立普妥專利保護策略及啟示

（沈陽藥科大學(xué)，遼寧沈陽 110016）

立普妥，又名阿托伐他汀，是美國輝瑞公司開發(fā)的降血脂藥。1996年上市以來，立普妥創(chuàng)造了銷售神話，是全球第一個年銷售額突破百億美元的藥物。截至2018年，立普妥累計銷售總額達到1644.3億美元。2011年化合物專利到期后，雖然銷售額出現(xiàn)了顯著下滑，但其市場實力仍然強勁，2018年收入20.62億美元[1]。在國內(nèi)，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，他汀類降血脂藥在2012—2016年上半年調(diào)節(jié)血脂用藥化學(xué)藥市場份額中占比高達90%左右，而從2016年上半年數(shù)據(jù)反映出，立普妥仍然占據(jù)著他汀類調(diào)血脂用藥市場份額的半壁江山[2]。

1.立普妥的誕生

20世紀90年代，巨大的降血脂藥市場催生了種類繁多的降血脂藥物，其中，他汀類藥物由于良好的降膽固醇效果而備受關(guān)注。1987年，默克公司開發(fā)的洛伐他汀第一個上市，上市后就呈現(xiàn)出良好的銷售態(tài)勢，突破年銷售額10億美元大關(guān)，成為當(dāng)時世界暢銷藥物。隨后，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等一批他汀類藥物相繼上市。當(dāng)時的華納—蘭伯特公司(Warner—Lambert)對他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系進行了深入研究，1985年，設(shè)計合成了阿托伐他汀，并于1996年上市，商品名為立普妥。華納-蘭伯特公司選擇與當(dāng)時宣傳和銷售實力雄厚的輝瑞公司合作，共同開發(fā)市場。2000年，輝瑞以900億美元并購華納—蘭伯特,立普妥轉(zhuǎn)而成為輝瑞旗下產(chǎn)品。輝瑞公司利用自身強勁的營銷能力，將立普妥打造成“重磅藥”。

2.立普妥的商業(yè)價值得益于嚴密的專利保護網(wǎng)

立普妥自上市開始，就表現(xiàn)出了強大的市場價值。2004年，銷售額突破百億美元大關(guān)，2006年更是達到129億美元的巔峰時刻，并持續(xù)7年銷售額穩(wěn)定在100億美元以上[3]。

立普妥能帶來如此大的效益跟它擁有的專利數(shù)以及專利保護策略是分不開的。有學(xué)者[4]分析了立普妥的專利申請與年銷售額之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)立普妥的銷售額隨著專利申請量的快速增加而大幅增長，到2008年后，基本沒有新的專利申請，同時立普妥專利即將到期，銷售額也開始遞減。但銷售額遞減，這是相對自身而言，如前文所述，在2016年，立普妥仍然占據(jù)著他汀類調(diào)血脂用藥市場份額的半壁江山。除了藥物本身良好的藥效以外，專利保護策略起到了至關(guān)重要的作用。

3.立普妥專利保護策略

立普妥獨霸降血脂藥市場這么多年，沒有強大競爭對手出現(xiàn)，除了藥物本身在藥效和安全性方面的優(yōu)勢，更得益于輝瑞針對立普妥構(gòu)建的保護網(wǎng)。其中，專利保護和利用法律法規(guī)延長專利保護期限是保護網(wǎng)中最核心的因素。

3.1 構(gòu)建專利保護網(wǎng)

3.1.1 圍繞核心專利構(gòu)建外圍專利網(wǎng)

從實驗室合成阿托伐他汀開始到上市以及整個專利期，輝瑞以及華納—蘭伯特針對藥物織就了嚴密的專利網(wǎng)。從表1可以看出，立普妥的專利涵蓋了化合物專利、藥物專利、晶型專利、組合物專利、中間體專利、制備方法專利等。其中US4681893、US5273995分別是立普妥的通式化合物專利和藥物專利，是立普妥的核心專利，輝瑞圍繞立普妥的核心專利構(gòu)建了廣泛的外圍專利網(wǎng)。從合成之初，輝瑞可謂步步為營，不斷跟進研發(fā)，從1991年～2011年，不斷申請外圍專利，砌高專利之墻，防止他人入侵。表中反映出立普妥的核心專利雖然2011年到期，但是包括制備方法在內(nèi)的其他專利到期時間則從2016—2030年不等，專利保護期限得到有效延長。外圍專利是仿制藥企業(yè)最熱衷且相對容易的進攻點，立普妥嚴密的外圍專利網(wǎng)使得其他企業(yè)難以下手，這在很大程度上保障了立普妥多年不減的商業(yè)價值。

表1 利用PatSnap專利檢索到的立普妥專利信息

3.1.2 構(gòu)建多層次專利族

為占領(lǐng)國際市場，輝瑞利用優(yōu)先權(quán)制度及分案申請制度等為立普妥構(gòu)建了多層次的專利族，尤其是在藥物的晶型與藥物的組合物專利等容易收到競爭的外圍專利方面加強同族布局[5]。表2列舉了立普妥部分專利的簡單同族專利數(shù)，其中US5969156阿托伐他汀及其水合物的結(jié)晶、US6455574氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合兩項專利簡單同族專利數(shù)最多。表3列舉了US5969156阿托伐他汀及其水合物的結(jié)晶的部分同族專利號，從中可看出專利族涉及國家包括美國、澳大利亞、加拿大、日本、中國、韓國及歐洲專利局等多個國家和地區(qū)。

表3 US5969156的簡單同族專利（根據(jù)PatSnap檢索整理）

3.2 利用法律法規(guī)延長專利保護期

1984年，美國通過了《藥品價格競爭和專利期限補償法》，即著名的《Hatch-Waxman法案》，該法案為彌補新藥在通過FDA審批過程中花費的時間，為新藥延長5年的專利保護，同時還規(guī)定，如果發(fā)生專利侵權(quán)問題的訴訟，對發(fā)起專利挑戰(zhàn)的仿制藥批準將延遲30個月。輝瑞利用以上法案規(guī)定，在立普妥上市之初即為它的通式化合物專利（專利號US4681893）申請到1213d的專利延期[6]。在之后的專利生涯中，包括以色列Teva在內(nèi)的多家藥企向FDA提交ANDA，輝瑞收到通知后及時提出專利訴訟，依法獲得30個月的延遲期，為立普妥的專利保護贏得充足時間。1997年，美國國會通過《食品藥品管理現(xiàn)代化法》，規(guī)定凡經(jīng)過了兒科臨床試驗的新藥可擁有6個月的專利延長期，立普妥在兒科用藥領(lǐng)域開展了臨床試驗，因而獲得6個月的專利延期。

輝瑞前首席執(zhí)行官、董事長杰克·鮑爾斯曾經(jīng)說過，我們不僅要對法律敏感，認真聽取律師的意見，同時還要對政府的規(guī)章制度和慣例敏感。顯然，從輝瑞最早的法律部成長起來的杰克·鮑爾斯深知法律法規(guī)對于公司的影響。輝瑞在利用法律法規(guī)保護立普妥專利方面也踐行了這一認知，取得了成功。

3.3 授權(quán)仿制藥

授權(quán)仿制藥是指直接使用專利藥的注冊批件生產(chǎn)的商品，在美國，授權(quán)仿制藥是原研藥企應(yīng)對專利懸崖的一個重要措施，通過授權(quán)仿制藥，維持市場份額，應(yīng)對其他仿制藥企的競爭[7]。輝瑞與美國華生制藥達成利潤分配協(xié)議，授權(quán)華生制藥銷售自己生產(chǎn)的立普妥，這種特殊版本的“仿制藥”可以快速進入市場獲得收益，而輝瑞則得到銷售分成[8]。同時，輝瑞與印度蘭伯西制藥有限公司(Ranbaxy Laboratories Ltd)達成協(xié)議，使其仿制藥上市時間從2011年6月推遲至11月。因此，還遭到美國境內(nèi)四家大型藥物零售商的集體起訴，指控輝瑞和蘭伯西制藥有限公司涉嫌故意延遲仿制藥上市，操縱立普妥在美國市場的售價[9]。以此可見，輝瑞針對仿制藥的競爭取得屬于他們自己的勝利。

3.4 轉(zhuǎn)OTC嘗試

為應(yīng)對立普妥專利到期，輝瑞嘗試將其轉(zhuǎn)為非處方藥，2014年，輝瑞公司首席執(zhí)行官晏·瑞德（Ian Read）宣布，輝瑞已經(jīng)投入大量資源開展OTC版立普妥的臨床試驗，預(yù)計該計劃于2014年年底完成，期望將立普妥打造成第一種他汀類的非處方藥，然而最終未獲得FDA批準。

4.立普妥專利保護策略對我國醫(yī)藥企業(yè)的啟示

4.1 把握專利布局時機

專利布局的時機關(guān)系到企業(yè)的重大利益，過早申請和公開，不僅為競爭對手提前提供了技術(shù)情報，還浪費了有限的專利保護期；過晚申請和公開則可能面臨泄密、被他人搶先完成專利申請的可能性。因此，創(chuàng)新藥企業(yè)需考慮多方因素，如創(chuàng)新完成的程度如何、對競爭對手的研發(fā)方向和進度的跟進、后續(xù)新技術(shù)研發(fā)和儲備的進展情況等，把握布局時機[10]。

4.2 圍繞基礎(chǔ)專利搭建專利保護網(wǎng)

制藥企業(yè)在開發(fā)基礎(chǔ)專利的同時，從橫向、縱向積極開發(fā)外圍專利，搭建圍繞基礎(chǔ)專利的保護網(wǎng)。橫向?qū)＠_發(fā)方向如化學(xué)藥的化合物、通式化合物、中間體、異構(gòu)體等，縱向?qū)＠_發(fā)方向如組合物、制備方法、生產(chǎn)工藝、應(yīng)用等。制藥企業(yè)搶先挖掘橫向、縱向?qū)＠Ｗo基礎(chǔ)專利的同時，延長專利保護期。

4.3 運用法律法規(guī)為專利戰(zhàn)略保駕護航

研究國內(nèi)外專利相關(guān)的法律法規(guī)，讓法律依據(jù)成為專利戰(zhàn)略制定的堅實基礎(chǔ)，在法律框架內(nèi)構(gòu)建專利保護網(wǎng)、合法延長專利保護期、發(fā)起專利挑戰(zhàn)、制衡競爭對手等。

4.4 謀求合作

對于實力較強的制藥企業(yè)，并購有發(fā)展前景創(chuàng)新藥專利的中小微企業(yè)是一條快速獲得專利權(quán)的途徑。同時，中小微藥企如有前景廣闊的新藥專利或者某個專利藥的重要外圍專利，可以憑借自身的專利和大型制藥企業(yè)談判，爭取自身的利益和發(fā)展。

4.5 重視海外專利布局

在經(jīng)濟全球化背景下，國內(nèi)企業(yè)與國外企業(yè)在海外市場競爭日益激烈，由于專利布局的差距，國內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品出口層層受阻，根本原因就是中資企業(yè)海外專利的布局與經(jīng)濟規(guī)模不匹配[10]。目前，生物制藥領(lǐng)域處于快速發(fā)展之中。2018年，中國科學(xué)院文獻情報中心和美國化學(xué)文摘社（Chemical Abstracts Service）聯(lián)合發(fā)布《生物制藥研發(fā)態(tài)勢分析報告》和專題報告《抗體藥物研發(fā)態(tài)勢分析報告》，根據(jù)報告，中國在生物制藥領(lǐng)域的專利申請量在世界范圍名列前茅，但專利申請以本國為主，在海外的專利布局還有待加強。

我國藥品專利保護制度建立較晚，加上大部分醫(yī)藥企業(yè)都以生產(chǎn)仿制藥為主，在藥品專利保護方面意識淡薄，重視不夠，保護策略有限，因而難以跟上世界醫(yī)藥專利保護趨勢。但是，自2008 年我國啟動實施重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項以來，在促進創(chuàng)新藥研發(fā)與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)跨越式發(fā)展方面取得了豐碩的成果。據(jù)國家衛(wèi)建委2019年7月31日召開的“重大新藥創(chuàng)制”新聞發(fā)布會消息，截止2019年7月，累計139個品種獲得新藥證書，其中1類新藥44個，是專項實施前的8倍?？梢?，我國在醫(yī)藥領(lǐng)域方面的創(chuàng)新已經(jīng)日益強勁，新藥研發(fā)速度在快速提升。2019年10月，世界知識產(chǎn)權(quán)組織發(fā)表《世界知識產(chǎn)權(quán)指標(biāo)》年度報告，報告顯示，2018年，中國國內(nèi)專利申請量位列全球第一，其中僅有4.5%的申請人在國外提出了申請。一邊是國內(nèi)新藥研發(fā)速度的提升、專利申請數(shù)量的急速上升，一邊是相對薄弱的專利保護意識和保護策略，因此，藥品專利保護策略研究已經(jīng)成為在實踐中亟需解決的問題。