皮內(nèi)注射聯(lián)合口服藥物治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床觀察

龍 浩 李志鵬 艾 龍 卡米力江·烏斯曼 維 拉

（1新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院疼痛科，烏魯木齊830002；2新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院疼痛科，烏魯木齊，830000）

帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)是由人感染水痘-帶狀皰疹病毒之后，在機(jī)體內(nèi)被激活所致的一種常見疾病[1]。帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)是帶狀皰疹皮損消退后遺留下來的疼痛，其發(fā)病原因是水痘-帶狀皰疹病毒侵犯受累區(qū)的神經(jīng)節(jié)和感覺末梢神經(jīng)，使受累區(qū)的神經(jīng)軸突外露而引起的神經(jīng)病理性疼痛，可累及全身各處，但以軀干段較為常見，具有疼痛劇烈、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（常常超過3個(gè)月）、治療困難等特點(diǎn)。帶狀皰疹發(fā)病病人中約有9%～34%的HZ病人在皮膚損傷愈合后發(fā)展為持續(xù)的PHN。50歲以上老年人是主要人群，并且其發(fā)病頻率、嚴(yán)重程度和疼痛持續(xù)時(shí)間與年齡呈正比。PHN發(fā)生在身體的不同部位，胸段發(fā)生率最高，為51.2%，依次頭面部、腰骶段和頸段分別為18.9%、8.3%和11.6%[2]。PHN使得病人生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，軀體功能和精神健康情況也發(fā)生退化，醫(yī)療費(fèi)用及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加。

針對(duì)PHN目前尚無有效的對(duì)因治療手段，主要是對(duì)癥治療。目前，PHN在臨床的治療主要包括外用治療、口服藥物治療、其他治療方法。5%利多卡因的皮貼劑在美國(guó)和歐洲被允許用于治療PHN，起效快，在一些臨床研究中報(bào)道其療效顯著和耐受性良好[3]。但是對(duì)中度或重度疼痛病人，有時(shí)會(huì)聯(lián)合使用外用治療和全身性藥物治療。單一口服藥物治療往往存在效果欠佳，不良反應(yīng)較多[4]。局部麻醉治療或交感神經(jīng)系統(tǒng)毀損術(shù)治療對(duì)PHN是否有益尚無嚴(yán)格證據(jù)支持。根據(jù)指南，推薦將5%利多卡因皮貼劑作為一線用藥，并常和口服藥物聯(lián)合使用[3]。有研究表明加巴噴丁和普瑞巴林在治療PHN上的有效性[5]。而外用局部麻醉藥的有效性尚缺乏充足的證據(jù)。同時(shí)基于指南聯(lián)合用藥的推介，本研究將外用局部麻醉藥改為皮內(nèi)注射甲基強(qiáng)的松龍和羅哌卡因，同時(shí)再聯(lián)合口服普瑞巴林或加巴噴丁，比較其對(duì)病人疼痛緩解、睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量的影響，以期為臨床治療提供新的依據(jù)。

方 法

1.一般資料

選取2016年2月至2017年3月在我院就診的軀干段PHN病人72例。將病人隨機(jī)分為兩組，每組36例。觀察組：男19例，女17例，年齡50～80 (62.2±10.2)歲，病程3.2±1.2月，視覺模擬評(píng)分法 (visual analogue scale, VAS) 評(píng)分6.2±1.4分，睡眠時(shí)間3.1±1.3 h，臨床亞型分類：激惹觸痛型16例(44.4%)、痹痛型11例(30.5%)、中樞整合痛型9例(25.0%)；對(duì)照組：男18例，女18例，年齡50～80 (61.3±11.5)歲，病程 3.4±1.3月，VAS評(píng)分6.3±1.5分，睡眠時(shí)間3.2±1.3 h，臨床亞型分類：激惹觸痛型15例(41.6%)、痹痛型13例(36.1%)、中樞整合痛型8例(22.2%)。兩組病人在年齡、性別、病程、VAS評(píng)分、睡眠時(shí)間、臨床亞型等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞ 0.05)。

PHN屬于較劇烈的頑固性疼痛癥，Rowbotham等[6]提出皰疹后神經(jīng)痛可分為3種亞型：激惹觸痛型（臨床表現(xiàn)以對(duì)痛覺超敏為特征，輕輕的觸摸即可產(chǎn)生劇烈難以忍受的疼痛）、痹痛型（臨床表現(xiàn)以淺感覺減退和痛覺敏感為特征，觸痛明顯）、中樞整合痛型（臨床上可兼有以上兩型的部分或主要的表現(xiàn)，由于中樞繼發(fā)性敏感化異常改變?yōu)橹饕终鳎?/p>

納入標(biāo)準(zhǔn)：①曾經(jīng)患過急性帶狀皰疹，皮損已經(jīng)愈合卻仍有持續(xù)劇烈頑固性疼痛者；②病程＞ 3個(gè)月；③VAS ＞ 5分，24 h睡眠時(shí)間＜ 4 h；④順從性良好；⑤病人知情同意，自愿接受治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①還確診有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他可以引起神經(jīng)病理性疼痛的疾?。ㄈ缣悄虿。┱撸虎谶€確診有嚴(yán)重心、腦、腎、血液系統(tǒng)疾病者，妊娠期或哺乳期婦女；③曾用過其他鎮(zhèn)痛藥物治療者。

2.治療方法

對(duì)照組：皮內(nèi)注藥+口服加巴噴丁膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030662），加巴噴丁膠囊第1天300 mg（每日3次，每次100 mg），第2天600 mg（每日3次，每次200 mg），第3天及以后900 mg/d（每日3次，每次300 mg）。

觀察組：皮內(nèi)注藥 + 口服普瑞巴林膠囊（重慶賽維藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130073），普瑞巴林膠囊150 mg/d（每日3次，每次50 mg）；兩組療程均為4周。

皮內(nèi)注藥[4]：取與帶狀皰疹區(qū)域相垂直的三條線，標(biāo)記出患處周圍的最大注射半徑（上下緣＞皰疹區(qū)1 cm），并標(biāo)記注射點(diǎn)，每個(gè)注射點(diǎn)用4號(hào)注射針頭皮內(nèi)注射1.0～1.5 ml藥物，使注射點(diǎn)變?yōu)橹睆郊s為1.5～2.0 cm的蒼白桔皮樣皮丘，保證每個(gè)皮丘間隔1.5 cm。注射藥物：甲基強(qiáng)的松龍20 mg +羅哌卡因4 ml + 0.9%氯化鈉注射液稀釋至20 ml，3天1次，共注射4周。

補(bǔ)救用藥：若兩組中有對(duì)治療效果不滿意者，可使用鹽酸曲馬多分散片（南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000330），每次50～100 mg，每日2次。

3.觀察指標(biāo)

（1）疼痛緩解：采用VAS評(píng)價(jià)治療前后兩組的疼痛程度。0表示沒有任何疼痛，完全正常；1～3表示輕度疼痛，一般情況下睡眠不會(huì)受到影響；4～6表示中度疼痛，此種情況會(huì)讓病人從睡夢(mèng)中被疼醒；7～9為重度疼痛；10分表示劇烈疼痛，病人難以入睡。疼痛緩解率=（治療前VAS評(píng)分-治療后VAS）/治療前VAS，疼痛緩解率＜ 30%為無效，緩解≥30%為臨床有效，≥50%為明顯改善（30%≤疼痛緩解率＜ 50%為輕度改善）。

（2）睡眠質(zhì)量：采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index, PSQI)評(píng)判治療前后兩組的睡眠質(zhì)量[7]。

（3）兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較：采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組外周靜脈血中CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值。

（4）生活質(zhì)量：采用中國(guó)版生活質(zhì)量評(píng)分表，將生活質(zhì)量分為軀體功能、軀體角色、機(jī)體疼痛、活力、總的健康、社會(huì)功能、情緒角色和心理衛(wèi)生八大板塊，評(píng)判治療前后兩組的生活質(zhì)量[8]。

（5）兩組使用補(bǔ)救藥物情況與不良反應(yīng)比較：記錄兩組中使用補(bǔ)救藥物的人數(shù)以及藥物不良反應(yīng)情況。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，同一組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用X2檢驗(yàn)，以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組疼痛緩解比較

隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組治療1、2、3、4周時(shí)的VAS均較治療前降低(P＜ 0.05)，觀察組治療后的VAS顯著低于對(duì)照組（P＜ 0.05，見表1）。

2.兩組疼痛緩解效果比較

治療4周時(shí)，觀察組疼痛緩解率為99.4%顯著大于對(duì)照組的77.8%（P＜ 0.05，見表2）。

3.兩組病人睡眠質(zhì)量比較

隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組治療1、2、3、4周時(shí)的PSQI評(píng)分均較治療前降低(P＜ 0.05)，觀察組治療后的PSQI評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜ 0.05，見表3）。

4.兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較

治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+比值較治療前升高(P＜ 0.05)，觀察組治療后的CD4+、CD4+/CD8+比值顯著高于對(duì)照組（P＜ 0.05，見表4）。

5.兩組病人生活質(zhì)量比較

治療4周時(shí)，兩組軀體角色、活力、總的健康、社會(huì)功能、情緒角色、心理衛(wèi)生評(píng)分均較治療前升高(P＜ 0.05)，兩組機(jī)體疼痛評(píng)分較治療前降低(P＜ 0.05)，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜ 0.05，見表5）。

6.兩組使用補(bǔ)救藥物的情況與不良反應(yīng)比較

治療過程中，觀察組3例在鎮(zhèn)痛不足時(shí)使用鹽酸曲馬多100 mg加強(qiáng)鎮(zhèn)痛，明顯低于對(duì)照組13例(P＜ 0.05)。兩組不良反應(yīng)均為輕到中度，且持續(xù)時(shí)間較短，對(duì)照組出現(xiàn)眩暈、嗜睡、外周性水腫的病人分別為4例、7例、0例，而觀察組分別為5例、3例、1例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05，見表6）。

表1 兩組VAS比較 (n = 36,)

表1 兩組VAS比較 (n = 36,)

*P ＜ 0.05，與同組治療前相比；#P ＜ 0.05，與對(duì)照組相比

組別 治療前 治療1周時(shí) 治療2周時(shí) 治療3周時(shí) 治療4周時(shí)對(duì)照組 6.2±1.4 5.6±0.2* 5.4±0.6* 5.0±0.6* 4.2±1.0*觀察組 6.5±1.5 5.3±0.1*# 4.5±0.8*# 4.0±0.9*# 3.6±1.0*#

表2 兩組治療4周時(shí)的疼痛緩解率比較 [n = 36 (%)]

表3 兩組病人睡眠質(zhì)量(PSQI)比較(n = 36,)

表3 兩組病人睡眠質(zhì)量(PSQI)比較(n = 36,)

*P ＜ 0.05，與同組治療前相比；#P ＜ 0.05，與對(duì)照組相比

組別 治療前 治療1周時(shí) 治療2周時(shí) 治療3周時(shí) 治療4周時(shí)對(duì)照組 8.5±1.2 7.8±0.2* 6.4±0.6* 5.2±0.4* 4.5±1.2*觀察組 8.6±1.3 7.5±0.1*# 6.0±0.6*# 4.6±0.2*# 2.3±0.6*#

表4 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較(n = 36,)

表4 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較(n = 36,)

*P ＜ 0.05，與同組治療前相比；#P ＜ 0.05，與對(duì)照組治療后相比

組別 時(shí)間 CD4+ (%) CD8+ (%) CD4+/CD8+比值對(duì)照組 治療前 24.8±1.5 16.7±1.8 1.7±0.6治療后 39.2±1.5* 17.0±1.6 2.8±0.8*觀察組 治療前 24.9±1.4 16.7±1.7 1.7±0.7治療后 44.2±1.5*# 17.1±1.5 3.2±0.8*#

表5 兩組病人生活質(zhì)量指標(biāo)比較(n = 36,)

表5 兩組病人生活質(zhì)量指標(biāo)比較(n = 36,)

*P ＜ 0.05，與同組治療前相比；△P ＜ 0.05，與對(duì)照組治療4周時(shí)相比

組別 時(shí)間 軀體功能 軀體角色 機(jī)體疼痛 活力 總的健康 社會(huì)功能 情緒角色 心理衛(wèi)生對(duì)照組 治療前 76.6±1.2 21.3±1.1 60.2±1.1 53.3±1.1 55.2±1.1 44.3±1.1 59.4±1.1 51.2±1.1治療4周時(shí) 76.6±1.1 30.4±1.1* 45.4±1.1* 64.3±1.1* 60.2±1.1* 60.4±1.1* 65.4±1.1* 57.4±1.1*觀察組 治療前 75.6±1.1 22.3±1.1 60.2±1.2 52.3±1.1 56.2±1.1 46.3±1.1 60.4±1.1 53.2±1.1治療4周時(shí) 75.6±1.2 36.4±1.1*△ 40.4±1.1*△ 71.3±1.2*△ 65.2±1.2*△ 65.4±1.2*△ 71.4±1.1*△ 62.4±1.1*△

表6 兩組使用補(bǔ)救藥物的情況與不良反應(yīng)比較[n = 36 (%)]

討 論

PHN與水痘 帶狀皰疹病毒急性感染發(fā)作后所遺留的神經(jīng)組織內(nèi)炎癥、水腫、出血及瘢痕有關(guān)。這些神經(jīng)病理性的改變導(dǎo)致PHN病人感覺神經(jīng)通路的異常，常常表現(xiàn)為周圍神經(jīng)興奮性及敏感性增高、外周感覺神經(jīng)損傷和脊髓及脊髓以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元的興奮性異常升高[9]。對(duì)PHN的治療主要以緩解疼痛、改善睡眠及提高生活質(zhì)量為主。皮內(nèi)注藥作為神經(jīng)阻滯療法的一種，其優(yōu)點(diǎn)是緩解病人疼痛見效快、療效確切，缺點(diǎn)是反復(fù)使用后，療效降低[10]。本研究采用皮內(nèi)注藥分別聯(lián)合普瑞巴林與加巴噴丁治療PHN，取得了較好的療效。

普瑞巴林和加巴噴丁同屬于抗驚厥藥，兩者結(jié)構(gòu)相似，作用電壓門控鈣離子通道或 P/Q 型高電壓激活鈣離子通道的α2δ亞基，抑制鈣離子內(nèi)流，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制中樞敏化。但是，兩者在理化性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)等方面仍存在差異。理化性質(zhì)上，普瑞巴林脂溶性更強(qiáng)，更易透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此起效更快。在藥代及藥效動(dòng)力學(xué)方面，普瑞巴林具有吸收快、生物利用度高、具有非飽和吸收的優(yōu)勢(shì)，即呈線性藥代動(dòng)力學(xué)等特點(diǎn)；而加巴噴丁吸收慢、生物利用度低、藥代動(dòng)力學(xué)呈非線性[11]。同時(shí)，盡管兩者作用機(jī)制相同，但是普瑞巴林與鈣離子通道上的α2δ亞基結(jié)合能力是加巴噴丁的6倍以上，從而作用更強(qiáng)更持久?；谝陨侠碚撘罁?jù)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，表明在治療PHN時(shí)，普瑞巴林較加巴噴丁對(duì)于疼痛的緩解和睡眠質(zhì)量等方面的改善具有明顯的優(yōu)勢(shì)[12]。

本研究中，兩組治療1、2、3、4周時(shí)的VAS評(píng)分均較治療前降低，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，觀察組疼痛緩解率為99.4%顯著大于對(duì)照組的77.7%，此與周玲君[13]等報(bào)道的相一致。說明在整個(gè)治療過程中普瑞巴林緩解疼痛效果均優(yōu)于加巴噴丁。本文中普瑞巴林的口服劑量是150 mg/d，此為推薦治療的最小劑量，說明低劑量的普瑞巴林在緩解疼痛方面的療效是肯定的。值得注意的是，治療1周時(shí)觀察組VAS評(píng)分降低幅度大于對(duì)照組，提示小劑量的普瑞巴林在短期內(nèi)緩解疼痛效果優(yōu)于加巴噴丁。這是因?yàn)槠杖鸢土志哂泻軓?qiáng)的脂溶性，吸收入血后能迅速通過血腦屏障與中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜電壓依賴性鈣通道的α2δ亞單位結(jié)合，降低神經(jīng)末梢鈣離子內(nèi)流，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；同時(shí)，其還可以通過不同途徑對(duì)中樞敏化程度進(jìn)行影響，進(jìn)而緩解病人疼痛[14]。

本研究中，兩組治療1、2、3、4周時(shí)的PSQI評(píng)分均較治療前降低，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組。說明皮內(nèi)給藥聯(lián)合普瑞巴林在改善病人睡眠質(zhì)量方面優(yōu)于聯(lián)合加巴噴丁。這可能與普瑞巴林具有增加慢波睡眠、延長(zhǎng)熟睡期、深睡期和快速動(dòng)眼期、減少夜間覺醒和周平均睡眠障礙的作用有關(guān)[15]。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)除軀體功能外，兩組病人的其他生活質(zhì)量指標(biāo)均較治療前改善，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組。說明皮內(nèi)給藥聯(lián)合普瑞巴林在提高病人生活質(zhì)量方面優(yōu)于聯(lián)合加巴噴丁，其可能與普瑞巴林抗焦慮及抗驚厥效果較為顯著，可有效緩解病人因疼痛產(chǎn)生的不良情緒有關(guān)[16]。

近年研究發(fā)現(xiàn)PHN病人外周血中CD4+、CD4+/CD8+比值較健康人低(P＜ 0.05)，而CD8+較健康人高(P＜ 0.05)，提示PHN病人存在免疫功能下降的現(xiàn)象。本研究中兩組CD4+、CD4+/CD8+比值較治療前升高，此與徐勁[17]、劉軍超[18]和章玲賓[19]等報(bào)道的相類似，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，說明皮內(nèi)給藥聯(lián)合普瑞巴林在提高病人免疫功能方面優(yōu)于聯(lián)合加巴噴丁，推測(cè)其原因可能是普瑞巴林的疼痛緩解率高于加巴噴丁，機(jī)體疼痛應(yīng)激減少的程度更大，機(jī)體炎癥消除的更快，機(jī)體的免疫功能恢復(fù)的更好。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)治療過程中觀察組3例(8.3%)在鎮(zhèn)痛不足時(shí)使用鹽酸曲馬多加強(qiáng)鎮(zhèn)痛，明顯低于對(duì)照組13例(36.1%)，兩組不良反應(yīng)均為輕到中度，且持續(xù)時(shí)間較短，對(duì)照組出現(xiàn)眩暈、嗜睡、外周性水腫的病人分別為4例(11.1%)、7例(19.4%)、0例(0.0%)，而觀察組分別為5例(13.8%)、3例(8.3%)、1例(2.7%)，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，皮內(nèi)注藥分別聯(lián)合普瑞巴林與加巴噴丁均可改善軀干段皰疹后神經(jīng)痛病人疼痛、睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量，但皮內(nèi)注藥聯(lián)合普瑞巴林的效果更優(yōu)，值得臨床推廣。