糖降低[9]。妊娠期母體糖代謝對(duì)甲狀腺激素改變較非妊娠期更敏感，有研究表明[10-11]，妊娠期甲狀腺功能減退孕婦妊娠期糖尿病的發(fā)生率高于甲狀腺功能正常孕婦，故甲狀腺激素分泌不足可能會(huì)降低基礎(chǔ)血漿胰島素水平，從而增加了妊娠期糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者[12]認(rèn)為T(mén)SH升高與妊娠期糖尿病有明顯相關(guān)性，且TSH水平越高，HbA1c有隨之增高趨勢(shì)，而FT3及FT4水平與母體糖代謝指標(biāo)無(wú)關(guān)。但也有研究表明[13]，當(dāng)妊娠期母體血清TSH≥10mIU/L時(shí)，TSH水平才是妊娠期糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，TSH<10mIU/L時(shí)并不增加母體糖代謝異常風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期甲狀腺激素合成分泌不足時(shí)，其脂類(lèi)降解作用減弱，可能會(huì)引起母體血脂代謝異常，以TCH水平升高為主[14]。有研究表明[15-16]，妊娠期甲狀腺功能減退會(huì)使孕婦血清TCH、LDL升高，HDL下降，血脂代謝的異常進(jìn)一步增加了妊娠期血脂相關(guān)疾病的發(fā)生率。有學(xué)者[17]認(rèn)為妊娠期即使血清TSH在正常范圍內(nèi)，TCH、LDL、TG也有隨TSH的升高而升高，而HDL則隨TSH的升高而降低發(fā)生。

雖然越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注妊娠期甲狀腺功能減退與母體糖脂代謝的關(guān)系，但目前仍存在爭(zhēng)議，如妊娠不同時(shí)期甲狀腺激素水平對(duì)糖脂代謝影響是否一致，有學(xué)者[18]認(rèn)為妊娠早期甲狀腺功能減退并不會(huì)影響母體糖脂代謝，不會(huì)增加血糖異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而妊娠中期FT4降低或TSH升高與糖脂代謝異常相關(guān)；但也有研究表明[19]妊娠早期及中期甲狀腺激素水平均會(huì)影響到母體的糖脂代謝，增加妊娠期血脂異?；蛱悄虿〉陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究比較了不同妊娠時(shí)期甲狀腺減退對(duì)母體糖脂代謝的影響，結(jié)果表明妊娠早期臨床型甲減及亞臨床甲減孕婦其HbA1c及TG均明顯高于甲狀腺功能正常者，臨床型甲減孕婦HbA1c升高最顯著，而TG水平在臨床型與亞臨床甲減孕婦間無(wú)明顯差別；妊娠中期甲狀腺功能減退不同類(lèi)型對(duì)糖脂代謝指標(biāo)的影響較妊娠早期略有不同，臨床型甲減孕婦FBG、HbA1c、TG及LDL水平均升高且高于另外3組，亞臨床甲減孕婦FBG及LDL水平與甲狀腺功能正常孕婦無(wú)明顯差異，HbA1c及TG水平高于甲狀腺功能正常孕婦但低于臨床型甲減孕婦。而妊娠早期及中期低甲狀腺激素血癥孕婦糖脂代謝指標(biāo)與甲狀腺功能正常孕婦均無(wú)明顯差異。基于臨床診療的倫理原則，對(duì)于妊娠期臨床型甲減及亞臨床甲減患者，無(wú)論TPOAb是否陽(yáng)性均給予L-T4治療，并規(guī)律監(jiān)測(cè)甲狀腺激素水平，由于部分患者依從性或疾病相關(guān)意識(shí)不足等原因有53例TSH未控制在理想范圍，其胎膜早破、妊娠期糖尿病及早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均高于甲減控制及甲狀腺功能正常孕婦，而甲減控制與甲狀腺功能正常孕婦在妊娠合并貧血、胎膜早破、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、低出生體重兒、巨大兒及胎兒窘迫發(fā)生率無(wú)差異。此外，按照相關(guān)診治指南[4]，妊娠期低甲狀腺激素血癥孕婦未給予治療，其妊娠結(jié)局指標(biāo)與妊娠期低甲狀腺激素血癥及甲狀腺功能正常孕婦比較未見(jiàn)差別。

總之，妊娠期臨床型甲減及亞臨床甲減對(duì)母體糖脂代謝部分指標(biāo)會(huì)產(chǎn)生影響，以臨床型甲減影響最顯著，尤其是在妊娠中期時(shí)。在臨床工作中，對(duì)妊娠期甲狀腺功能減退孕婦應(yīng)關(guān)注其糖脂代謝指標(biāo)變化，臨床型甲減及亞臨床甲減孕婦應(yīng)積極給予L-T4治療，可能會(huì)降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。