硬膜外鎮(zhèn)痛聯(lián)合皮內(nèi)注射牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物治療急性期帶狀皰疹性神經(jīng)痛的療效研究

鐘 杰 林楚妍

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬何賢紀(jì)念醫(yī)院麻醉科，廣州 511400；廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院疼痛科，廣州 510260）

帶狀皰疹(herpes zoster, HZ) 表現(xiàn)為神經(jīng)-皮膚共病，是機(jī)體免疫功能下降后，復(fù)蘇的水痘-帶狀皰疹病毒(varicellar-zoster virus, VZV) 對神經(jīng)和皮膚的侵害所致。該病多見于老年人，最常見的并發(fā)癥是帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)[1]。PHN病因、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床治療效果欠佳，嚴(yán)重影響病人生存質(zhì)量，目前仍是醫(yī)學(xué)界亟待解決的重大課題。由于病毒破壞多種神經(jīng)纖維，皮疹消褪后受累局部皮下的疼痛持續(xù)存在，提示VZV 對皮下神經(jīng)纖維的破壞在HZ和PHN的形成過程中發(fā)揮重要作用[2,3]。部分HZ病人使用傳統(tǒng)藥物治療效果欠佳，聯(lián)合局部微創(chuàng)治療如椎管內(nèi)連續(xù)鎮(zhèn)痛、椎旁神經(jīng)阻滯、交感神經(jīng)阻滯等可迅速緩解疼痛。皮內(nèi)注射作用于神經(jīng)末梢可阻滯痛覺傳導(dǎo)、消炎、神經(jīng)修復(fù)[4]，連續(xù)硬膜外自控鎮(zhèn)痛可使局麻藥直接作用于交感神經(jīng)節(jié)和背根神經(jīng)節(jié)，從而快速緩解疼痛，并阻斷疼痛信號向中樞傳導(dǎo)。牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物（神經(jīng)妥樂平）具有鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫功能、改善微循環(huán)等作用，已被應(yīng)用于帶狀皰疹早期、PHN等神經(jīng)系統(tǒng)損傷或病變引起的神經(jīng)病理性疼痛疾病，因此推測硬膜外鎮(zhèn)痛聯(lián)合皮內(nèi)神經(jīng)妥樂平可提高治療效果。

神經(jīng)特異性烯醇化酶 (neuron specific enolase,NSE) 是早期評估神經(jīng)損傷的重要因子。當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞受到損傷時，胞質(zhì)中的NSE 可進(jìn)入血液中引起血清中NSE 水平增高。NSE 可以作為評價神經(jīng)細(xì)胞損傷嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)[5]。研究發(fā)現(xiàn)急性期帶狀皰疹性神經(jīng)痛(acute herpetic neuralgia, AHN)病人NSE水平與皰液、血液中VZV DNA載量呈線性相關(guān)[6]。而硬膜外連續(xù)鎮(zhèn)痛聯(lián)合皮內(nèi)注射對NSE水平及預(yù)防PHN是否有影響未見報道。因此針對AHN，最新的指南指出盡早控制局部神經(jīng)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，保護(hù)受累神經(jīng)是預(yù)防PHN 的一個重要手段[7]。本研究采用硬膜外連續(xù)鎮(zhèn)痛聯(lián)合皮內(nèi)注射治療AHN，探討其對AHN的療效、血清NSE含量及對PHN發(fā)病率的影響，為臨床治療帶狀皰疹提供有效、不良反應(yīng)小的方法。并進(jìn)一步證實NSE是臨床早期評估及預(yù)防PHN發(fā)生的重要因子。

方 法

1.一般資料

選取2017 年3月至2018 年4 月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院疼痛科收治的老年胸背部急性期AHN病人78 例，其中男性41 例， 女性37 例，年齡60 ～80 歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①疼痛位于T2-T12，視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS) ＞ 3分的中重度疼痛病人；②病程不超過7 天，且發(fā)病后未使用抗病毒藥物、鎮(zhèn)痛藥和激素類藥物。③胸椎正側(cè)位片排除嚴(yán)重胸椎骨質(zhì)增生、壓縮性骨折、脊柱側(cè)彎畸形；④治療前所有病人均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有惡性腫瘤、嚴(yán)重其他重要臟器功能不全；②有系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病；有其他疼痛相關(guān)性疾?。虎塾材ね獯┐讨霉芗坝材ね膺B續(xù)鎮(zhèn)痛的禁忌證（如凝血功能障礙，穿刺、注射部位皮膚感染）；④近期服用引起神經(jīng)損傷相關(guān)藥物；帶狀皰疹發(fā)病后使用了抗病毒藥物、鎮(zhèn)痛藥和激素類藥物；⑤對使用的藥物（如利多卡因、神經(jīng)妥樂平、抗病毒藥等）過敏。

采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組39例。A 組（藥物對照組）男20例，女19 例；年齡72.4±7.6歲；病變節(jié)段數(shù)2.5±0.5節(jié)；治療前VAS 為7.1±0.9分；治療前PSQI為15.6±1.6分、SF-36為241.2±39.2分。B 組（聯(lián)合治療組）：藥物+硬膜外鎮(zhèn)痛聯(lián)合皮內(nèi)注射。男21例，女18 例；年齡74.2±8.1歲；病變節(jié)段數(shù)2.9±0.7節(jié)；治療前VAS 為7.2±0.9分；治療前PSQI為14.8±1.2分、SF-36為258.0±42.5分。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞ 0.05)。

2.方法

所有病人入院后均完善術(shù)前相關(guān)檢查，排除硬膜外穿刺置管禁忌證。

藥物對照組（A組）：口服伐昔洛韋0.3 g q12 h，10 d；甲鈷胺500 mg q8 h；加巴噴丁 0.3 g q8 h；曲馬多緩釋片 50 mg q12 h起始，極量為200 mg q12 h。治療期間可根據(jù)疼痛程度調(diào)整曲馬多的攝入量。

聯(lián)合治療組（B組）：在A組治療方案上聯(lián)合硬膜外置管自控鎮(zhèn)痛+皮內(nèi)注射，根據(jù)皰疹累及區(qū)域定位病變神經(jīng)根，于其下1個間隙進(jìn)行硬膜外穿刺。按照常規(guī)方法穿刺置入硬膜外導(dǎo)管，回抽無血無腦脊液，固定導(dǎo)管，給予1%利多卡因3 ml，觀察3～5 min，無蛛網(wǎng)膜下腔阻滯以及其他不良反應(yīng)后，將硬膜外導(dǎo)管經(jīng)皮下隧道固定。連接固定器和容量為100 ml硬膜外自控鎮(zhèn)痛泵（鎮(zhèn)痛泵型號：REHN(11)-56，江蘇人縣醫(yī)療科技有限公司）。泵內(nèi)藥物：2%利多卡因 0.3 g，神經(jīng)妥樂平 7.2 NU，加生理鹽水稀釋至100 ml，速度2～4 ml/h連續(xù)泵注，單次追加量2 ml，鎖定時間15 min，設(shè)定最大劑量10 ml/h。

硬膜外放置期間聯(lián)合行皮內(nèi)注射：神經(jīng)妥樂平3 ml及1%利多卡因7 ml。避開皮損區(qū)，常規(guī)消毒，疼痛部位處相應(yīng)神經(jīng)節(jié)段乳頭線、腋中線、肩胛下線行皮內(nèi)注射，沿表皮與真皮層注射，每個皮丘注人約1 ml藥液，間隔1 cm。2 天注射1次，5次1個療程。每日行VAS評定，根據(jù)病人疼痛情況適當(dāng)調(diào)整泵注速度、曲馬多劑量，使疼痛控制在VAS 0～3分，持續(xù)泵注10天后停藥拔除導(dǎo)管。

出院后如果疼痛逐漸緩解，VAS ＜ 3 時，按照先減曲馬多，再減加巴噴丁的順序，曲馬多每次減50 mg q12 h，加巴噴丁每次減0.1 g q8 h，最后完全停藥。

3.藥品名稱以及規(guī)格

鹽酸伐昔洛韋片每粒0.3 g（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）；甲鈷胺片每粒0.5 g（江蘇四環(huán)生物制藥有限公司）；曲馬多緩釋片0.1 g（北京萌蒂制藥有限公司）；鹽酸利多卡因注射液5 ml：0.1 g （湖北天圣康迪制藥有限公司）；加巴噴丁膠囊每粒0.1 g（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）；牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液3.6 NU/3 ml（日本臟器制藥株式會社）。

4.NSE檢測

用含乙二胺四乙酸的一次性采血管于治療前、出院時、出院后3個月無菌采集兩組肘靜脈血8 ml，提取上層血清置于EP管內(nèi)，放置入-80℃冰箱凍存待檢。應(yīng)用ELISA試劑盒（北京誠林生物科技有限公司）檢測血漿NSE，操作步驟參照試劑盒說明書進(jìn)行。

5.療效評價指標(biāo)

（1）疼痛強(qiáng)度：采用VAS 評價，使用一條長10 cm的標(biāo)尺，刻度0 cm標(biāo)示“無痛”為0分，刻度10 cm標(biāo)示“最劇烈的疼痛”為10分，病人根據(jù)其評判的疼痛強(qiáng)度標(biāo)定相應(yīng)的位置，測量標(biāo)記位置距左端的距離即為疼痛VAS評分。

（2）睡眠質(zhì)量：采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index, PSQI) 來判斷睡眠的改善，成功的疼痛治療與睡眠改善有良好的相關(guān)性。PSQI 總分分?jǐn)?shù)越高說明睡眠質(zhì)量越差。若評分大于等于8 分，表示病人存在睡眠紊亂。

（3）健康生活質(zhì)量：應(yīng)用簡明健康調(diào)查量表(SF-36) 評估老年人的生活質(zhì)量。SF-36量表評價健康相關(guān)生命質(zhì)量的8個方面，即生理功能(physical functioning, PF)、生理職能(role-physical, RP)、軀體疼痛(bodily pain, BP)、總體健康(general health,CH)、活力(vitality, VT)、社會功能(social functioning, SF)、情感職能(role-emotional, RE)、精神健康(mental health, MH)。分?jǐn)?shù)越高表明健康狀況越好。

記錄治療前、治療期間（第2、5、8天）、出院時、出院1 月、出院3 月VAS 評分。記錄治療1周、出院1周、出院1 月、出院3 月曲馬多、加巴噴丁的攝取量。治療前、出院時、出院1 月、出院3 月進(jìn)行PSQI、SF-36調(diào)查評分。隨訪統(tǒng)計出院3個月兩組PHN的發(fā)生率。PHN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：帶狀皰疹皮膚損害愈合后，受累區(qū)域出現(xiàn)持續(xù)性自發(fā)痛、輕觸痛或感覺異常，持續(xù)超過3 個月，影響日?；顒踊蛩?，需要藥物治療。

6.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，對VAS、PSQI、SF-36 量表評分、NSE水平等指標(biāo)進(jìn)行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，不同時間點的指標(biāo)比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析，組間比較采用獨立樣本t檢驗。不符合正態(tài)分布的變量采用中位數(shù)± 四分位數(shù)間距表示，采用非參數(shù)檢驗中的秩和檢驗比較不同組間的差別。計數(shù)資料用“率”表示，曲馬多、加巴噴丁攝取率攝取量采用非參數(shù)檢驗中的秩和檢驗進(jìn)行組間比較，PHN發(fā)生率采用卡方檢驗進(jìn)行組間比較，P＜ 0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.VAS評分比較

兩組治療前VAS 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組治療期間（第2、5、8天）、出院時、出院后1 月、出院后3 月VAS 評分與治療前比較均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜ 0.05)。B組治療后各時點VAS評分均較A 組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.兩組曲馬多的攝取量比較

治療1周、出院1周、出院1月、出院3月B組曲馬多解救鎮(zhèn)痛的人數(shù)均少于A組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜ 0.01，見表2）。

3.加巴噴丁的攝取量比較

兩組治療1周加巴噴丁攝取量無差異，出院1周、出院1 月、出院3 月B組加巴噴丁攝取人數(shù)均少于A組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均 ＜ 0.01，見表3）。

4.PSQI評分比較

兩組治療前PSQI評分均大于8 分，說明均存在睡眠紊亂。兩組治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組出院時、出院后1 月、出院后3 月PSQI評分與治療前比較均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，說明兩組治療后睡眠質(zhì)量均改善，B組PSQI評分均低于5分，而A組出院后3個月PSQI評分均值較前稍升高且大于8分。B組治療后各時點PSQI評分均較A 組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05，見表4）。

5.SF-36簡明健康參數(shù)評分比較

兩組治療前SF-36評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組出院時、出院后1 月、出院后3 月SF-36各項維度評分與治療前比較均明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜ 0.05)，說明兩組治療后健康狀況均改善。B組治療后各時點各項維度（除RE、RP外）評分均較A 組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜ 0.05)。兩組RP評分于出院時無明顯差異，出院后1個月、3個月B組較A組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜ 0.05)。B組RE評分在出院后1個月比A組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而在出院后3個月無明顯差異（P＜0.05,見表5）。

表1 兩組病人VAS比較(n = 39,)

表1 兩組病人VAS比較(n = 39,)

*P ＜ 0.05，A 組治療后各時點與治療前相比；#P ＜ 0.05，B 組治療后各時點與治療前相比；△P ＜ 0.05，同時點A 組與B 組相比

出院后第2天 第5天 第8天 1個月 3個月A 7.1±0.9 5.2±0.6* 3.6±0.3* 2.3±0.6* 2.5±0.2* 3.1±0.3* 3.2±0.6*B 7.2±0.9 3.1±0.2#△ 1.8±0.1#△ 1.2±0.3#△ 1.1±0.1#△ 1.8±0.2#△ 2.0±0.1#△治療期間組別 治療前出院時

表2 兩組口服曲馬多解救鎮(zhèn)痛的人數(shù)(n1/n2/n3/n4/n5, n = 39)

表3 兩組加巴噴丁的攝取人數(shù)比較(n1/n2/n3/n4, n = 39)

6.PHN發(fā)生率

所有病人在出院后的第1個月、3個月進(jìn)行電話隨訪或門診隨訪，調(diào)查后遺神經(jīng)痛的發(fā)生情況，兩組均無病例失訪。B組有1例出現(xiàn)PHN，PHN發(fā)生率為2.56% (1/39例)；A組有6例出現(xiàn)PHN，其發(fā)生率為15.38% (6/39例)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜ 0.05)。

7.兩組NSE水平比較

采用ELISA法檢測帶狀皰疹病人血清中NSE水平，兩組治療前NSE水平無明顯差異。治療后A組NSE水平從治療前162.28±6.38 pg/ml降至出院時61.48±3.77 pg/ml、出院后 3 月 55.37±2.85 pg/ml，B組NSE水平治療前167.76±7.26 pg/ml降至出院時31.41±2.53 pg/ml、出院后3 月28.46±1.95 pg/m。兩組治療后NSE水平與治療前比較均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜ 0.05)。B組治療后各時點NSE水平均較A 組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05，見表6）。發(fā)生PHN的病人血液中NSE水平于治療前、治療后3個月均高于未發(fā)生PHN的病人，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05，見表7）。

討 論

帶狀皰疹性神經(jīng)痛是以觸誘發(fā)痛、自發(fā)痛、痛覺過敏、感覺異常等為主要癥狀的典型神經(jīng)病理性疼痛，中老年多見，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[8,9]。長期反復(fù)的神經(jīng)干炎癥刺激，傷害性感受器敏化，交感神經(jīng)異?；顒樱顾璞辰巧窠?jīng)元的敏化；脊髓抑制性神經(jīng)元的功能下降，傳入脊髓的Aβ纖維長芽等可引起中樞敏化，因此早期規(guī)范治療帶狀皰疹性神經(jīng)痛，可有效緩解疼痛，并預(yù)防PHN的發(fā)生。傳統(tǒng)藥物治療常常效果欠佳，且藥物不良反應(yīng)、封頂效應(yīng)限制其治療效果。微創(chuàng)介入治療如脈沖射頻、脊髓電刺激可顯著緩解病人疼痛，但是費用相對較高，需要特殊設(shè)備，不能大范圍普及。神經(jīng)損毀術(shù)會造成相應(yīng)區(qū)域麻木及功能障礙。硬膜外置管給藥操作簡單，不需特殊儀器輔助，并可有效緩解疼痛，是目前使用較為廣泛的治療方法，因此對帶狀皰疹性神經(jīng)痛首選采用硬膜外給藥治療。硬膜外給藥可阻斷脊髓或DRG對外周疼痛信號的接收，阻斷感覺神經(jīng)元與交感神經(jīng)的偶聯(lián)，并阻滯交感神經(jīng)，擴(kuò)張支配區(qū)域血管，改善局部血液循環(huán)，從而阻斷疼痛惡性循環(huán)[10]。

表4 兩組病人PSQI評分比較(n = 39,)

表4 兩組病人PSQI評分比較(n = 39,)

*P ＜ 0.05，A 組治療后各時點與治療前相比；#P ＜ 0.05，B 組治療后各時點與治療前相比；△P ＜ 0.05，同時點A 組與B 組相比

18.7±2.4 6.5±1.5* 7.3±2.0* 8.1±2.4*B 19.2±3.1 4.5±1.3#△ 3.7±1.2#△ 4.7±1.42△組別 治療前 出院時 出院后1個月 3個月A

表5 兩組病人SF-36簡明健康參數(shù)評分比較(n = 39,)

表5 兩組病人SF-36簡明健康參數(shù)評分比較(n = 39,)

RP、BP、SF、RE為非正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位間距）表示，其余均為正態(tài)分布*P ＜ 0.05，A 組治療后各時點與治療前相比；#P ＜ 0.05，B 組治療后各時點與治療前相比；△P ＜ 0.05，同時點A 組與B 組相比

組別 治療前 出院時61.1±5.8*80.3±8.3#△RP A B出院后1個月 3個月PF A B 47.2±5.1 49.4±6.5 75.1±7.4*86.2±8.2#△72.6±6.9*83.7±7.8#△50 (41-62)*72 (72-81)#△CH A B 50.0 (25.0-75.0)*75.0 (50.0-100.0)#△BP A B 0.0 (0.0-25.0)0.0 (0.0-25.0)75.0 (50.0-100.0)*75.0 (50.0-100.0)#50.0 (25.0-75.0)*75.0 (50.0-100.0)#△21 (12-22)20 (10-21)60 (52-80)*80 (72-84)#△62 (51-74)*74 (71-80)#△58.2±5.2*69.1±5.9#△VT A B 20.1±7.1 19.9±6.8 68.2±8.2*79.2±7.8#△62.8±6.6*70.1±7.6#△58.2±5.1*78.2±7.2#△60.2±5.8*78.6±7.5#△SF A B 30.2±5.5 28.4±6.1 65.3±5.2*80.2±7.1#△68.2±5.1*82.5±7.2#△50 (50-75)*75 (50-87.5)#△25 (12.5-37.5)25 (25.0-37.5)62.5 (37.5-62.5)*75 (62.5-75)#△66.7 (50-100)*66.7 (66.7-83.4)#MH A B 50 (50-75)*62.5 (50-75)#△RE A B 33.3 (0-33.3)33.3 (0-33.3)66.7 (66.7-83.4)*66.7 (66.7-100)#66.7 (66.7-83.4)*83.4 (50-83.4)#△26.2±3.4 27.1±4.1 60.2±6.1*79.3±6.9#△61.4±5.8*74.2±6.1#△

表6 兩組病人NSE水平比較(pg/ml, n = 39)

表7 發(fā)生PHN與未發(fā)生PHN病人治療前后血清中NSE水平的比較

潛藏在感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)的水痘-帶狀皰疹病毒激活后，沿感覺神經(jīng)蔓延，誘發(fā)外周神經(jīng)炎癥及組織損傷，并可侵犯表皮和真皮中豐富的游離神經(jīng)末梢[11]，患區(qū)皮膚感覺神經(jīng)纖維產(chǎn)生異常電信號，自發(fā)性活動增多，形成了外周敏化[12]。已有研究證實皮內(nèi)注射可促進(jìn)神經(jīng)末梢的炎癥消退及神經(jīng)修復(fù)，迅速緩解疼痛癥狀，改善睡眠質(zhì)量[13,4]。皮內(nèi)注射利多卡因可作用于皮膚興奮性神經(jīng)纖維中電壓門控鈉通道，降低自發(fā)性電活動，減少信號的傳遞，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。同時皮內(nèi)注射利多卡因也可以改善局部微循環(huán)，并產(chǎn)生抗炎作用[14]。 在動物模型中皮內(nèi)注射利多卡因可逆行至脊髓背根神經(jīng)節(jié)和交感神經(jīng)節(jié)，產(chǎn)生阻滯或調(diào)節(jié)作用[15]。

神經(jīng)妥樂平是從牛痘免疫病毒疫苗接種家兔炎癥組織中提取的非蛋白性小分子生物活性物質(zhì)。因其具有鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫功能、改善微循環(huán)等作用，被應(yīng)用于帶狀皰疹早期、PHN、腰椎間盤突出癥、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、腰椎管狹窄等神經(jīng)系統(tǒng)損傷或病變引起的神經(jīng)病理性疼痛疾病。

本研究統(tǒng)計結(jié)果表明，兩組VAS 評分、PSQI評分均較治療前明顯下降，SF-36各維度評分與治療前比較均明顯提高，聯(lián)合治療組治療后各時點VAS、PSQI評分、SF-36各維度（除RE、RP外）評分均優(yōu)于藥物對照組，這表明兩種方法均可明顯緩解疼痛、改善睡眠質(zhì)量、改善健康狀況，且聯(lián)合治療組療效優(yōu)于藥物對照組。RE、RP兩組對比無明顯差異可能與兩組均治療及時（病程不超過7 天）、治療規(guī)范短期內(nèi)觀察無法引起有意義的統(tǒng)計學(xué)差異有關(guān)。3個月后隨訪調(diào)查PHN的發(fā)生情況，聯(lián)合治療組有1例出現(xiàn)PHN，PHN發(fā)生率為2.56%；藥物對照組有6例出現(xiàn)PHN，其發(fā)生率為15.38%，提示及早正確的使用連續(xù)硬膜外阻滯+皮內(nèi)注射鎮(zhèn)痛可有效降低PHN的發(fā)生率。

本研究中進(jìn)一步記錄了兩組鎮(zhèn)痛藥的消耗量，加巴噴丁、曲馬多的攝取量B 組低于A 組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，這表明聯(lián)合治療的療效要優(yōu)于傳統(tǒng)的藥物治療，推測原因可能是①神經(jīng)妥樂平能夠抑制緩激肽的釋放，減輕組織及神經(jīng)根周圍的水腫，發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用；作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺和去甲腎上腺素受體，激活下行痛覺抑制系統(tǒng)阻斷疼痛信號向中樞傳導(dǎo)，具有中樞鎮(zhèn)痛作用；活化鈉鉀離子泵，抑制神經(jīng)細(xì)胞過度興奮，發(fā)揮止痛效果；擴(kuò)張外周血管、改善微循環(huán)、修復(fù)受損神經(jīng)等[16,17]。具有消除椎管及神經(jīng)根持續(xù)性炎癥反應(yīng)，并抑制炎癥向未受損神經(jīng)節(jié)段波及，能迅速控制疼痛。②皮內(nèi)注射神經(jīng)妥樂平可以直接修復(fù)受損的皮膚神經(jīng)末梢，通過上行軸漿流通道由皮內(nèi)神經(jīng)末梢到達(dá)受損的背根神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)及其周圍神經(jīng)，達(dá)到消除神經(jīng)炎癥的作用。因此皮內(nèi)注射利多卡因+神經(jīng)妥樂平具有鎮(zhèn)痛、修復(fù)營養(yǎng)神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)等作用，阻斷外周敏化及中樞敏化的形成。③硬膜外連續(xù)給藥，藥液向椎管內(nèi)、外擴(kuò)散，從而能夠分離交感神經(jīng)、神經(jīng)根、背根神經(jīng)節(jié)與周圍組織的粘連。④在痛覺產(chǎn)生的過程中，背根神經(jīng)節(jié)作為痛覺傳入的第一級神經(jīng)元，參與痛覺敏化的外周和中樞機(jī)制[18]，背根神經(jīng)節(jié)中的各種衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞及小血管為背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元提供支持，背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)的血管受交感神經(jīng)節(jié)的后灰交通支支配，神經(jīng)病理性疼痛模型中背根神經(jīng)節(jié)交感芽生、炎性細(xì)胞因子釋放與膠質(zhì)細(xì)胞的激活在慢性疼痛形成中發(fā)揮重要作用[19]，硬膜外給藥可能通過對DRG及附近的交感神經(jīng)節(jié)、膠質(zhì)細(xì)胞激活發(fā)揮影響，從而提高鎮(zhèn)痛效果。

NSE是一種細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，糖酵解的關(guān)鍵酶，特異性地存在于神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞以及少突膠質(zhì)細(xì)胞中。腦灰質(zhì)中NSE 含量最高，其次為脊髓和周圍神經(jīng)節(jié)，周圍體液中含量極少。當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞的代謝受到其他損傷因素影響、神經(jīng)元細(xì)胞膜遭到破壞時，胞質(zhì)中的NSE被釋放到細(xì)胞間隙和腦脊液中，并穿過受損的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，從而使血清中NSE含量增高[20]。NSE的含量可反映神經(jīng)元受損的程度，可以作為早期評價神經(jīng)細(xì)胞損傷嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)較其他神經(jīng)損傷的檢測方法如顱腦MRI、腦脊液、病理組織活檢、腦電圖、肌電圖檢查等更方便、敏感、早期[21]。曹艷麗等[22]研究發(fā)現(xiàn)血清NSE水平變化與PHN發(fā)生率和PHN治療前后療效存在正向關(guān)聯(lián)性。張馨月等[6]發(fā)現(xiàn)急性期帶狀皰疹病人皰液病毒載量與血漿NSE含量呈正相關(guān)。急性期帶狀皰疹病人皰液、治療前血VZV DNA載量越高，血漿NSE水平越高。因此NSE水平監(jiān)測可作為急性期帶狀皰疹神經(jīng)損害嚴(yán)重程度、預(yù)測PHN發(fā)生率和治療效果的評估。本研究兩組治療前NSE水平無明顯差異、兩組治療后NSE水平與治療前比較均明顯降低，聯(lián)合治療組治療后各時點NSE水平均較藥物對照組低，提示兩組發(fā)病早期神經(jīng)損傷并沒有明顯差異，聯(lián)合治療組神經(jīng)纖維能夠得到更好的再生、修復(fù)，維持較低的VAS評分，改善睡眠和健康狀況。發(fā)生PHN病人血液中NSE水平于治療前、治療后3個月均高于未發(fā)生PHN的病人。提示部分病人疾病早期神經(jīng)損傷較嚴(yán)重，高載量VZV持續(xù)存在并感染神經(jīng)纖維，導(dǎo)致持續(xù)性神經(jīng)損傷，神經(jīng)修復(fù)緩慢，甚至發(fā)生不可逆的損傷。對于帶狀皰疹早期NSE持續(xù)高水平的病人采用積極有效的措施控制病毒、修復(fù)神經(jīng)具有重要意義。

綜上所述，在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，硬膜外自控鎮(zhèn)痛聯(lián)合皮內(nèi)注射神經(jīng)妥樂平治療老年胸背部AHN效果顯著，可明顯降低血清中NSE水平，并有效預(yù)防PHN的發(fā)生。但本實驗為單中心、小樣本研究；由于倫理限制，未設(shè)置空白對照；未對NSE與VAS評分、PHN的發(fā)生率進(jìn)行相關(guān)性檢驗，故有待后續(xù)治療中進(jìn)一步完成。